5.Рецепторы для цитокинов

По структуре рецепторы для цитокинов делят на 3 семейства:

• рецепторы для гематопоэтинов;

• рецепторы для фактора некроза опухолей (TNFR);

• рецепторы для хемокинов.

Кроме того, некоторые вирусные белки на поверхности клеток связывают ряд цитокинов, например белки цитомегаловируса связывают такие хемокины, как RANTES, МСР-1,ΜΙΡ-1α, ΜΙΡ-1/3. Молекулы гликозаминогликанов на поверхноети клеток эндотелия связывают хемокины, например RANTES. Такое связывание не вызывает проведение сигнала "внутрь эндотелиальных клеток. Его предназначение иное: RANTES на поверхности эндотелия связывает за рецепторы «к себе» лейкоциты из потока крови, что обеспечивает их экстравазацию и попадание в очаг воспаления в ткани.

Рецепторы из семейства гематопоэтиновых представляют собой гетеродимерные молекулы. Это семейство включает β- и y-цепи рецептора для IL-2; рецепторы для IL-3, 4, 5,6, 7, 9 и 15; рецептор для GM-CSF; рецептор для эритропоэтина; рецептор для гормона роста. У рецепторов для IL-3,IL-5 и GM-CSF одинаковая β-цепь. У рецепторов для IL-2,4, 7, 9 и 15 – одинаковая y-цепь. Есть варианты рецептора для IL-2; 1-й — высокоаффинный (связывает лиганд с kd ΙΟ Μ),состоит из 3 цепей: (мол. масса 55 000), β (мол. Масса 75 000, CD122) и у (мол. масса 64 000). Как гетеротример этот рецептор экспрессирован на Т-лимфоцитах памяти, некоторых В-лимфоцитах и ΝΚ; 2-й вариант — низкоаффинный рецептор — это только одна α-цепь kd 10 -3 Μ (CD25). Молекула CD25 экспрессирована на активированных Т- и В-лимфоцитах, моноцитах. Гетеродимер IL-2Rβу связывает лиганд с kd 10-9 Μ.

Рецепторы из семейства рецепторов для TNFR представляют собой одну трансмембранную полипептидную цепь. К ним относят: TNFR-I и II, молекулу CD40, Fas (CD95), CD30 и CD27, рецептор для фактора роста нервов (NGF-R).

Рецепторы семейства хемокиновых представляют собой трансмембранную 7-слойную «гармошку» и включают по крайней мере рецепторы для IL-8, MIP-1, МСР-1 и NAP-2. для цитокинов ассоциированы с киназами определенного семейства, называемого Janus. Название Janus происходит от имени двуликого древнеримского бога Януса и объясняется тем, что в молекулах киназ этого семейства обязательно присутствуют два домена: один является собственно ферментом — киназой (JH1, в активном центре молекулы содержатся аминокислотные остатки KE/DYY); второй — псевдокиназный домен (JH2), осуществляющий регуляторные в отношении киназной активности функции. Всего в молекуле Janus 7 доменов, 5 из которых используются для обеспечения связывания с лигандами. Известно 4 члена этого семейства, близких по структуре:JKA+JlUJ 2. Их молекуляррная масса составляет от НО 000 до 140 000. Эти киназы в клетке ассоциированы с разными цепями рецепторов для цитокинов. После связывания рецептора с цитокином киназы Janus фосфорилируют внутриклеточные участки цепей рецепторов по остатку тирозина, после чего к этим участкам через 8Н2-домен могут присоединяться молекулы из семейства STAT (signal transducers and activators of transcription) — проводники сигналов и активаторы транскрипции. Затем те же киназы Janus фосфорилируют молекулы STAT по остатку тирозина. Фосфорилированные STAT отделяются от внутриклеточных цепей рецептора для цитокина, димеризуются (гомо- или гетеро-) и в виде димера физически перемещаются в ядро, где вступают в связь с ДНК и активируют транскрипцию. В ДНК димеры STAT находят полупалиндромные последовательности нуклеотидов TTNJ6AA и «садятся» на них «верхом». Для того чтобы началась транскрипция с ДНК, необходимо участие еще так называемых коактиваторных протеинов, которыми могут быть, например, рецепторы для глюкокортикоидов,протеины N-Myc, СВР/рЗОО и др. Показано, что онкопротеин аденовирусов Е1А способен блокировать функции STAT1 (пример механизма повреждения иммунных функций при аденовирусных инфекциях).Существуют также спиральный домен, центральный ДНК-связывающий домен, 8Н2-домен и С-концевой домен (он обеспечивает собственно активацию транскрипции с ДНК). В молекулах STAT существуют консервативные остатки тирозина.Их фосфорилирование необходимо для димеризации. С-концевой домен фосфорилируется по остатку серина. Ниже при описании отдельных цитокинов мы приведем ряд известныхэкспериментальных данных о молекулярных механизмах проведения сигналов от конкретных рецепторов для цитокинов.