Фармакодинамика

Фармакодинамика - фармакологические эффекты, механизмы дей­ствия, локализация действия, виды действия лекарственных веществ.

Фармакологические эффекты лекарственного вещества — измене­ния в деятельности органов, систем организма, которые вызывает дан­ное вещество (например, усиление сокращений сердца, снижение артериального давления, стимуляция умственной деятель­ности, устранение страха и напряженности и т.п.). Как правило, каж­дое вещество вызывает ряд характерных для него фармакологических эффектов. В каждом конкретном случае используют лишь определен­ные эффекты лекарственного средства, которые определяют как ос­новные эффекты. Остальные (не используемые, нежелательные) фар­макологические эффекты называют побочными эффектами.

Механизмы действия лекарственных веществ — способы, кото­рыми вещества вызывают фармакологические эффекты. К основ­ным вариантам механизмов действия относятся действие на:

1) спе­цифические рецепторы,

2) ферменты,

3) ионные каналы,

4) транспортные системы.

Большинство лекарственных веществ действует на специфичес­кие рецепторы. Эти рецепторы представлены чаще всего функцио­нально активными белковыми молекулами; взаимодействие с ними дает начало биохимическим реакциям, которые ведут к возникно­вению фармакологических эффектов.

Различают специфические рецепторы, связанные с клеточными мем­бранами (мембранные рецепторы), и внутриклеточные рецепторы.

 Мембранные рецепторы делят на: 1) рецепторы, сопряженные с ионными каналами, 2) рецепторы, сопряженные с ферментами, 3) рецепторы, взаимодействующие с G-белками.

К рецепторам, сопряженным с ионными каналами, относятся, в частности, N-холинорецепторы и ГАМК_А -рецепторы.

При стимуляции N-холинорецепторов (никотиночувствительные холинорецепторы) открываются сопряженные с ними натриевые каналы. Вход ионов Na⁺ в клетку обусловливает деполяризацию клеточной мембраны и возбудительный эффект.

ГАМК_А -рецепторы непосредственно сопряжены с хлорными ка­налами. Стимуляция ГАМК_А-рецепторов ведет к открытию Сl^--каналов, входу ионов Сl^-, гиперполяризации клеточной мембраны и тормозному эффекту.

К рецепторам, которые сопряжены с ферментами, относятся, в частности, рецепторы инсулина, сопряженные с тирозинкиназой.

Рецепторы, взаимодействующие с G-белками, — М-холинорецепторы (мускариночувствительные холинорецепторы), адренорецепторы, дофаминовые рецепторы, опиоидные рецепторы и др.

G-белки, т.е. ГТФ-связывающие белки, локализованы в клеточ­ной мембране и состоят из α-β-γ-,субъединиц. При взаимодей­ствии лекарственного вещества с рецептором α -субъединица G-белка соединяется с ГТФ (GTP) и воздействует на ферменты или ионные . каналы. Один рецептор взаимодействует с несколькими G-белка­ми, а каждый комплекс а-субъединицы G-белка с ГТФ действует ;на несколько молекул фермента или на несколько ионных каналов. Таким образом осуществляется механизм амплифайера (усилите­ля): при активации одного рецептора изменяется активность мно­гих молекул фермента или многих ионных каналов.

Одними из первых были обнаружены G-белки, связанные с β ₁-адренорецепторами сердца. При активации симпатической иннер­вации сердца возбуждаются β ₁-адренорецепторы; через посредство G-белков активируется аденилатциклаза; из АТФ образуется цАМФ, активируется протеинкиназа, при действии которой фосфорилируются и открываются кальциевые каналы.

Увеличение входа ионов Са²⁺ в клетки синоатриального узла уско­ряет 4-ю фазу потенциала действия — сокращения сердца учащаются.  Открытие Са²⁺-каналов в волокнах рабочего миокарда ведет к уве­личению концентрации Са²⁺ в цитоплазме (вход Са²⁺ способствует высвобождению Са²⁺ из саркоплазматического ретикулума). Ионы Са²⁺ связываются с тропонином С (составная часть тропонин-тропомиозина); таким образом уменьшается тормозное влияние тропонин-тропомиозина на взаимодействие актина и миозина - сокраще­ния сердца усиливаются (рис. 3).

