Биосинтез мелатонина
Одна из причин того, что о мелатонине очень долго практически ничего не было известно, состоит в том, что уровень биохимических исследований просто не позволял обнаруживать такое небольшое содержание вещества в кровотоке. Только в середине 70-х годов XX в. с развитием техники радиоиммунологического анализа появилась возможность обнаружения мелатонина в крови.
Мелатонин является основным гормоном, продуцируемым пинеалоцитами в эпифизе, расположенном в центре мозга, позади третьего желудочка.
Эта эндокринная железа состоит из клеток двух видов: пинеалоцитов (которые доминируют и продуцируют индоламины, главным образом мелатонин, и пептиды, такие как аргининвазотоцин) и нейроглиальных клеток. В эпифизе информация от нейронов, модифицированная условиями освещения, превращается в химические сигналы. Получая информацию о состоянии внешнего фотопериодизма, эпифиз трансформирует ее в эндокринный ответ, вырабатывая мелатонин.
У человека световой цикл воспринимается сетчаткой глаза. Затем нервный сигнал по ретиногипоталамическому тракту поступает в супрахиазматические ядра гипоталамуса, а далее в верхний шейный ганглий [29].Из верхнего шейного ганглия информация об освещенности поступает в эпифиз: она опосредуется норадреналином, который выделяется нервными окончаниями непосредственно в паренхиму (пинеалоциты) эпифиза, что в конечном итоге приводит к запуску синтеза мелатонина [13]. По своей химической структуре он является биогенным амином, относящимся к классу индолов. Начальным звеном является аминокислота триптофан. Затем происходят следующие превращения: 5-гидрокситриптофан ® 5-гидрокситриптамин (серотонин) ® N-ацетилсеротонин ® мелатонин (при участии ферментов N-ацетилтрансферазы и гидроксииндол-О-метилтрансферазы).
Биосинтез, секреция и деградация мелатонина
Основные этапы биосинтеза мелатонина и временная динамика его образования сегодня хорошо изучены. Эпифизом продуцируется около 80 % циркулирующего в крови мелатонина, который не накапливается в эпифизе, а сразу путем пассивной диффузии поступает из пинеалоцитов в кровоток. Его источником служит триптофан, который поступает в пинеалоциты из сосудистого русла и через 5-окситриптофан превращается в серотонин. Лимитирующим фактором в синтезе гормона служит активность фермента арилалкиламин-N-ацетилтрансферазы (NАТ), контролирующего образование предшественника — N-ацетилсеротонина, в дальнейшем при участии гидроксииндол-О-метилтрансферазы, превращающегося непосредственно в мелатонин.
Принципиально важным является факт циркадианной (околосуточной) периодичности выработки в пинеалоцитах биологически активных соединений. Синтез мелатонина эффективно происходит только с наступлением темноты и снижается в светлую фазу суток. Достаточно короткого светового импульса силой 0,1–1 lux, чтобы подавить этот процесс. Дневной ритм продукции мелатонина зависит от активности NАТ в сетчатке, которая, в свою очередь, зависит от ионов кальция, дофамина и гамма-аминомасляной кислоты. Сетчатка является независимым и важным местом продукции мелатонина, по содержанию которого она стоит на втором месте после эпифиза. По-видимому, сетчатка играет определенную роль в поддержании уровня плазменного мелатонина в случае ослабления эпифизарной активности. Важно отметить, что в организме присутствует и экстрапинеальный мелатонин, т.е. синтезируемый вне эпифиза. После получения специфических антител к индолалкиламинам оказалось возможным найти экстрапинеальные источники синтеза мелатонина. Ими оказались энтерохромаффинные клетки желудочно-кишечного тракта (ЕС-клетки), основные клетки-депо серотонина (содержат до 95 % всего эндогенного серотонина) — предшественника мелатонина. Количество этих клеток в желудочно-кишечном тракте значительно больше, чем пинеалоцитов. Честь открытия этого явления принадлежит российским ученым Н.Т. Райхлину и И.М. Кветному.В 1974 году ими было установлено, что способностью синтезировать мелатонин обладают клетки червеобразного отростка кишечника — аппендикса. Далее выяснилось, что мелатонин синтезируется не только в них. Синтез этого гормона выявлен и в большом количестве нейроэндокринных клеток воздухоносных путей, легких, под печеночной капсулой, в корковом слое почек и вдоль границы между корковым и мозговым слоем надпочечников, в параганглиях, желчном пузыре, яичниках, эндометрии, предстательной железе, плаценте и внутреннем ухе. В последние годы обнаружили синтез мелатонина и в неэндокринных клетках: в тимусе, поджелудочной железе, мозжечке, сетчатке глаза, в клетках крови — тучных клетках, лимфоцитах, естественных киллерах, тромбоцитах, эозинофильных лейкоцитах, а также в некоторых эндотелиальных клетках. Биологическое действие экстрапинеального мелатонина реализуется непосредственно там, где он синтезируется. Вопрос о том, является ли этот путь синтеза гормона фотонезависимым, до сих пор окончательно не решен.
Функционально все клетки, продуцирующие мелатонин, относятся к так называемой диффузной нейроэндокринной системе, универсальной системе адаптации и поддержания гомеостаза организма. Выдвигается также предположение, что экстрапинеальный мелатонин может играть ключевую роль в качестве паракринной сигнальной молекулы взаимодействия клеток и локальной координации клеточных функций, однако полностью роль его до сих пор не ясна и исследования в этом направлении идут очень интенсивно.
Транспортной формой для мелатонина является сывороточный альбумин. Высокая плотность связывающих мелатонин участков была выявлена на молекуле гемоглобина, что может свидетельствовать о роли гемоглобина как переносчика мелатонина в кровотоке до органов-мишеней [37]. Высокая липофильность данного гормона обеспечивает его быстрое проникновение через мембраны клеток в другие биологические среды. После освобождения из связанного с альбумином состояния мелатонин взаимодействует со специфическими мембранными и ядерными рецепторами. Мелатонин имеет короткий период полураспада (около 30 минут) и быстро устраняется из кровотока. Он поступает в печень, где гидроксилируется и конъюгируется с серной (на 70–80 %) или глюкуроновой (5 %) кислотой и в виде сульфатов и глюкуронидов экскретируется с мочой. Основной метаболит мелатонина в моче — 6-гидроксимелатонин-сульфат, по концентрации которого можно судить о продукции мелатонина эпифизом [39].