Нарушение обмена витаминов

Печень участвует в обмене почти всех витаминов, в ней происходит их депонирование и частичное разрушение.Всасывание поступающего с пищей жирорастворимого витамина А в кишечнике вместе с другими веществами липидной природы происходит благодаря эмульгирующему действию желчи. Большая часть витамина А на­капливается печенью в мельчайших жировых капельках в цитоплазме пече­ночных клеток и звездчатых ретикулоэндотелиоцитов. В печени провитамин А каротин превращается в витамин А.

При печеночной недостаточности нарушается всасывание в кишечнике, накопление в печеночной ткани и поступление витамина А в кровь.

Присутствие желчи в кишечнике - необходимое условие всасывание и других жирорастворимых витаминов - Д, Е, К. Витамин Е (токоферол) ингибирует процессы перекисного окисления, и его недостаток в организме ведет к повреждению паренхимы печени. Витамин К участвует в синтезе факторов протромбинового комплекса, осуществляемом гепатоцитами, и недостаточ­ное его всасывание в кишечнике служит одной из причин гипопротромбинемии и геморрагического диатеза при патологии печени.

Обмен большинства витаминов комплекса В непосредственно связан с функцией печени. Многие из них входят в состав коферментов. Функции окислительных дыхательных ферментов связаны, в частности, с присутстви­ем в ткани витамина В1, депонируемого в форме кокарбоксилазы и участ­вующего в декарбоксилировании L-кетокислот. Витамин В2 (рибофлавин) активно участвует в окислительном дезаминировании аминокислот. Вита­мин В5 (пантотеновая кислота) входит в состав ацетилкофермента А и не­посредственно связан с последними этапами цикла Кребса в образовании ко­нечных продуктов метаболизма белков, жиров, углеводов, детоксикацией ароматических аминов. Витамин В6 (пиридоксин) является коферментом ферментов, участвующих в трансаминировании и декарбоксилировании аминокислот, в катализе основных жирных кислот, входит в состав фосфорилазы, гистаминазы.

При печеночной недостаточности нарушается процессы образования их биологически активных форм (например, пиридоксальфосфата - активной формы витамина В6), депонирования витаминов (цианокобаламина, фолиевой кислоты, никотиновой кислоты и др.). Таким образом, печеночная недостаточность неизменно сопровождается гиповитаминозами, а последние усу­губляют нарушения метаболических функций печени.

Нарушения антитоксической функции печени

Детоксикация разнообразных веществ в печени осуществляется путем их биотрасформации, фагоцитоза и элиминации через желчный шунт. Печень участвует в обезвреживании ряда токсических продуктов клеточного метабо­лизма или веществ, поступающих извне. Детоксикации подвергаются веще­ства, образуемые микробами в кишечнике и через портальную систему, по­падающие в печень. Это токсические продукты обмена аминокислот - фе­нол, крезол, скатол, индол, аммиак. В гепатоцитах происходит биотрансформация веществ благодаря процессам окисления, восстановления, гидролиза, метилирования, конъюгации и др. Реакции детоксикации осуществляются с помощью ферментов, связанных с гладкой эндоплазматической сетью и ми­тохондриями.

При печеночной недостаточности снижается интенсивность микросомального окисления. Это обусловлено снижением активности микросомальных монооксидаз, катализирующих окислительно-восстановительные реак­ции. Кроме того, в результате снижения уровня гликогена в цитозоле гепато­цитов снижается синтез глюкуроновой кислоты и активность глюкуроновой конъюгации. При этом теряется способность связывать эндогенные метаболиты. Нарушение обмена аминокислот приводит к нарушению детоксикации ароматических соединений, содержащих карбоксильные группы, желчных кислот, так как основным механизмом их инактивации является конъюгация с аминокислотами.

Нарушение экскреторной функции печени, формирование портокавальных шунтов, сопровождающие печеночную недостаточность, также спо­собствуют накоплению токсических веществ в организме.

При печеночной недостаточности резко снижается активность клеток Купфера, которые элиминируют продукты распада и жизнедеятельности тка­ней, бактерии, антигены, иммунные комплексы, лизосомальные гидролазы, активированные факторы свертывания крови, поглощают из крови соедине­ния железа, серебра, ртути, липиды.

