Билет 7.

Симпатолитики Тор­мозят передачу возбуждения с окончаний постганглионарных адренергических волокон на эффекторные органы путем уменьшения количества медиатора норадреналина в варикозных утолщениях. При этом уменьшается выделение норадреналина адренергическими нервными окончаниями. В результате устра­няется влияние симпатической иннервации на сердце и кровеносные сосуды, уменьшается частота и сила сердечных сокращений, сосуды расширяются, АД снижается. Устранение симпатических влияний приводит к тому, что начинает преобла­дать влияние парасимпатической иннервации. В результате происходит усиление моторики желудочно-кишечного тракта (возможна диарея), повышение секре­ции пищеварительных желез. Эти явления устраняются атропином. При уменьшении выделения медиатора адренергическими нервными оконча­ниями компенсаторно увеличивается количество адренорецепторов на постсинаптической мембране эффекторных клеток. Поэтому на фоне симпатолитиков препараты адреномиметиков оказывают более сильное и продолжительное дей­ствие. Таким образом, симпатолитики не устраняют, а, наоборот, усиливают эф­фекты введенных извне адреномиметиков.

Выраженными симпатолитическими свойствами обладает резерпин.

Нарушает процесс депонирования норадреналина и дофамина в ве­зикулах, которые находятся в варикозных утолщениях. Он накапливается в мембране везикул и препятствует захвату везикулами дофамина и обратно­му захвату везикулами норадреналина. Ослабляет влияние симпатической иннервации на серд­це и кровеносные сосуды. Вследствие расширения сосудов и уменьшения сер­дечного выброса АД снижается. Основной терапевтический эффект резерпина — гипотензивный. Проникает через ГЭБ и уменьшает содер­жание норадреналина, дофамина и серотонина в ЦНС. В связи со снижением уров­ня дофамина в ЦНС резерпин оказывает слабый антипсихотический эффект. Применяют при гипертонической болезни. Побочные: усиление секреции желез желудка, диарея, брадикардия. Вследствие расширения сосудов возможен отек слизистой оболочки носовой полости, вялость, сонливость, депрессия.

Гуанетидин вытесняет норадреналин из систем обратного нейронального зах­вата - в результате он вместо норадреналина захватывается окончаниями симпатических волокон. В цитоплазме нервных окончаний он проникает внутрь везикул и вытесняет из них норадреналин. В везикулах гуанетидин препятствует синтезу норадреналина из дофамина. Вызывает выраженную ортостатическую гипотензию. Кроме того, возникают такие же побочные эффекты, как при при­менении резерпина: брадикардия, увеличение секреции пищеварительных желез, диарея, заложеность носа. Не оказывает вли­яния на ЦНС (не проникает через ГЭБ.

2 Эналапри́л (систематическое наименование: (S)-1-[N-[1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил]-L-аланил]-L-пролин) — лекарственное средство, один из препаратов группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. В основном применяют для лечения высокого артериального давления (артериальной гипертензии), хронической сердечной недостаточности, для снижения смертности после сердечных приступов, а также при некоторых проблемах с почками, вызванных сахарным диабетом.

Механизм действия и профиль безопасности эналаприла хорошо изучены, его эффективность клинически апробирована, в связи с чем данный препарат входит в список важнейших лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения^[3], а также в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств, утверждённый распоряжением Правительства Российской Федерации от 30.12.2009 № 2135-р.^[4] В анатомо-терапевтической классификации зарегистрирован под кодом C09AA02.^[5]

Фармакодинамика

Как и у других препаратов данной группы, клинический эффект эналаприла обусловлен подавлением активности ангиотензинпревращающего фермента и, как следствие, уменьшением образования ангиотензина II из ангиотензина I в тканях и циркулирующей крови. Уменьшение концентрации ангиотензина II, в свою очередь, приводит к вазодилатации, уменьшению секреции альдостерона, повышению концентрации калия и активности ренина в плазме крови. Гемодинамическими последствиями этих изменений становятся снижение периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), систолического и диастолического артериального давления, повышение сердечного выброса, уменьшение пост- и преднагрузки на миокард.^[11] Гипотензивный эффект препарата наиболее выражен при высокой концентрации ренина в плазме, при уменьшении его концентрации клинический эффект становится менее выраженным. У некоторых больных для достижения оптимального уровня артериального давления необходима терапия на протяжении нескольких недель.^[2]

Вазодилатирующий и некоторый диуретический эффект эналаприла также обеспечиваются блокадой разрушения брадикинина, который, в свою очередь, стимулирует синтез вазодилатирующих и почечных простагландинов. Повышение содержания брадикинина как в плазме, так и локально в органах и тканях организма блокирует патологические процессы, происходящие при хронической сердечной недостаточности в миокарде, почках, гладкой мускулатуре сосудов. При этом наблюдается усиление коронарного и почечного кровотока, при длительном применении (от 3—4 недель лечения) уменьшается гипертрофия левого желудочка и миофибрил стенок артерий резистивного типа, замедляется дилатация левого желудочка и улучшается кровоснабжение ишемизированного миокарда.^[12]

Благодаря умеренному диуретическому эффекту препарата уменьшается внутриклубочковая гипертензия, замедляется развитие гломерулосклероза и снижается риск возникновения хронической почечной недостаточности.

Снижение артериального давления в терапевтических пределах (не ниже 100 на 60 мм рт. ст.; значение варьируется в зависимости от пола, возраста, сопутствующих заболеваний^[13]) не оказывает влияния на мозговое кровообращение: поступление крови к головному мозгу поддерживается на должном уровне и на фоне сниженного артериального давления.^[2]

Внезапная отмена лечения не приводит к синдрому «отмены» (резкому подъёму артериального давления).^[2]

Фармакокинетика

Эналаприлат — активный метаболит эналаприла, который является ингибитором АПФ

Эналаприл является пролекарством, так как действующее вещество, в основном, не он сам, а его активный метаболит эналаприлат (продукт гидролиза в печени в присутствии фермента цитохрома P450 3A4)^[14], который ингибирует АПФ активнее, чем эналаприл.^[2]

Абсорбция препарата после приёма внутрь — 60%, приём пищи не влияет на эффективность всасывания. Время достижения максимальной концентрации (TCmax) для эналаприла составляет 1 ч, для эналаприлата — около 3—4 часов. Связь эналаприлата с белками плазмы достигает 50—60%.^[2]

По данным разработчика препарата, время наступления гипотензивного эффекта при приёме внутрь составляет в среднем 1 ч, выраженность его достигает максимума через 4—6 ч и длится до 24 часов.^[2] Однако по данным независимых клинических исследований, клинический эффект от приёма эналаприла (за исключением некоторых комбинаций) сохраняется лишь на промежутке до 12 часов.^[15][16]

Эналаприлат хорошо проникает через гистогематические барьеры, исключая гематоэнцефалический барьер, небольшое количество проникает через плацентарный барьер и попадает в грудное молоко.

Период полувыведения эналаприлата составляет 11 часов, при этом 60% выводится почками (20% — в виде эналаприла и 40% — в виде эналаприлата) и 33% — через кишечник (6% — в виде эналаприла и 27% — в виде эналаприлата). Удаляется при гемодиализе (скорость выведения 62 мл/мин) и перитонеальном диализе.^[2]

Эналаприлат также производится и как отдельное лекарственное средство (например, «Энап Р» фирмы KRKA, Словения) в виде раствора для внутривенного введения. Применяется при гипертонических кризах, злокачественной гипертензии, тяжёлой форме артериальной гипертензии и только в условиях стационара.^[17]