Часть.3. Некоторые гетерофункциональные соединения, имеющие биологическое значение.

3.1. Аминоспирты.

Аминоспирты, соединения с двумя различными функциональными группами, именно амино - и гидроксильной группой. Особый интерес представляет 2 – аминоэтанол ( этаноламин ), или коламин.

NH₂-CH₂-CH₂-OH .

Получение этаноламина уже упоминалось в разд. ”Простые эфиры. Сам этаноламин широко используется в качестве эмульгатора и других ПАВ. Но производные этаноламина имеют большое биологическое значение. Так, холин – гидроксид гидроксиэтилтриметиламмония наряду с этаноламином входит в состав сложных липидов, фосфолипидов, являющихся важнейшим компонентом клеточных мембран. Сложный эфир холина и уксусной кислоты – ацетилхолин - является нейромедиатором.

х олин ацетилхолин

Важную роль в организме играют аминоспирты, содержащие структуру пирокатехина ( 1,2 - дигидроксибензола). Они носят общее название катехоламины. Катехоламины являются представителями биогенных аминов, аминов, образующихся в результате жизнедеятельности организма. К катехоламинам относится и адреналин, который как и ацетилхолин, выполняет роль нейромедиатора.

адреналин

3.2.Гидроксикислоты.

Гидроксикислоты содержат в своей молекуле одновременно гидроксильную группу и карбоксильную. В зависимости от взаимного расположения этих групп гидроксикислоты подразделяются на -, -, - и т .д. гидроксикислоты.

г идроксиэтановая 3-гидроксипропановая 4- гидроксибутановая

гликолевая -гидроксимасляная

Гидроксикислоты - кристаллические вещества, хорошо растворимые в воде, обычно являются более сильными кислотами по сравнению с предельными карбоновыми кислотами. Наличие в молекуле гидроксикислот карбоксильной и спиртовой групп приводит к тому, что эти соединения вступают в реакции, характерные как спиртам, так и кислотам. Например при взаимодействии со спиртом может образоваться сложный эфир кислоты:

э тиловый эфир гликолевой кислоты

В то же время известен сложный эфир, образованный этой кислотой как спиртом с уксусным ангидридом:

Гидроксикислоты при нагревании легко отщепляют воду, но в зависимости от положения гидроксильной группы получаются различные вещества. -Гидроксикислоты при нагревании легко теряют воду и образуют циклические сложные эфиры, называемые лактидами:

Л актид молочной кислоты

-Гидроксикислоты при нагревании отщепляют воду, образуя непредельные кислоты:

-гидроксипропионовая пропеновая кислота (акриловая кислота)

- и -Гидроксикислоты при нагревании образуют пяти- и шестичленные циклические внутренние сложные эфиры - лактоны:

лактон -гидроксимасляной кислоты (γ - бутиролактон)

Фактором,определяющим направление дегидратации гидроксикислот , является устойчивость образующегося цикла. Образование лактидов приводит к устойчивому шестичленному циклу, то же наблюдается при образовании лактонов (5- и 6- членные циклы ). В случае -гидроксикислот должен был бы образоваться четырехчленный лактон, последний мало устойчив, следствием чего является образование  - , - непредельных кислот.

3.3.Аминокислоты.

Аминокислоты - это органические соединения, в состав которых входят карбоксильная и аминогруппа. В зависимости от их взаимного расположения различают  -,  -,  - аминокислоты. Например:

 - аминопропановая  - аминопропановая  - аминопропановая

кислота кислота кислота

Наибольшее значение среди природных соединений имеют  - аминокислоты, так как природные белки построены именно из этих аминокислот. Среди  - аминокислот выделяют группу из 20 наиболее важных .

Таблица.3.3.1.

