27.Цефалоспорины

Природные цефалоспорины и 7-аминоцефалоспорановая кислота

Все цефалоспорины берут начало от цефалоепорина С (рис.-А) —антибиотика, выделенного в 50-х годах из культур Cephalosporium— плесеневого гриба, исследовавшегося на пред­мет образования пенициллина N. Cephalosporium образует также третий антибиотик — цефалоспорин Р, не имею­щий практического значения.

Не слишком эффективный, плохо всасывающийся при прие­ме внутрь, цефалоспорин С привлек внимание исследователей в связи с тем, что он, несмотря на структурное сходство с пенициллинами, активен в отношении штаммов S. aureus, образую­щих пенициллиназу, и более активен, чем пенициллин, в отно­шении грамотрицательных бактерий. Считали, что он может быть интересным исходным материалом для получения полу­синтетических производных. Опыт работы с пенициллином по­зволил сосредоточить усилия на получении 7-аминоцефалоспорановой кислоты (7-АЦК) (рис. -В). 7-АЦК была получена из цефалоепорина С с помощью довольно сложной химической реакции. В отличие от пенициллинов ферментативные методы гидролиза амидной связи цепи цефалоспорина С удалось при­менить только недавно. По-видимому, это связано с особенностями структуры боковой цепи, поскольку полусинтетические цефалоспорины с различной структурой цепи легко гидролизуются ферментами.

Большая работа, проведенная по модификации 7-АЦК, позволила получить громадное количество полусинтетических цефалоспоринов(цефалотин, цефазолин)

Первым цефалоспорином, «внедренным в медицинскую прак­тику, был цефалотин, в котором аминоадипиновая кислота в боковой цепи замещена на тиенилуксусную. Цефало­тин активен в отношении стафилококков, как чувствительных, так и устойчивых к пенициллину, а также в отношении Neisse­ria и большинства штаммов E.coli, Klebsiella, Proteus mirabilis

Рис. Цефалоспорин С (А) и 7-аминоцефалоспорановая кислота (В).

_____________________________________________________________________

28.Первичные и вторичные метаболиты

Определение

С точки зрения биогенеза антибиотики рассматривают как вторичные метаболиты. Вторичные метаболиты — это низкомо­лекулярные природные продукты, которые 1) синтезируются только некоторыми видами микроорганизмов; 2) не выполняют каких-либо явных функций при росте клеток и часто образуют­ся после прекращения роста культуры; клетки, синтезирующие эти вещества, легко утрачивают способность к синтезу в ре­зультате мутаций; 3) часто образуются в виде комплексов сходных продуктов.

Первичные метаболиты — нормальные продукты обмена клетки, такие как аминокислоты, нуклеотиды, коферменты и т. д., необходимые для роста клеток.

Взаимосвязь между первичным и вторичным метаболизмом

Изучение биосинтеза антибиотиков состоит в установлении последовательности ферментативных реакций, в ходе которых один или несколько первичных метаболитов (или промежуточ­ных продуктов их биосинтеза) превращаются в антибиотик. Не­обходимо помнить о том, что образование вторичных метаболи­тов, особенно в больших количествах, сопровождается значи­тельными изменениями в первичном метаболизме клетки, поскольку при этом клетка должна синтезировать исходный материал, поставлять энергию, например в форме АТР, и вос­становленные коферменты. Неудивительно поэтому, что при сравнении штаммов, синтезирующих антибиотики, со штамма­ми, не способными к их синтезу, обнаруживаются значительные различия в концентрации ферментов, которые прямо не уча­ствуют в синтезе данного антибиотика.