6.Биологические свойства пар цитокин клетка-мишень
Приведем краткую феноменологическую харатеристику наиболее изученных цитокинов, но еще раз подчеркнем, что биологический эффект не является свойством цитокина, а определяется характером дифференцировки клетки-мишени —носителя рецептора для данного цитокина. Напомним, что семейством называют гомологичные по структуре молекулы, синтезируемые с гомологичных по составу генов, которые когда-то произошли путем дупликаций одного предкового гена и дивергировали в эволюции в той или иной мере.
Семейство цитокинов — гематопоэтинов. Общность их структуры состоит в том, что полипептид формирует 4 спиральных домена. Еро (эритропоэтин): в молекуле 165 аминокислотных остатков, мономер. Рецептор — EpoR. Клетки-продуценты — клетки почки и гепатоциты. Биологический эффект: стимуляция эритропоэза. Нокаут гена Еро или гена рецептора для него приводит к гибели организма в эмбриональном периоде.
ИЛ-2 (фактор роста Т-клеток). Продуцируется активированными Т-лимфоцитами-хелперами 1-го типа. Индуцирует пролиферацию Т-клеток, созревание цитотоксических Т-лимфоцитов, пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, усиливает функцию ЕК-клеток и моноцитов, стимулирует продукцию гамма-интерферона, ОНФ, ИЛ-6, ИЛ-8. Способствует созреванию антигеннеспецифических лимфокинактивированных киллеров (ЛАК-клеток).
ИЛ-3 (колониестимулирующий фактор, полипоэтин). Продуцируется активированными Т-хелперами, а также тканевыми базо-филами, эпителиальными клетками тимуса. Совместно с гранулоцитарным коло-ниестимулирущим фактором (Г-КСФ) усиливает продукцию нейтрофилов, а с эритропоэтином — эритроцитов.
ИЛ-4 (В-клеточный стимулирующий фактор). Продуцируется активированными Т-хелперами 2-го типа. Основная функция состоит в переключении синтеза IgGl на синтез IgG4 и IgE. Совместно с другими цитокинами способствует пролиферации тканевых базофилов. Усиливает пролиферацию В-клеток, повышает экспрессию рецептора к Fc-фрагменту IgE на базофилах обоих типов, усиливает экспрессию молекул ГКГ класса II на В-клетках и макрофагах. Является антагонистом гамма-интерферона. Подавляет продукцию ИЛ-1, ОНФ, ИЛ-6, ИЛ-8, ингибирует цитотоксическую активность Т-лимфоцитов, макрофагов.
Относится к антивоспалительным цитокинам.
ИЛ-5 (эозинофильный фактор). Продуцируется Т-лимфоцитами-хелперами 2-го типа. Индуцирует дифференцировку, активацию и хемотаксис эозинофилов, повышает их жизнеспособность. Усиливает
пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, индуцированную ИЛ-5. Повышает продукцию Ig E и экспрессию рецептора к нему на эозинофилах. Усиливает продукцию IgA. Относится к антивоспалительным цитокинам.
ИЛ-6. Продуцируется разными типами клеток —макрофагами, Т- и В-лимфоцитами, фибробластами, эндотелиальными, эпидермальными и микроглиальными клетками, хондроцитами, остеоцитами. Обладает более разнообразными эффектами, чем другие цитокины. Во многом сходен с действием ИЛ-1. Усиливает продукцию белков острой фазы, корти-котропина, индуцирует лихорадку. Усиливает терминальную диф-ференцировку В-клеток и продукцию антител. В кооперации с другими цитокинами усиливает пролиферацию и дифференцировку стволовых клеток, активацию CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов.
Относится к провоспалительным цитокинам.
ИЛ-7. Продуцируется фибробластами, эндотелиальными клетками, Т-лимфоцитами, клетками костного мозга и стромальными клетками тимуса. Увеличивает количество В-лимфоцитов; играет важную роль в пролиферации и дифференцировке незрелых и зрелых Т-лимфоцитов.
ИЛ-9. Продуцируется Т-лимфоцитами. Активирует Т-лимфоциты и тканевые базофилы. Усиливает эффект ИЛ-4 по продукции IgE и IgG4.
ИЛ-11 (тромбоцитарный фактор). Продуцируется фибробластами и стромальными клетками костного мозга. Основная функция — стимуляция тромбоцитопоэза (особенно в сочетании с ИЛ-3).
ИЛ-13. Продуцируется активированными Т-хелперами 2-го типа. Повышает синтез ИЛ-4 и таким образом усиливает все эффекты, связанные с ИЛ-4: увеличивает количество В-лимфоцитов, усиливает синтез IgE и IgG4, повышает экспрессию CD23 и молекул ГКГ класса II на мембране В-лимфоцитов. Снижает функцию моноцитов-макрофагов, в том числе, подавляет продукцию ими провоспалительных цитокинов. Относится к антивоспалительным цитокинам.
ИЛ-15. Продуцируется моноцитами, эпителиальными и мышечными клетками. Усиливает генерацию и дифференцировку Т-лимфоцитов. Гранулоцит-колониестимулирующий фактор(G-CSF): мономер. Рецептор — G-CSFR. Клетки-продуценты: фибробласты, моноциты. Биологический эффект — поддерживает развитие нейтрофилов в костном мозге. При генетическом нокауте — дефекты миелопоэза, нейтропения.
Г р а н у л о ц и т - м о н о ц и т - колониестимулирующий фактор (GM-CSF): в молекуле 127 аминокислотныхостатков, мономер. Рецептор — CD116 (β-цепь). Клетки-продуценты: макрофаги, Т-лимфоциты. Биологические эффекты: поддерживает пролиферацию и дифференцировку ростков миелопоэза и моноцитопоэза в костном мозге. При нокауте гена развивается легочный альвеолярный протеинозис.
О н к о с т а т и н Μ (О S Μ ): в молекуле 196 аминокислотных остатков, мономер. Рецептор — CD 130. Клетки-продуценты: Т-лимфоциты, макрофаги. Биологические эффекты: стимулирует пролиферацию клеток саркомы Капоши (Kaposi'ssarcoma), но ингибирует пролиферацию клеток меланомы.Поддерживает рост клеток линии ES («эмбриональные стволовые клетки»).
Л е й к о з-ингибирующий фактор (LIF): в молекуле 179 аминокислотных остатков, мономер. Рецепторы:LIFR, CD 130. Клетки-продуценты — фибробласты стромыкостного мозга. Поддерживает рост клеток линии ES. Нокаутгена LIFR приводит к смерти животного при рождении иливскоре после него, при этом наблюдают острое истощениепула стволовых кроветворных клеток.