24. Понятие о терапевтической резистентности к действию нейролептикоы и методы ее преодоления.

25. Психоаналептики, их классификация. Основные показания к их использованию.

26. Тимоаналептики (антидепрессанты), их классификация. Основные показания к их использованию. 27. Основные механизмы действия антидепрессантов.28. Спектр клинической активности антидепрессантов .

Антидепрессанты — психотропные лекарственные средства, применяемые в основном для лечения депрессии. У депрессивного больного они улучшают настроение, уменьшают или снимают тоску, вялость, апатию, тревогу и эмоциональное напряжение, повышают психическую активность, нормализуют фазовую структуру и продолжительность сна, аппетит.

апевтическими свойствами, наиболее важным из которых является лечение большого депрессивного расстройства.24 Однако большинство из этих препаратов являются эффективными также при лечении панического расстройства и других тревожных расстройств, а некоторые применяются при лечении обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР) и различных других состояний (табл. 3.1).

Под большим депрессивным расстройством в американской литературе традиционно понимают рекуррентную (униполярную) депрессию.

Таблица 3.1 Показания к применению антидепрессантов

Эффективны при:

Большой (рекуррентной) депрессии

Биполярной депрессии

Профилактике рецидивов большой (рекуррентной) депрессии

Паническом расстройстве

Социальной фобии

Депрессии с психотическими симптомами в комбинации с антипсихотическими препаратами

Булимии

Нейропатической боли (трициклические антидепрессанты)

Энурезе (лучше всех изучен эффект имипрамина)

Обсессивно-компульсивном расстройстве (кломипрамин и СИОЗС)

Атипичной депрессии (СИОЗС или ингибиторы МАО)

Вероятно эффективны при:

Нарушении активности внимания (как дефиците, так и гиперактивности)

Каталепсии вследствие нарколепсии

Дистимии (хронической депрессии)

Генерализованном тревожном расстройстве

Органических расстройствах настроения

Посттравматическом стрессовом расстройстве

Псевдобульбарном аффекте (патологический смех и плач)

Возможно эффективны при:

Школьной фобии и тревожном расстройстве, вызванном разлукой

Расстройствах личности

На основании терапевтического спектра действия и типов побочных эффектов антидепрессанты традиционно подразделяются на следующие основные группы: (a) селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС); (b) трициклические антидепрессанты (ТЦА) и родственные препараты гетероциклического строения (например, амоксапин и мапротилин); (c) ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО), и (d) другие соединения с антидепрессивным эффектом. Последняя группа расширилась за счет включения в нее новых препаратов с различными механизмами действия и спектром побочных эффектов (бупропион, миртазапин, нефазодон, ребоксетин, тразодон и венлафаксин). Так как спектр терапевтических эффектов этих препаратов частично перекрывается, механизм действия и показания для их назначения обсуждаются вместе, а способ применения и побочные эффекты указаны в отдельных разделах.

Механизм действия.

Сначала несколько слов о норме. Мозговая клетка называется нейроном. Нейроны общаются между собой. Бывает так, переходя один в другой, общаются с соседями. Как они общаются? Они общаются через устройство, которое называется синапсом (демонстрируется схема синаптической передачи). Синапс состоит из трех основных частей: пресинаптическая мембрана, постсинаптическая мембрана и расстояние между ними ѕ синаптическая щель. Что здесь есть еще? В пресинаптической части нейрона имеются микроскопические пузырьки, которые заполнены нейромедиаторами (т.е. посредниками). Какими? Они известны. Это дофамин, норадреналин, адреналин, серотонин и ацетилхолин. Бывают нейроны только с одним нейромедиатором, а бывают ѕ с полным набором. Как работает синапс? По нейрону идет информация, электрический сигнал; он доходит до синапса и возбуждает пресинаптическую часть. При этом лопаются пузырьки и нейромедиаторы выливаются в синаптическую щель. У каждого нейромедиатора имеется свой приемник (рецептор), который сидит на постсинаптической мембране. Для дофамина ѕ свой, для серотонина ѕ свой. Нейромедиатор воздействует на эти рецепторы, они раздражают суперчувствительную постсинаптическую мембрану и она передает сигнал в следующий нейрон.

Если оставить в синаптической щели все нейромедиаторы, то тогда они так и будут раздражать рецепторы, возникнет перевозбуждение мембраны, что очень плохо скажется на состоянии: у больного возникнет психическое возбуждение, будут сложности с сердечно-сосудистой системой и т.д. Надо их убрать после того, как они воздействовали на рецепторы. Каким образом они убираются? Пресинаптическая мембрана их захватывает, и в ней они уничтожаются, происходит окислительное дезаминирование. Кто это делает? Фермент моноаминоксидаза. Это цикл работы синапса: сигнал ѕ освобождение нейромедиаторов ѕ воздействие на постсинаптическую мембрану ѕ захват обратно в пресинаптическую мембрану ѕ уничтожение. Далее приходит такой же следующий цикл и т.д. Это ѕ норма.

