1.4 Дофаминергическая система и ее участие в поведенческих актах Локализация в цнс
|
Рис.1 Основные дофаминергические системы в мозге крысы. |
Из всех нейронов ЦНС только около семи тысяч вырабатывают дофамин. Известно несколько дофаминовых ядер, расположенных в мозге. Это дугообразное ядро (лат. nucleus arcuatum), дающее свои отростки в срединное возвышение гипоталамуса. Дофаминовые нейроны черной субстанции посылают аксоны в стриатум (хвостатое и чечевицеобразное ядро). Нейроны, находящиеся в области вентральной покрышки, дают проекции к лимбическим структурам и коре.
Основные дофаминовые пути
мезокортикальный путь. Мезокортикальная дофаминергическая система в большей части формируется телами нейронов группы А10 вентромедиальной области покрышки и в меньшей - телами нейронов медиальной области А9, имеющими проекции в префронтальную, переднюю цингулярную, энторинальную и пириформную кору, в глубокие слои фронтальной коры [37, 48]. ДА волокна иннервируют также зрительную и моторную кору.
мезолимбический путь. К мезолимбической системе относятся нейроны группы А10 вентромедиальной области покрышки среднего мозга, паранигрального, каудального и парабранхиального ядер. Их аксоны иннервируют прилежащее ядро (n.accumbens), обонятельные бугорки, центральное и базолатеральное ядра миндалевидного комплекса, септум, дорзолатеральную часть интерстициального ядра конечной полоски, фронтальную, цингулярную и энторинальную кору и вентральные отделы стриатума [37, 48].
нигростриарный путь (экстрапирамидная система) формируется в основном нейронами групп А9 (компактная часть черной субстанции), терминали аксонов этих ядер заканчиваются в области хвостатого ядра в неостриатуме [37, 48].
тубероинфундибулярный путь (лимбическая система — гипоталамус — гипофиз) К тубероинфундибулярной системе относятся ДА нейроны группы А12-А14, которые находятся в гипоталамусе и дают проекции в гипофиз. В гипоталамусе обнаружены также проекции нигростриарной системы, которые наряду с нейронами тубероинфундибулярной системы участвуют в секреции рилизинг-гормонов [46].
В 70-х гг. обширный анализ физиологической роли нигростриатной дофаминергической системы был проведен Э.Б. Арушаняном, В.А. Отеллиным. Авторы приходят к выводу, что управление психомоторными процессами на уровне стриатума увязывается теснейшим образом с обменом дофамина [4].
Этими и другими учеными были получены данные, указывающие на существенную роль в мозговой деятельности восходящих мезокортикальных дофаминергических проекций. Согласно общепринятой на данный момент точке зрения, мезокортикальная и мезолимбическая системы вовлечены в механизмы памяти и обучения.
В ходе фармакологических исследований выявлено, что активация D1 и D2 рецепторов в гиппокампе улучшала приобретение и сохранение различных навыков у крыс [42, 50]. Схожие эффекты отмечали у обезьян при активации D1 и D2 рецепторов во фронтальной коре.
На основании выраженности реакции в ответ на помещение в клетку новых предметов, у крыс было обнаружено снижение уровня исследовательской активности в результате разрушения мезокортикофугальных дофаминергических нейронов. Инъекция апоморфина (агонист дофаминовых рецепторов) способствовала восстановлению исследовательского поведения [37].
По утверждению Berridge и Robinson, дофамин мезолимбической и нигростриатной систем необходим для определения животным значимости стимулов, связанных с подкреплением [33].
Высвобождение дофамина в n. аccumbens играет важную роль в запуске реакций приближения ("flexible approach response"), тогда как дофаминергическая нигростриарная система скорее вовлечена в проявление фиксированных инструментальных навыков ("fixed instrumental approach response"). Дофамин n. accumbens участвует также в формировании реакций избегания [40].