С прогрессированием печеночной недостаточности тяжелые метаболи­ческие Нарушения приводят к развитию токсического поражения централь­ной нервной системы.

Цонятие "синдром гепатоцеребральной недостаточности" включает в себя все неврологические и психические проявления нарушенной функции мозга, которые могут наступить в связи с тяжелым острым или хроническим заболеванием печени или вследствие обхода печени посредством образова­ния портосистемных анастамозов (портосистемная энцефалопатия).

Синдром характеризуется метаболическими нарушениями, поскольку неврологическая симптоматика может быть полностью обратимой. Патогенез печеночной энцефалопатии обусловлен:

1. необезвреживаемыми в печени продуктами метаболизма;

2. образованием ложных нейротрансмиттеров

3. возросшим образованием нормальных нейротрансмиттеров.

К веществам, которые при печененочной недостаточности обезвреживаются неполностью, и способствуют возникновению печеночной энцефалопатии, относятся: фенолы, индол, скатол, амины, меркаптан, низкомолекулярные жирные кислоты, которые образуются вследствие бактериального распада нерезорбируемых жиров в кишечнике. При недостаточности печени и/или наличии портосистемных анастамозов токсические вещества попадают в периферическую циркуляцию и в центральную нервную систему, где ока­зывают нейротоксическое воздействие. Значительную роль играет интокси­кация аммиаком. При заболеваниях печени обезвреживание аммиака в пече­ни ограничено вследствие уменьшения синтеза мочевины при понижении ак­тивности ферментов орнитинового цикла. В результате аммиак связывается с а-кетоглугаровой кислотой. Выключение последней из цикла трикарбоновых кислот влечет за собой снижение продукции АТФ, и развитие энергодефицита в нервной ткани.

На развитие печеночной энцефалопатии оказывает влияние образова­ние ложных нейротрансмиттеров. Это связано с повышением уровня арома­тических аминокислот, прежде всего, фенил аланина и тирозина. В ЦНС фенилаланин ингибирует тирозин-3-монооксигеназу, так что путь синтеза нор­мальных трансмиттеров допамина и норадреналина блокируется. Фенилаланин и тирозин вместо этих трансмиттеров переходят в ложные трансмиттеры фенилэтаноламин и октопамин. Действие октопамина при нейротрансмиссии составляет только пятую часть от действия норадреналина. Таким образом, ложные нейротрансмитгеры приводят к нарушениям нейротрансмиссии.

Кроме того, развитию печеночной энцефалопатии способствует по­вышение концентрации нормальных нейротрансмиттеров. Это обусловлено повышением уровня триптофана, предшественника серотонина. Ингибирующий нейротрансмитгер ЦНС, ГАМК, образуется в кишечнике микроор­ганизмами посредством декарбоксилирования из глюмата и может при недостаточности печени вследствие уменьшенного пе­ченочного клиренса через гематоэнцефалический барьер поступать в ЦНС в больших количествах.

Синдром гепатоцеребральной недостаточности характеризуется изме­нениями личности с уменьшением способностей памяти, нарушением созна­ния, нарушениями моторных функций. Моторные нарушения обнаружива­ются по изменению возбудимости мышц, которая может проявляться от ги­перрефлексии до арефлексии. Особенно типичным проявлением является тре­мор.

Финальным этапом нарастающего синдрома гепатоцеребральной не­достаточности является печеночная кома.

Печеночная кома - синдром, обусловленный токсическим поражени­ем центральной нервной системы с глубокими расстройствами ее функций (потеря сознания, отсутствие рефлексов, судороги, нарушения кровообращения и дыхания), который возникает в результате тяжелой недостаточности пе­чени.

По патогенезу выделяют три вида печеночной комы:

1 .Печеночно-клеточный;

2.Лортокавальный

З.Смешанный.

Основным звеном патогенеза печеночной комы является повышение концентрации в крови нейротоксических веществ, которые поступают из ки­шечника и не обезвреживаются в печени в результате нарушения ее антиток­сической функции или образуются в самой печени при разрушении ее па­ренхимы. В случае наличия шунтов между воротной и полой венами эти ве­щества поступают в системный кровоток, минуя печень (при синдроме портальной гипертензии).