При активации парасимпатической иннервации сердца (блуж­дающие нервы) возбуждаются М₂-холинорецепторы и через посред­ство G-белков аденилатциклаза угнетается — сокращения сердца урежаются и ослабляются (в основном ослабляются сокращения предсердий, так как парасимпатическая иннервация желудочков относительно бедна).

Таким образом, G-белки могут оказывать на аденилатциклазу как стимулирующее, так и угнетающее влияние. Стимулирующие G-белки обозначили как G_s -белки (stimulate), а угнетающие — Gi-белки (inhibit) (рис. 4).

При возбуждении М1-холинорецепторов, М₃-холинорецепторов, α₁-адренорецепторов через G_q белки активируется фосфолипаза С, которая способствует тому, что из фосфатидилинозитол-4,5-дифос-фата образуются инозитол-1,4,5-трифосфат и диацилглицерол. Инозитол-1,4,5-трифосфат стимулирует высвобождение ионов Са²⁺ из саркоплазматического ретикулума (рис. 5, 6).

К внутриклеточным рецепторам относятся рецепторы кортико-стероидов и половых гормонов. В частности, рецепторы глюкокор-тикоидов локализованы в цитоплазме клеток. После соединения глюкокортикоида с цитоплазматическими рецепторами комплекс глюкокортикоид-рецептор проникает в ядро и оказывает влияние на экспрессию различных генов.    Рисунок 5. Влияние фосфолипазы С на уровень цитоппазматического Са²⁺.

Способность веществ связываться с рецепторами (тенденция ве­ществ к связыванию с рецепторами) обозначают термином «аффи­нитет». По отношению к одним и тем же рецепторам аффинитет разных веществ может быть различным. Для характеристики аффи­нитета используют показатель pK_D - отрицательный логарифм кон­станты диссоциации, т.е. концентрации вещества, при которой за­нято 50% рецепторов. 

Рисунок 6. Механизм сокращения гладких мышц артериальных сосудов при стимуляции симпатической иннервации.

ФПС - фосфолипаза С; ФИФ₂ - фосфатидилинозитол -4,5- дифосфат; ИФ₃ - инозитоп -

1,4,5- трифосфат; СР - саркоплазматический ретикулум; КЛЦМ - киназа легких цепей миозина.

Внутренняя активность - это способность веществ стимулировать рецепторы; определяется по величине фармакологического эффек­та, связанного с активацией рецептора. В обычных условиях нет прямой корреляции между аффинитетом и внутренней активнос­тью: вещество может занимать все рецепторы и вызывать слабый эффект, и, наоборот, вещество может занимать 1% рецепторов и вызывать максимальный для данной системы эффект.

Агонисты — вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью.

Полные агонисты обладают аффинитетом и максимальной внут­ренней активностью. Частичные (парциальные) агонисты обладают аффинитетом и менее, чем максимальной внутренней активностью.

Антагонисты обладают аффинитетом, не обладают внутренней активностью и препятствуют действию полных или частичных агонистов (вытесняют агонисты из связи с рецепторами). Если дей­ствие антагониста устраняется при повышении дозы агониста, та­кой антагонизм называют конкурентным.

Частичные агонисты могут быть антагонистами полных агонистов. В отсутствие полного агониста частичный агонист стимулиру­ет рецепторы и вызывает слабый эффект. При взаимодействии с полным агонистом частичный агонист занимает рецепторы и пре­пятствует действию полного агониста. Например, окспренолол — частичный агонист β -адренорецепторов в отсутствие влияний сим­патической иннервации на сердце вызывает слабую тахикардию. Но при повышении тонуса симпатической иннервации окспренолол действует, как настоящий β -адреноблокатор, и вызывает брадикардию. Это объясняется тем, что частичный агонист окспренолол уст­раняет действие медиатора норадреналина, который по отношению к β ₁   -адренорецепторам сердца является полным агонистом.