По каким-то непонятным причинам постсинаптические рецепторы становятся малочувствительными. Соответственно, малочувствительной становится и постсинаптическая мембрана. Возможно, это происходит и потому, что теряют активность сами нейромедиаторы. А может быть и то, и другое; это пока не совсем ясно. Но факт остается фактом: не возбуждается постсинаптическая мембрана. И тогда происходит торможение передачи сигнала с одного нейрона на другой. Результат - депрессия. Когда мне надо объяснить больному механизм депрессии, я иногда пользуюсь таким психотерапевтическим сравнением. Я говорю: “Представьте, что работает электронный прибор. Импульс бежит по проводничкам и, с одного проводничка перескакивает на другой. Потом между ними возник окисл. Свободно импульс уже не бежит, и прибор начнет работать с помехами. Примерно то же самое происходит в центральной нервной системе. Что надо сделаь, когда возникнет окисл? Зачистить контакты. Роль наждачков выполняют антидепрессанты. Точные механизмы, через которые антидепрессанты оказывают свои терапевтические эффекты, остаются неизвестными, хотя накоплено большое количество фактов об их воздействии на нервную систему. Основным механизмом антидепрессивного эффекта считается взаимодействие препаратов с моноаминергическими нейромедиаторными системами головного мозга, особенно с серотонинергической и норадренергической. Норадреналин и серотонин выделяются нейронами, располагающимися, соответственно, в области голубого пятна и в ядре шва ствола мозга. Оба эти нейромедиатора взаимодействуют с рецепторами различных типов, регулируя процессы сна и бодрствования, внимания, процессы восприятия, а также настроение, аппетит и другие основные функции. Значительное число наблюдений подтвердило связь антидепрессивного эффекта с воздействием на моноаминергические нейроны. Резерпин, который вызывает истощение запаса моноаминергических нейромедиаторов в нейронах, включая норадреналин, серотонин и дофамин, использовался для создания классической модели депрессии на животных. Клиническое применение резерпина в ряде случаев вызывало развитие депрессии, неотличимой от большого депрессивного расстройства. У животных циклические антидепрессанты способны редуцировать поведенческие нарушения, вызванные резерпином и другими препаратами, такими как тетрабеназин, истощающими запасы моноаминов.

Н орадреналин, серотонин и дофамин удаляются из синаптической щели, главным образом, посредством обратного захвата в пресинаптические нейроны. Данный механизм, прерывающий действие нейромедиатора, осуществляется при участии специфических норадреналиновых, серотониновых и дофаминовых транспортных белков обратного захвата. После захвата норадреналин, серотонин и дофамин либо снова возвращаются в везикулы для последующего выброса, либо разрушаются ферментом моноаминооксидазой. Циклические антидепрессанты и венлафаксин в высоких дозах блокируют обратный захват норадреналина и серотонина в различных соотношениях (рис. 3.1). Рис 3.1. Флуоксетин ингибирует обратный захват серотонина в пресинаптические серотонинергические нейроны, блокируя транспортные белки (рецепторы) обратного захвата. Действие моноаминов в синапсе ограничено механизмом обратного захвата при участии специфических транспортных белков. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флуоксетин, блокируют именно переносчик серотонина; трициклические антидепрессанты и венлафаксин блокируют переносчики как норадреналина, так и серотонина. В результате увеличения количества нейромедиатора в синаптической щели запускаются медленные адаптационные механизмы, что коррелирует с развитием клинического улучшения.

Особенности действия

Антидепрессанты являются серьёзными препаратами, всегда требующими индивидуального подбора конкретного препарата и дозы и поэтому их самостоятельный приём без назначения врача строго не рекомендуется.

Антидепрессанты практически не способны улучшить настроение у здорового человека, поэтому их рекреационное использование маловероятно или практически невозможно. Исключением является Коаксил, который часто применяли в рекреационных целях, что привело к внесению его в списки ПКУ (предметно-количественного учёта).

Антидепрессанты не действуют сразу — обычно должно пройти от двух до четырёх недель до того, как они начнут работать. Тем не менее часто присутствует и немедленный эффект, который можно объяснить седативным или, наоборот, стимулирующим действием.

Исследования показали, что многие антидепрессанты, в частности флуоксетин, могут увеличить вероятность суицида в начале терапии, особенно у детей и подростков. Это связано с быстро наступающим стимулирующим, энергизирующим действием, которое возникает прежде наступления истинного антидепрессивного эффекта. Следовательно, по-прежнему суицидоопасный больной таким образом может получить достаточно энергии и сил, чтобы реализовать суицидальные мысли на фоне все ещё сохраняющегося плохого настроения и тоски. Кроме того, многие антидепрессанты могут вызвать или обострить в начале терапии тревогу, бессонницу или раздражительность, импульсивность, что тоже может привести к повышению риска суицида.

Спектр действия антидепрессантов. К препаратам широкого спектра действия относятся такие антидепрессанты, как мелипрамин, анафранил, амитриптилин, лудиомил. При применении этих тимолептиков (см. рис. 3) положительные результаты наблюдаются как при тяжелых депрессиях (депрессии с преобладанием идеаторного и моторного торможения, «классическая меланхолия», ажитированная депрессия), так и при депрессиях циклотимического уровня.

Из препаратов узкою спектра действия чаще всего используются пиразидол, инказан, тимелит, азафен, новерил, протиаден, вивалан. Они эффективны главным образом при неглубоких аффективных расстройствах (астеническая, невротическая, вегетативная, ларвированная, истеродепрессия и др.).