Нарушения экскреторной функции печени проявляются в виде синдро­мов желтухи, холемического, ахолического синдромов.

Под желтухой понимают желтое окрашивание кожи, склер и слизи­стых оболочек в результате пропитывания тканей желчным пигментом - би­лирубином.

Выделяют следующие виды желтухи:

1. Надпеченочная (гемолитическая, шунтовая);

2. Печеночная (паренхиматозная):

• паренхиматозно-микросомальная (синдром Жильбера),

• паренхиматозно-цитолитическая (острые гепатиты, хронические активные гепатиты, обострение циррозов печени,"шоковая печень"),

• паренхиматозно-экскреционная (синдром Дабина-Джонсона),

• паренхиматозно-холестатическая (острый лекарственный гепатит с холестазом - тестостероновый),

-канализационно-холестатическая (острый вирусный, алкогольный гепати­ты с холестазом, первичный билиарный гепатит с холестазом, первичный билиарный цирроз печени).

3. Подпеченочная (механическая).

К надпеченочным желтухам относятся гемолитическая и шунтовая. Гемолитическая желтуха обусловлена повышенным разрушением эритроци­тов. При этом в ретикулоэндотелиоцитах, макрофагах селезенки образуется такое колличество непрямого билирубина, что гепатоциты не успевают полностью вывести его из крови и связать с уридинфосфоглюкуроновой кислотой. В крови повышается концентрация непрямого билирубина, который не вы­водится с мочой, так как связан с альбумином плазмы.

При шунтовой желтухе непрямой билирубин поступает из печени (по­средством распада гема или гемопротеинов) или из костного мозга (в ре­зультате распада гема, который не используется для эритропоэза или в случае разрушения незрелых клеток красного ряда). При талассеми, пернициозной анеми, врожденной эритропоэтической порфирии или при более редкой идиопатической дизэритропоэтической желтухе может возрастать неэффективный эритропоэз, так что увеличенный распад незрелых клеток эритропоэза может приводить к повышенному образованию неконъюгированного билирубина.

При очень высокой непрямой гипербилирубинемин 260-500 мкмоль/л), когда не весь свободный билирубин включается в билирубинальбуминовый комплекс, развивается ядерная желтуха с поражением центральной нервной системы и неврологической симптоматикой. Токсическое действие свободного билирубина В крови может проявиться и при незначительной концентрации последнего на фоне гипоальбуминемии.

При надпеченочной желтухе отсутствует холемический синдром (в кровь не поступают желчные кислоты), не нарушено кишечное пищеварение.

Печеночные желтухи.

Синдром Жильбера (юношеская перемежающаяся желтуха). Этот синдром характеризуется легкой, хроническо- перемежающейся доброкачественной неконьюгированной гипербилирубинемией без билирубинурии и без признаков заболевания печени. Частота этого синдрома составляет 3-7%, причем, мужчины болеют чаще, чем женщины. Гистология печени, за исключением сходного с липофусцином пигмента не обнаруживает каких-либо аномалий. Концентрации неконъюгированного билирубина в плазме, как правило, лежат ниже 6 мг/дл (103 мМоль/л) и во многих случаях даже ниже 3 мг/дл (51 мМоль/л), они ежедневно подвергаются колебаниям. Для синдрома Жильбера характерен необъяснимый подъем коньюгированного билирубина в 2-3 раза после длительного голодания в лечении 48 часов. Функциональные тесты печени, включая уровень желчны кислот в сыворотке, обычно нормальны, за исключением легкого нарушения клиренса бромсульфамина и индоцианового зеленого. Причина повышения неконъюгированного билирубина в сыворотке при синдроме Жильбера состоит в дефекте печеночного поглощения билирубина в печени, поскольку при таком синдроме отмечается понижение активности билирубин-УДФ глюкуронилтрансферазы.