Агонисты-антагонисты — вещества, которые по-разному действу­ют на подтипы одних и тех же рецепторов: одни подтипы рецепто­ров они стимулируют, а другие - блокируют. Например, наркоти­ческий анальгетик налбуфин по-разному действует на подтипы опиоидных рецепторов. Каппа-рецепторы налбуфин стимулирует (и поэтому снижает болевую чувствительность), а мю-рецепторы блокирует (и поэтому менее опасен в плане лекарственной зависи­мости).

Примером влияния веществ на ферменты может быть действие антихолинэстеразных средств которые блокируют ацетилхолинэстеразу (фермент, расщепляющий ацетилхолин) и таким об­разом усиливают и удлиняют действие ацетилхолина.

Известны лекарственные вещества, которые стимулируют или бло­кируют ионные каналы клеточных мембран, т.е. каналы, которые из­бирательно проводят ионы Na⁺, K⁺, Са²⁺ (натриевые, калиевые, каль­циевые каналы) и др. Например, местноанестезирующие и некоторые противоаритмические вещества (прокаин, хинидин) блокируют на­триевые каналы. В медицинской практике применяют блокаторы каль­циевых каналов, активаторы калиевых каналов.

Примером влияния веществ на транспортные системы может быть действие трициклических антидепрессантов, которые бло­кируют обратный транспорт норадреналина и серотонина через пресинаптическую мембрану.

Возможны и другие механизмы действия. Например, диуретик маннитол увеличивает диурез за счет повышения осмоти­ческого давления в почечных канальцах.

Механизмы действия разных лекарственных веществ изучены в разной степени. В процессе их изучения представления о механизмах действия могут не только усложняться, но и существенно меняться.

Понятие «локализация действия» означает преимущественное место (места) действия тех или иных лекарственных веществ. На­пример, сердечные гликозиды действуют в основном на сердце.

К понятию «виды действия» относятся местное и общее (резор-бтивное) действие, рефлекторное действие, основное и побочное действие, прямое и косвенное действие.

Примером местного действия может быть действие местноанес-тезирующих средств.

Большинство лекарств оказывают общее (резорбтивное) действие, которое обычно развивается после всасывания (резорбции) веще­ства в кровь и его распространения в организме.

Как при местном, так и при резорбтивном действии вещества могут возбуждать различные чувствительные рецепторы и вызы­вать рефлекторные реакции.

Основное действие лекарственного вещества — его эффекты, которые используются в каждом конкретном случае. Все остальные эффекты при этом оценивают как проявления побочного действия.

Лекарственные вещества могут оказывать на те или иные орга­ны прямое действие. Кроме того, действие лекарственных веществ может быть косвенным. Например, сердечные гликозиды оказыва­ют на сердце прямое действие, но, улучшая работу сердца, эти ве­щества повышают кровоснабжение и функции других органов (кос­

19. Нейромедиаторы - ацетилхолин, норадреналин, глицин, глутаминовая кислота, эндорфин. ейротрансмиттеры и нейромодуляторы. Нейротрансмиттеры

(нейромедиаторы) необходимы для передачи информации от нейрона к нейрону (или между нейронами и сенсорными клетками или клетками мышцы/железы). Интересно, что за перенос информации между двумя нейронами через разделяющих их синапс могут отвечать сразу несколько нейротрансмиттеров. В этом факте усматривают еще один пример параллельного действия модулей мозга – в данном случае нейротрансмиттерных систем. Говорят о своеобразной «мозговой демократии», позволяющей мозгу частично скомпенсировать дефицит одного нейротрансмиттера за счет использования другого (Харт, 1998).

Среди многих сотен обнаруженных нейротрансмиттеров, наиболее важными представляются следующие группы: (1) аминокислоты: глутаминовая кислота, аспрагиновая кислота глицин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК); (2) моноаминовые нейротрансмиттеры: серотонин, ацетилхолин, катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин); (3) летучие неорганические нейротрансмиттеры  исследуемые в последние годы, особенно окись азота (NO); (4) пептиды (например, вещество Р); многие из пептидов, впрочем, чаще играют не непосредственно нейротрансмиттерную, а нейромодуляторную роль — повышают или понижают эффективность переноса информации через синапс, обслуживаемый другим нейротрансмиттером. Нейромодуляторная роль характерна для эндорфинов и энкефалинов.