Важнейшие α - аминокислоты

Нейтральные (моноаминомонокарбоновые)

Строение R	Название	Сокращенное название аминокислотного остатка
H-	Глицин	Гли
CH3-	Аланин	Ала
(CH3)2CH-	Валин	Вал
(CH3)2CH-CH2-	Лейцин	Лей
CH3CH2CH(CH3)2-	Изолейцин	Иле
C6H5CH2-	Фенилаланин	Фен

Кислые (моноаминодикарбоновые)

HOOC-CH2-	Аспарагиновая	Асп
HOOC-CH2CH2-	Глутаминовая	Глу
NH2CO-CH2-	Аспарагин	Асн
NH2CO-CH2CH2-	Глутамин	Глн

Основные (диаминомонокарбоновые)

NH2-(CH2)3-CH2-	Лизин	Лиз
NH2-C-NH-(CH2)3-CH2-  NH	Аргини	Арг

Гидроксилсодержащие

HO-CH2-	Серин	Сер
CH3-CH(OH)-	Треонин	Тре
п- HO- C6H4- CH2-	Тирозин	Тир

Серусодержащие

HS-CH2-	Цистеин	Цис
S-CH2-  S- CH2-	Цистин	Цис-S-S-Цис
CH3-S-CH2-CH2-	Метионин	Мет

Гетероциклические

	Триптофан	Три
	Гистидин	Гис
	Пролин	Про
	Гидроксипролин	Про-ОН

Номенклатура аминокислот. Любую аминокислоту можно назвать согласно правилам ИЮПАК, но в химии  - аминокислот обычно используются тривиальные названия. В биохимии используются трехбуквенные сокращения тривиальных названий природных - аминокислот. Основные природные аминокислоты приведены в табл.3.3.1.

 - Аминокислоты классифицируют различным образом: в зависимости от природы углеводородного радикала: ароматические, алифатические, гетероциклические; c учетом общего числа карбоксильных и аминогрупп в молекуле  - аминокислоты подразделяются на нейтральные, кислые, основные. (см. табл.3.3.1.).

Стереохимия  - аминокислот.

Все природные  - аминокислоты, кроме простейшей аминокислоты - глицина, содержат хотя бы один хиральный центр и могут существовать в виде пары энантиомеров.

 -Аминокислота L - - Аминокислота D- - Аминокислота

Почти все природные - аминокислоты принадлежат к L-ряду. Использование для построения белков человеческого организма только одного вида стереоизомеров - аминокислот имеет важнейшее значение для формирования пространственной структуры белков и проявления ими биологической активности.

Cинтез  - аминокислот.

Из приведенного выше материала видно, что аминокислоты имеют разнообразное строение и способы синтеза их также различны. Мы остановимся на наиболее общих, включающих введение одной амино- или карбоксильной группы .

1.Замена галогена в - галогензамещенной кислоте на аминогруппу.

При действии на бромуксусную кислоту аммиаком получают глицин

изб.

2. Циангидридный метод.

 - Аминокислоты получаются при действии на альдегиды и кетоны цианистым аммонием с последующим гидролизом промежуточно образующихся соединений:

3 . Восстановительное аминирование оксокислот.

 - Аминокислоты получают при каталитическом восстановлении оксокарбоновых кислот водородом в присутствии аммиака:

Н аиболее удобным способом получения - аминокислот L -ряда служат белки, которые подвергают гидролизу. Синтетическим путем получают только рацемические смеси - аминокислот. Для получения нужного энантиомера рацемическую смесь, полученную синтезом, подвергают расщеплению. Один из способов расщепления - аминокислот описан ранее (см.раздел 1.3.3. ).

 - Аминокислоты представляют собой бесцветные кристаллические вещества, большинство из них легко растворимы в воде.

 - Аминокислоты плавятся с разложением при высоких и довольно близких температурах. Определение температуры плавления недостаточно для их идентификации и поэтому для этой цели используют данные хроматографии.

 - Аминокислоты содержат одновременно основную, аминную, и кислую, карбоксильную группы, которые взаимодействуют между собой, образуя внутреннюю соль - биполярный ион

(цвиттер – ион )

В водном растворе внутренняя соль, как соль слабой кислоты и слабого основания, гидролизуется, при этом образуются катионы и анионы аминокислоты.

