Патогенетическое значение мелатонина

Нарушение ритма и количественной продукции мелатонина является пусковым моментом, приводящим на начальных этапах к возникновению десинхроноза, за которым следует органическая патология. Любые изменения продукции мелатонина, выходящие за рамки нормальных физиологических колебаний, ведут к рассогласованию как собственно биологических ритмов организма между собой (внутренний десинхроноз), так и ритмов организма с ритмами окружающей среды (внешний десинхроноз) [57]. С биоритмологических позиций сезонные обострения хронических болезней внутренних органов представляют собой клиническую реализацию дезадаптации организма в условиях, требующих повышенной активности адаптивной системы организма при изменении условий окружающей среды [15]. Следовательно, даже сам факт нарушения ритма продукции мелатонина может стать причиной различных заболеваний.

Показана роль эпифиза в развитии депрессии [60]. Выявлены нарушение циркадианных ритмов мелатонина при нарушениях сна, снижение содержания мелатонина в крови и отсутствие суточного ритма его секреции при псориазе, при гипертонической болезни [21]. Отмечена патогенетическая роль мелатонина при рассеянном склерозе (РС). Первые проявления заболевания часто приходятся на период окончания полового созревания, сопровождающийся критическим снижением секреции мелатонина, нарушением его нейроиммуномодулирующего действия. «Мелатониновая» гипотеза может объяснять эпидемиологический феномен РС: низкую его частоту в «черных» африканской и американской популяциях [58].

Установлено, что раннее половое созревание или его задержка могут быть ассоциированы с измененным плазменным уровнем мелатонина. В большинстве случаев функциональная гипоталамическая аменорея связана с гиперпродукцией мелатонина, поэтому в лечении данной патологии эффективно назначение антагониста мелатонина — налтрексона. Установлено повышение продукции мелатонина на ранних стадиях колоректального рака [11].

Отдельными авторами установлено, что нарушения синтеза мелатонина или обратного захвата серотонина могут быть ответственными за возникновение ведущих клинических и внеорганных проявлений функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ФЗ ЖКТ) [1, 12, 25].

Более того, в ряде исследований показано, что лечение препаратами мелатонина уменьшает выраженность абдоминальной боли функционального генеза и способствует купированию симптомов ФЗ ЖКТ [14, 18]. Внимание ученых привлекли возможные цитокинопосредованные механизмы развития синдрома раздраженного кишечника (СРК), так как именно медиаторы межклеточного взаимодействия осуществляют связь между иммунной и серотонин-мелатониновой системами [10]. В исследованиях отдельных авторов у больных СРК, преимущественно с постинфекционной формой заболевания, выявлена увеличенная продукция провоспалительных цитокинов (ФНО- a , ИЛ-1, ИЛ-6), а при исследовании биоптатов слизистой оболочки толстой кишки у таких пациентов обнаружена их повышенная продукция. Установлено снижение секреции отдельных антивоспалительных цитокинов (ИЛ-10, ИЛ-12) у больных СРК по сравнению со здоровыми лицами [47].

В исследовании С.В. Коляденко, М.А. Станиславчук установлено, что у больных с фибромиалгией в плазме крови уровень мелатонина значительно снижается в 4.00, тогда как в 8.00 отмечали только тенденцию к снижению мелатонина. У больных с фибромиалгией зарегистрировано повышение на 10 % содержания в крови провоспалительного цитокина ИЛ-8 и снижение на 8 % противовоспалительного цитокина ИЛ-10, при этом коэффициент ИЛ-8/ИЛ-10 повышается на 21 %. Установлено, что низкий уровень мелатонина в ночное время ассоциируется с такими клиническими проявлениями фибромиалгии, как нарушения сна, а уровень ИЛ-8 имеет значительную положительную корреляционную связь с выраженностью болевого синдрома.

Широкий спектр биологической активности мелатонина не ограничивается изолированным влиянием на нервную и эндокринную системы, воздействие его носит интегративный и иммуномодулирующий характер.

С точки зрения хронобиологии бронхиальная астма (БА) — это синдром обратимой бронхиальной обструкции, возникающей у большинства больных в ночные и утренние часы, что является отражением суточных ритмов с ночным максимумом (концентрация мелатонина и гистамина в сыворотке, чувствительность бронхов к гистамину и ацетилхолину, повышение тонуса парасимпатической нервной системы) или минимумом (концентрация кортизола и катехоламинов в сыворотке крови, температура тела, показатели вентиляции легких). При астме, обструктивных процессах в легких отмечаются значительные смещения ритмов изменения легочных показателей, что может быть связано с нарушением обмена мелатонина. Е.В. Евсюковой, изучавшей у 17 взрослых пациентов с БА и у 6 здоровых людей влияние мелатонина на функции тромбоцитов, было обнаружено, что мелатонин непосредственно воздействует на функциональную активность тромбоцитов как у здоровых людей, так и у больных бронхиальной астмой, включая реакции агрегации, синтез метаболитов арахидоновой кислоты и транспорт серотонина. Тромбоциты играют существенную роль в патогенезе аллергических реакций и заболеваний, в частности БА. Наряду с тучными клетками, базофилами и эозинофилами они входят в систему «быстрого реагирования», осуществляющую местную регуляцию проходимости бронхов и гемодинамики легких. В эксперименте показано, что мелатонин вызывает бронхоконстрикторный эффект, а также вазодилатацию легочных артерий и вен. Возможно, подобная ситуация имеет место у больных БА в связи с высоким содержанием мелатонина не только ночью, но и днем [6].

В нашем исследовании, включавшем 119 детей, страдающих БА (различной степени тяжести, как в периоде обострения, так и ремиссии), были получены результаты, свидетельствующие о нарушении количественной продукции и циркадианного ритма секреции мелатонина. У данной категории пациентов была обнаружена инверсия суточного ритма мелатонина (с высокими дневными и низкими ночными значениями уровня данного гормона). Выявлена обратная зависимость между дневным уровнем мелатонина и степенью тяжести заболевания (от дневной (r = –0,547, р < 0,05) и ночной концентрации мелатонина (r = –0,705, р < 0,001)). Показано антистрессорное модулирующее действие мелатонина, направленное на ограничение активности гипофизарно-надпочечниковой оси (за счет изменения дневного содержания данного гормона) и активности симпатического отдела ВНС, а также возможность его участия в иммунорегуляции.

При обострении БА изменения гормонального статуса (повышение содержания АКТГ и дневного уровня мелатонина) отражались на состоянии гуморального звена иммунитета (увеличение IgЕ и снижение IgА), а в фазе ремиссии снижение активности парасимпатического отдела ВНС и низкий дневной уровень мелатонина были сопряжены с уменьшением относительного количества СД8, ИРИ и уровня IgЕ (что подтверждает участие эпифиза, ЦНС, ВНС и гормонального статуса в формировании иммунных нарушений при БА) [8, 9, 23].