Нарушение дофаминергической нигростриарной передачи долгое время считалось наиболее важной причиной развития паркинсонизма, и основные разновидности терапии этого заболевания были направлены на ее коррекцию (применение предшественника дофамина L-ДОФА, агонистов ДА-рецепторов, ингибиторов МАО). Однако дальнейшие исследования показали, что нарушениям в дофаминергической передаче сопутствуют изменения в глутаматергической передаче в системе контроля двигательной активности. Так, ухудшение симптомов паркинсонизма наблюдалось при введении милацемида, предшественника глицина, увеличивающего активность NMDA рецепторов [38], что поддерживает утверждение о гиперреактивности глутаматергических проекций при акинезиях. Также было показано увеличение экспрессии NMDA рецепторов в стриатуме у пациентов с болезнью Паркинсона [49, 50].
В опытах in vitro глутамат активирует тоническое и фазическое высвобождение дофамина. Усиление тонического высвобождения ДА, вызываемое аппликацией глутамата, зависит от концентрации последнего, содержания Са2+ в среде, а также чувствительно к присутствию ТТХ+. Антагонисты глутаматных NMDA рецепторов и ионы магния ингибируют тоническое высвобождение дофамина [35].
In vivo локальное введение глутамата или агонистов глутаматных рецепторов в стриатум животного стимулирует высвобождение дофамина во внеклеточное пространство. Степень повышения уровня ДА в ответ на введение NMDA не изменяется после опустошения пула медиатора резерпином, что может свидетельствовать об участии NMDA-рецепторов в процессе тонического высвобождения ДА из невезикулярного пула.
Учитывая вышеприведенные данные, можно сделать вывод о компенсаторной роли усиления глутаматергической передачи при нарушениях дофаминергической передачи, но лишь на ранних стадиях, поскольку при дальнейшем развитии заболевания начинает проявляться уже нейротоксический эффект глутамата, что только ускорит протекание дегенеративных процессов.
Глутаматергический контроль дофаминергической передачи может происходить и на пресинаптическом, и на постсинаптическом уровнях.
С помощью авторадиографического метода было показано уменьшение уровня рецепторного связывания для глутаматных рецепторов в стриатуме при разрушении 6-гидроксидофамином нигростриарных дофаминергических проекций, что позволяет сделать предположение о локализации NMDA-рецепторов на этих терминалях [47]. Эти и приведенные выше данные о модуляции глутаматом и агонистами глутамтных рецепторов высвобождения дофамина свидетельствуют в пользу существования влияния глутаматергической системы на пресинаптическом уровне.
Сигналы от глутаматергических и дофаминергических афферентов в стриатуме интегрируются на дендритах шипиковых интернейронов, в результате чего две эти медиаторные системы осуществляют совместную регуляцию работы системы вторичных посредников (ионов кальция и cAMP) [41]. Таким образом, осуществляется интеграция на постсинаптическом уровне.
Убедительные доказательства прямого взаимодействия глутамат-дофаминергических терминалей по типу аксоаксональных контактов в стриатуме до сих пор не были представлены. Наиболее вероятно, что воздействие медиаторов осуществляется по типу объемной передачи [41].
В экстрапирамидной системе дофамин играет роль стимулирующего нейромедиатора, способствующего повышению двигательной активности, уменьшению двигательной заторможенности и скованности, снижению гипертонуса мышц. Физиологическими антагонистами дофамина в экстрапирамидной системе являются ацетилхолин и ГАМК.
В гипоталамусе и гипофизе дофамин играет роль естественного тормозного нейромедиатора, угнетающего секрецию ряда гормонов. При этом угнетающее действие на секрецию разных гормонов реализуется при разных концентрациях дофамина, что обеспечивает высокую специфичность регуляции. Наиболее чувствительна к тормозящему действию дофаминергических сигналов секреция пролактина, в меньшей степени – секреция соматолиберина и соматотропина, в ещё меньшей – секреция кортиколиберина и кортикотропина и в совсем малой степени – секреция тиролиберина и тиротропина. Секреция гонадотропинов и гонадолиберина не угнетается дофаминергическими сигналами.