И ными словами,  - аминокислоты являются амфотерными соединениями и в зависимости от рН среды образуются катионы и анионы, которые под действием электрического тока могут передвигаться к катоду или аноду. Если этот процесс проводят на хроматографической бумаге или в гелях, то такой процесс называется электрофорезом. Этот метод используется для идентификации или разделения аминокислот.

с опряженная нейтральный биполярный ион сопряженное кислота глицина глицин основание глицина

( кислая среда) щелочная среда

В связи с тем, что в зависимости от строения в молекуле могут преобладать либо кислотные свойства карбоксила, либо основные свойства аминогруппы, в водных растворах аминокислот рН среды отличается от нейтральной. Но на кривой титрования аминокислоты имеется значение рН ,при котором количество групп NH₃⁺ оказывается точно равным количеству групп -СОО^-. Следовательно, при этом рН в условиях электрофореза переноса заряженных частиц не будет . Такое значение рН называют изоэлектрической точкой ( рН_i). Изоэлектрическая точка глицина 6.0. Глутаминовая кислота содержит вторую карбоксильную группу, и при рН = 6 большая часть ее молекул находится в виде анионов:

Чтобы достигнуть изоэлектрической точки, некоторые из этих анионов надо протонировать, что возможно только при понижении рН. рНi глутаминовой кислоты равна 3.22.

Реакции аминокислот.

Аминокислоты содержат амино - и карбоксильную группы и проявляют все свойства, характерные для соединений с такими функциональными группами. При написании реакций аминокислот пользуются формулами с неионизированными амино- и карбоксигруппами.

1)реакции по аминогруппе. Аминогруппа в аминокислотах проявляет обычные свойства аминов : амины являются основаниями, а в реакциях выступают в роли нуклеофилов.

1. Реакция аминокислот как основания. При взаимодействии аминокислоты с кислотами образуются аммонийные соли:

2. х лоргидрат глицина, хлороводородная соль глицина

2. Действие азотистой кислоты. При действии азотистой кислоты образуются гидроксикислоты и выделяется азот и вода:

Эту реакцию используют для количественного определения свободных аминных групп в аминокислотах, а также и в белках.

3.Образование N - ацильных производных, реакция ацилирования.

Аминокислоты реагируют с ангидридами и галогенангидридами кислот, образуя N - ацильные производные аминокислот:

б ензиловый эфир натриевая соль N карбобензоксиглицин - хлормуравьиной глицина

Ацилирование - один из способов защиты аминогруппы. N-ацильные производные имеют большое значение при синтезе пептидов, так как N-ацилпроизводные легко гидролизуются с образованием свободной аминогруппы.

4.Образование оснований Шиффа. При взаимодействии  - аминокислот с альдегидами образуются замещенные имины ( основания Шиффа ) через стадию образования карбиноламинов:

α-аминокислота альдегид карбиноламин основание Шиффа

Эта реакция имеет практическое значение для количественного определения - аминокислот методом формольного титрования. Вследствие амфотерного характера  - аминокислоты не могут быть непосредственно оттитрованы щелочью в аналитических целях. При взаимодействии -аминокислот с формальдегидом получаются относительно устойчивые карбиноламины – N - метилольные производные, имеющие свободную карбоксильную группу, которую можно оттитровать щелочью как обычную карбоновую кислоту.