Синдром Криглер-Наджара l muna (врожденная негемолитическая желтуха) характеризуется полным врожденным отсутствием билирубин-УДФ- глюкуронилтрансферазы при нормальной функции печени. По этой причине у таких больных в печени не обнаруживается билирубинглюкуронид; в соот­ветствии с чем в желчи не появляется билирубин, по этой причине образуется бесцветная желчь. Неконъюгированный билирубин в сыворотке повышается до (310-850 мкМоль/л), так что, как правило, эти новорожденные, не­смотря на фототерапию в течение 1-го года жизни умирают вследствие ядер­ной желтухи.

При синдроме Криглер-Наджара II типа, в отличие от-типа I, не обна­руживается отсутствия активности билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы, только некоторое ее снижение. Поэтому картина заболевнаия выражена не так тяжело; концентрации в сыворотке неконъюгированного билирубина 103-376 мкМоль/л, как правило, отсутствуют неврологические симптомы.

Синдром Дабин -Джонса (хроническая идиопатическая желтуха) харак­теризуется мягкой, доброкачественной, хронически-перемежающейся желту­хой с конъюгированной гипербилирубиненмией, билирубинурией, преобла­дают билирубиндиглюкурониды. Повышение доли иеконьюгированного би­лирубина в плазме отражает падение клиренса билирубина плазмы и/или уменьшение печеночной деконъюгации билирубинглюкуронида. синдром Дубин-Джонса рассматривается как первичный дефект транспорта органиче­ских анионов в области мембран желчных канальцев вследствие аномалии транспортных белков.

Синдром Ротора характеризуется хронической умеренной конъюгиро­ванной гипербилирубинемией (концентрация билирубина 34-85 мкМоль/л). Синдром наследуется аутосомно-рецессивно. В качестве причины синдрома Ротора принимается дефект печеночного поглощения билирубина и других органических анионов.

Гипербилирубинемия при гепатоцеллюлярной желтухе. При заболева­ниях печени с диффузными изменениями паренхимы (гепатит, цирроз пече­ни) в плазме повышается концентрация преимущественно конъюгированного билирубина, что обусловлено нарушением билиарного выведения с регургитацией конъюгированного билирубина из гепатоцитов в плазму .Уровень неконъюгированного билирубина также может повышаться, поскольку может быть затруднено,печеночное выведение неконъюгированного билирубина.

Гипербилирубинемия при холестазе. Под холестазом понимают нару­шения в секреции желчи, вызванные механической обструкцией желчных протоков (внутрипеченочная и/или внепеченочная билиарная обструкция) или на уровне гепатоцитов в связи с каналикулярным локализованным обра­зованием желчи (внутрипеченочный холестаз без обструкции).

При внутрипеченочной желчной обструкции наблюдается желтуха с повышением конъюгированного билирубина в сыворотке, если остальные печеночные пути не в состоянии компенсировать местное желчное накопле­ние. Это имеет место, например, при выраженном метастазировании печени, при склерозирующем холангите или при внутрипеченочной атрезии желчных ходов.

Медикаменты представляют собой наиболее частую причину внутрипеченочного холестаза, причем, за исключением индуцированного эстроге­нами холестаза, патогенетические механизмы лекарственной желтухи во многом неизвестны. Эстрогены приводят к внутрипеченочному холестазу по­средством изменения состава липидов мембран, что приводит к нарушению транспортной функции канальцев.

Подпеченочная желтуха. Внепеченочная билиарная обструкция, кото­рая может быть вызвана застоем различного генеза между сосочком и пече­ночным протоком (желчный камень, опухоль, воспалительная инфильтрация желчных путей, заболевания желчных путей, заболевания поджелудочной железы и т.д.), характеризуется повышением уровня конъюгированного би­лирубина, холестерина в крови. Механическая желтуха сопровождается билирубинурией. Нарушение поступления желчи в кишечник приводит к отсутствию стеркобилина в кале (бесцветный, ахоличный стул) и моче. Развивается ахолический синдром, наиболее выраженный в случае полной обтурации желчных путей.

Холемический синдром возникает в результате поступления желчных кислот в кровь. Он характеризуется брадикардией, снижением артериального давления, что объясняется действием желчных кислот на центр блуждающего нерва и рецепторы кровеносных сосудов. Раздражение чувствительных нервных окончаний кожи желчными кислотами обусловливает кожный зуд. Токсическое действие желчных кислот на центральную нервную систему проявляется общей астенией, раздражительностью, которая сменяется депрессией, инверсией сна (сонливостью днем и бессонницей ночью), головной болью, повышенной утомляемостью.

