Этиология и патогенез фенилкетонурии.

Фенилкетонурия (син. Фенилаланинемия, фенилпировиноградная олигофрения) – ферментопатия, характеризующаяся почти полным отсутствием фенилаланингидроксилазной активности печени, повышение уровня фенилаланина в плазме крови, сопровождаемая умственной отсталостью. Фенилаланин трансформируется в фенилкетоны, например, фенилпировиноградную кислоту, выделяющиеся у больных с мочой.

Фенилаланин оказывает необратимое повреждающее действие на головной мозг, подавляя транспорт аминокислот и синтез нейромедиаторов в нейронах и, тем самым, нарушая дифференцировку нейронов и биосинтез меланина. Психомоторное развитие новорожденных нормальное, но резко замедляется при попадании в организм пищи, содержащей фенилаланин. У детей резко падает коэффициент интеллекта, у них светлые волосы и голубые глаза, из-за нарушения синтеза меланина на этапе превращения фенилаланина в тирозин, «мышиный» запах тела за счет образования фенилуксусной кислоты, выделяемой с потом и мочой. Диагностика основана на определении фенилкетонов в моче (см. кафедральное пособие для практических занятий); высокого уровня фенилаланина в крови при нормальном или сниженном уровне тирозина. Возможна пренатальная диагностика. Для лечения необходимо исключить из питания продукты, содержащие фенилаланин с момента рождения и, скорее всего, в течение всей жизни.

Этиология и патогенез алкаптонурии.

Алкаптонурия (охроноз) – ферментопатия, связанная с мутацией в гене, кодирующем гомогентизинатоксидазу. Недостаточность фермента нарушает метаболизм фенилаланина и ведет к накоплению гомогентизиновой кислоты в богатой коллагеном соединительной ткани органах и выделению её с мочой. У больного тёмная моча, артропатии вследствие отложения гомогентизиновой кислоты в суставных хрящах и межпозвонковых дисках.

Патогенез лизосомных болезней накопления

К этой группе относят более 50 ферментопатий, характеризующихся скоплением неметаболизированных субстратов внутри лизосом. Заболевания вызываются мутациями в генах, кодирующих лизосомные кислые гидролазы или активирующие их белки. Не обладая соответствующими катаболическими ферментами, лизосомы заполняются неметаболизированными веществами, что, в конечном счёте, нарушает жизнедеятельность всей клетки. Эти заболевания классифицируют в соответствии с природой накапливаемых веществ: сфинголипидозы, мукополисахаридозы и гликогенозы.

Сфинголипидозы

К сфинголипидозам относят:

• Болезнь Гоше – накопление гликозилцерамидов вследствие недостаточности  - глюкозидазы.

• Болезнь Тея-Сакса – накопление ганглиозида G_м2 вследствие недостаточности гексозаминидазы.

• Болезнь Ниманна-Пика – накопление сфингомиелина вследствие недостаточности сфингомиелиназы

Болезнь Гоше

Недостаточность глюкоцереброзидазы, расщепляющей глюкозилцерамид - цероброзид, образующийся из глюкосфинголипидов цитоплазматических мембран нейронов и клеток крови на глюкозу и свободный церамид, ведет к накоплению цереброзидов в фагоцитарных клетках всего организма. Для заболевания характерны: гепатоспленомегалия, панцитопения, тромбоцитопения, боли в костях и их переломы.

Болезнь Тея-Сакса

Недостаточность фермента гексоаминидазы в норме расщепляющего ганглиозид G_м2, приводит к его накоплению внутри лизосом нейронов и макрофагов. Типичны слепота и умственная отсталость, судорожные припадки. Болезнь широко распространена среди евреев восточноевропейского происхождения (ашкенази), где частота носителей дефектного аллеля достигает 1:30 (в 100 раз чаще, чем у неевреев). Большинство детей не доживает до3-х – 4-х- летнего возраста.

Болезнь Ниманна-Пика

Заболевание проявляется нарушением функции нервной системы и (или) увеличением печени и селезенки. Обусловлено недостаточностью фермента сфингомиелиназы - фосфолипазы С и накоплением сфингомиелина, преимущественно в клетках печени, селезенки, головного мозга, надпочечников, костного мозга, кожи. Частота среди новорожденных примерно 1:10 ООО. В зависимости от клинических проявлений различают 4 типа болезни: А, В, С, D. Тип А, или классическая болезнь Ниманна-Пика, характеризуется сочетанием гепатоспленомегалии и симптомов поражения ЦНС. Болезнь обычно проявляется в первые месяцы жизни. Вначале отмечаются снижение аппетита, срыгивание, рвота. Постепенно развивается гипотрофия, печень и селезенка достигают значительных размеров, увеличивается живот. Наряду с этим появляются симптомы поражения ЦНС: резкое замедление психическою развития, спастический тетрапарез, глухота, слепота. Нередко возникает гиперпигментация кожи. В крови выявляют снижение гемоглобина и тромбоцитов.

Тип В отличается от классической формы отсутствием признаков поражения ЦНС и в связи с этим менее тяжелым течением. Клин, признаки типа С появляются в подростковом возрасте или у взрослых, печень и селезенка обычно увеличены незначительно, симптомы поражения ЦНС развиваются поздно. При типе D болезнь протекает атипично и характеризуется развитием подострого гепатита с исходом в цирроз печени.