аланин формальдегид N-метилольное производное аланина

5.Реакция алкилирования. Амииногруппа в  -аминокислоте алкилируется с образованием N – алкилпроизводных:

Н аибольшее значение имеет реакция с 2,4 - динитрофторбензолом. Получаемые динитрофенильные производные ( ДНФ-производные ) используются при установлении аминокислотной последовательности в пептидах и белках. Взаимодействие - аминокислот с 2,4-динитрофторбензолом является примером реакции нуклеофильного замещения в бензольном ядре. За счет наличия в бензольном кольце двух сильных электроноакцепторных групп галоген становится подвижным и вступает в реакцию замещения:

2 ,4 – динитро -

фторбензол N - 2,4 - динитрофенил -  - аминокислота

(ДНФБ) ДНФ - производные  - аминокислот

6.Реакция с фенилизотиоцианатом. Эта реакция широко используется при установлении строения пептидов. Фенилизотиоцианат является производным изотиоциановой кислоты H-N=C=S. Взаимодействие  - аминокислот с фенилизотиоцианатом протекает по механизму реакции нуклеофильного присоединения. В образовавшемся продукте далее осуществляется внутримолекулярная реакция замещения, приводящая к образованию циклического замещенного амида: фенилтиогидантоин.

Циклические соединения получаются с количественным выходом и представляют собой фенильные производные тиогидантоина (ФТГ - производные) - аминокислот. ФТГ - производные различаются строением радикала R.

Фенилтиогидантоиновые производные аминокислот

(ФТГ - производные α – аминокислот)

Реакции карбоксильной группы.

-Аминокислоты образуют с основаниями обычные соли, например:

Кроме обычных солей - аминокислоты могут образовывать в определенных условиях внутрикомплексные соли с катионами тяжелых металлов. Для всех  - аминокислот очень характерны красиво кристаллизующиеся, интенсивно окрашенные в синий цвет внутрикомплексные (хелатные) соли меди ):

медная соль глицина

2 Образование сложных эфиров. При действии на  - аминокислоту спиртом в присутствии кислотного катализатора (газообразный HCl) образуются сложные эфиры (в виде гидрохлоридов). Для выделения свободных эфиров реакционную смесь обрабатывают газообразным аммиаком:

Этиловый эфир аланина

Образование сложных эфиров - один из методов защиты карбоксильной группы в синтезе пептидов.

3.Образование галогенангидридов. При действии на - аминокислоты с защищенной аминогруппой оксидихлоридом серы ( тионилхлоридом ) или оксид-трихлоридом фосфора ( хлорокисью фосфора ) образуются хлорангидриды:

П олучение галогенангидридов - один из способов активации карбоксильной группы в пептидном синтезе.

4.Получение ангидридов  - аминокислот. Галогенангидриды обладают очень высокой реакционной способностью, что снижает селективность реакции при их использовании. Поэтому более часто используемый способ активации карбоксильной группы в синтезе пептидов - это превращение ее в ангидридную. Ангидриды по сравнению с галогенангидридами кислот обладают меньшей активностью. При взаимодействии - аминокислоты, имеющей защищенную аминогруппу, с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты(этилхлорформиатом) образуется ангидридная связь:

5. Декарбоксилирование.  - Аминокислоты, имеющие две электроноакцепторные группы при одном и том же атоме углерода, легко декарбоксилируются. В лабораторных условиях это осуществляется при нагревании аминокислот с гидроксидом бария.Эта реакция протекает в организме при участии ферментов декарбоксилаз с образованием биогенных аминов:

2-аминоэтанол ( коламин )

Качественная реакция на - аминокислоты. В качестве специфического реактива на - аминокислоты используется нингидрин. При нагревании его с  - аминокислотами возникает фиолетовое окрашивание разных оттенков.

н ингидрин

Отношение аминокислот к нагреванию. При нагревании - аминокислот образуются циклические амиды, называемые дикетопиперазинами:

Д икетопиперазин

 - Аминокислоты при нагревании образуют , -  - ненасыщенные кислоты с отщеплением аммиака:

 - и  - Аминокислоты легко отщепляют воду и циклизуются с образованием внутренних амидов, лактамов:

 - лактам ( бутиролактам )

В тех случаях, когда амино - и карбоксильная группы разделены пятью и более углеродными атомами, при нагревании происходит поликонденсация с образованием полимерных полиамидных цепей с отщеплением молекулы воды.