Ахолический синдром обусловлен нарушением поступления желчи в кишечник при обтурации желчных путей или нарушении экскреторной функции гепатоцитов (механическая и паренхиматозная желтухи). Синдром характеризуется нарушением кишечного пищеварения. Отсутствие желчных кислот в кишечнике приводит к нарушению активации липазы, эмульгирова­ния жиров, а результате чего значительная часть жиров не всасывается, а вы­деляется с калом (стеаторея). Нарушается всасывание жирорастворимых ви­таминов (ретинола, токоферола, филохинона). Дефицит в кишечном содер­жимом желчных кислот приводит к нарушению моторной функции кишеч­ника, клинически это проявляется запорами.

Желчекаменнм болезнь - одно из наиболее распространенных заболеваний желчевыводящих путей. В зависимости от состава конскрементов вы­деляют холестериновые, черные пигментные и коричневые пигментные кам­ни.

Наиболее часто встречаются холестериновые камни (около 80%случаев). Формированию холестериновых камней способствуют сле­дующие факторы: повышение концентрации холестерина в желчи, наруше­ние двигательной функции желчного пузыря, воспалительный процесс в стенке желчного пузыря. В норме холестерин растворен в желчи, удержива­ясь желчными кислотами в виде липидных мицелл. При повышении насыще­ния желчи холестерином или снижении концентрации желчных кислот избы­точное количество холестерина не способно образовывать мицеллы и осаж­дайся в виде кристаллов моногидрата холестерина.

Заболеваемость желчекаменной болезнью выше у лиц пожилого воз­раста, что связано с повышением у них концентрации холестерина в желчи. Существенным факторами холелитиаза является наследственная предрас­положенность, ожирение, употребление пищи с высоким содержанием рафи­нированных углеводов и низким содержанием растительных волокон, ЧТО способствует насыщению желчи холестерином. Определенную роль играет проникновение в желчь бактерий, способствующих деконъюгации желчных кислот.

Портальная гипертензия - повышение давления в бассейне воротной ве­ны, связанной с наличием препятствия оттоку крови (блок). В зависимости от локализации блока выделяют следующие формы портальной гипертензии:

1.Постгепатическую (надпеченочную) - связана с препятствием во внеорганных отделах печеночных вен или в нижней полой вене проксимальнее места впадения в нее печеночной вены (синдром Бада-Киари, врожден­ное мембранозное заращение нижней полой вены, первичные сосудистые опухоли, повышение давление в нижней полой вене при сердечной правожелудочковой недостаточности).

2.Внутрипеченочную - связана с блоком в самой печени (циррозы пе­чени, хронический алкогольный гепатит, веноокклюзионная болезнь и т.д).

Внутрипеченочный блок в свою очередь подразделяется на:

а) постсинусоидальный;

б) парасинусоидальный (хронический гепатит, массивная жировая дистро­фия печени);

в) прссинусоидальный (гепатоцеребральная дистрофия, первичный билиарный цирроз, метостазы а печени и другие);

3.Прегепатическую (подпеченочную) - связана с препятствием в ство­ле воротной вены или ее крупных ветвей (тромбоз воротной вены, с давле­ние воротной вены опухолью и т.д).

Основным патогенетическим фактором синдрома портальной гипер­тензии является механическое препятствие оттоку крови. Наиболее харак­терное следствие портальной гипертензии - образование колатералей между бассейном вортной вены и системным кровотоком.

При прегепатической портальной гипертензии развиваются портальные анастомозы, восстанавливающие ток крови из отделов портальной системы, расположенных ниже блока, во внутрипеченочные ветви портальной систе­мы.

При внутри- и надпеченочной портальной гипертензии анастомозы обеспечивают отток крови из системы воротной вены в обход печени в: бас­сейн верхней или нижней полой вены.

Отток крови из бассейна воротной вены через венозные коллатерали приводит расширению вен пищевода и желудка, околопупочных вен («голова медузы») и образованию геморроидальных варикозных узлов. Наибольшее клиническое значение имеет расширение вен пищевода, способных стать ис­точником массивного кровотечения, являющегося одной из основных причин смерти больных циррозом печени.

Возникающий при портальной гипертензии венозный застой крови в селезенки приводит к спленомегалии с последующим гиперспленизмом, про­являющимся панцитопенией.

Шунтирование крови в обход печеночной паренхимы по сути означает частичное функциональное отключение печени, последствия которого для организма весьма многообразны. К важнейшим из них относятся:

1. Бактериемия (результат выключения ретикуло-эндотелиальной темы печени), обусловливающая повышенный риск "метастатической*инфекции.

2. Эндотоксемия.

3. Гиперантигенемия - перегрузка антигенным материалом кишечного происхождения иммунной системы организма.

С повышением давления в воротной вене связано и образование асцита (скопление свободной жидкости в брюшной полости). Чаще он встречается при постгепатической и внутригепатической портальной гипертензии. Обструкция внутрипеченочных сосудов сопровождается повышенным лим­фообразованием и пропотеванием лимфы в брюшную полость, кроме того вторичный гиперальдостеронизм, развивающийся в результате недостаточности функций печени, приводит к повышению реабсорбции натрия и воды в почечных канальцах. Наконец, снижение онкотического давления, обуслов­ленное снижением синтеза альбуминов в печени, также способствует возник­новению асцита и его прогрессированию.

В свою очередь асцит может осложняться развитием гепаторенального синдрома. Гепаторенальный синдром определяется как недостаточность почек, которая наступает у больных с заболеваниями печени. Как правило, гепаторенальный синдром наблюдается у больных с циррозом печени, осо­бенно алкогольного генеза, хотя гепаторенальный синдром может явиться осложнением острого гепатита, а также злокачественных опухолей печени.

Патогенез гепаторенального синдрома изучен недостаточно. Обнару­живается значительное уменьшение кровоснабжения коры почек вследствие сужения почечных сосудов, причем кровоснабжение мозговой части остается постоянным. По этой причине сильно снижается гломерулярная фильтрация, в то время как тубулярная реабсорбция остается нормальной или даже повы­шается.

Следствием уменьшения почечного кровоснабжения является повы­шение секреции ренина почками и активация ренин-ангиотензиновой систе­мы, сопровождающееся снижением разрушения ренина и ангиотензина II по­раженной печенью, что приводит к повышению уровней ренина и ангиотен­зина в плазме. Повышение концентрации ангиотензина II представляет собой важный фактор ренальной вазоконстрикции и, следовательно, уменьшения гломерулярной фильтрации.

Клинически почти у всех больных с гепаторенальным синдромом об­наруживается наличие асцита и признаки портальной гипертензии. Харак­терными симптомами являются азотемия, олигурия и понижение выведения натрия. По мере прогрессирования гепаторенального синдрома постоянно повышаются уровни мочевины и креатинина, артериальное давление падает, снижается диурез.

Часто заболевания печени осложняются развитием гепатолиенального синдрома. Гепатолиенальный синдром обычно наблюдается при острых и хронических диффузных поражениях печени; врожденных и приобретенных дефектах сосудов портальной систему Гепатомегалия при заболеваниях пе­чени сочетается с увеличением селезенки. Ретикулогистиоцитарный аппарат, объединяющий эти органы, в некоторой степени стирает дифференцировку между ними, и речь идет о единой системе. Сочетанность поражения печени и селезенки объясняется, кроме того, тесной связью обоих органов с систе­мой воротной вены, общностью их иннервации и путей лимфооттока.

Выраженность спленомегалии широко варьирует в зависимости от но­зологической формы поражения печени. При портальной гипертензии селе­зенка может достигать значительных размеров, а при некоторых формах цир­роза размеры селезенки превосходят размеры печени.

Морфологические изменения при гепатолиенальном синдроме характе­ризуются преимущественно гиперплазией ретикуло-гистиоцитарной ткани печени и селезенки, фибропластической реакцией, в ряде случаев инфильтративно-пролиферативными и дистрофическими процессами.

Спленомегалия практически всегда на определенном этапе сопровож­дается признаками гиперспленизма, основным проявлением которого являет­ся панцитопения.