Каждый из нейротрансмиттеров характерен для определенной группы нейронов (кластеров или цепочек). Дофамин, например, присущ группам нервных клеток в некоторых районах среднего мозга; норадреналин — небольшому кластеру в варолиевом мосту – синему пятну, участвующему в регуляции сна со сновидениями (см. 6.5.2), а также прилежащим к нему участкам среднего мозга. Cеротонин выделяется нейронами ядер шва в стволе мозга; аксоны (длинные отростки) этих нервных клеток находятся в различных зонах неокортекса и лимбической системы. Много серотонина содержится в эпифизе, или шишковидной железе (рудименте третьего глаза, функционирующего до сих пор у пресмыкающегося гаттерии). Здесь серотонин превращается в мелатонин. Мелатонин совместно с серотонином регулирует цикл сна и бодрстовования. В частности, мелатонин вырабатывается в темноте и способствует сонливости и засыпанию человека в темное время суток. Ацетилхолин транспортирует информацию не только от нейрона к нейрону, но и от  нейрона к мышечной клетке (действие яда кураре основано на предотвращении переноса команды с нейрона на мускульную клетку при участии ацетилхолина).

20. Синергизм и антагонизм. Примеры: Пенициллины и пробенецид; Сульфазин и хлоридин; Пенициллин и тетрациклины; Новокаин и сульфамидные препараты. АНТАГОНИЗМ (antagonism) – ситуация, при которой один фактор (например, лекарственный препарат) существенно снижает или сводит на нет эффективность другого фактора. При одновременном назначении нескольких лекарств необходимо исключить риск возникновения антагонизма. Понятие, обратное антагонизму, – СИНЕРГИЯ, СИНЕРГИЗМ (synergism) – совместное действие двух или более агентов (например, лекарств), при котором эффект получается более сильным, чем простая сумма составляющих. Например, можно говорить о синергизме двух препаратов, если один из них усиливает действие другого. АНТИБИОТИКИ. Антибиотики (от греческого anti – против, bios – жизнь) – это химические соединения биологического происхождения, оказывающие избирательное повреждающее или губительное действие на микроорганизмы. Антибиотики, применяемые в медицинской практике, продуцируются актиномицетами (лучистыми грибами), плесневыми грибами, а также некоторыми бактериями. Пенициллины.

Часть пенициллинов получается из культуральной среды, на которой произрастают определённые штаммы плесневых грибов (Penicillium), являющихся продуцентами пенициллина. Это так называемые биосинтетические пенициллины. Кроме того, путём химической модификации 6-амино-пенициллановой кислоты, являющейся структурной основой биосинтетических пенициллинов, создан ряд полусинтетических пенициллинов. На различиях в путях получения пенициллинов, а также на ряде других признаков и основывается приводимая классификация. 1. Лекарственные препараты пенициллинов, получаемые путём биологического синтеза (биосинтетические пенициллины): 1.1. Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка): 1.1.1. Непродолжительного действия: бензилпенициллина натриевая соль, бензилпенициллина калиевая соль; 1.1.2. продолжительного действия: бензилпенициллина новокаиновая соль, бициллин-1, бициллин-5. 1.2. Для энтерального введения (кислотоустойчивы): феноксиметилпенициллин. 2. Полусинтетические пенициллины: 2.1. Для энтерального и парентерального введения (кислотоустойчивы): 2.1.1. Устойчивые к действию пенициллиназы: оксациллина натриевая соль, нафциллин. 2.1.2. Широкого спектра действия: ампициллин, амоксициллин. 2.2. Для энтерального введения (кислотоустойчивы): карбенициллин инданил натрий, карфециллин. 2.3. Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка) широкого спектра действия, включая синегнойную палочку: карбенициллина динатриевая соль, тикарциллин, азлоциллин. Пенициллины оказывают бактерицидное действие. Они влияют только на делящиеся клетки. Механизм антибактериального эффекта связан с нарушением синтеза компонентов клеточной стенки. Считается, что пенициллины нарушают поздние этапы синтеза клеточной стенки, препятствуя образованию пептидных связей за счёт ингибирования ферментов транспептидазы. К сульфаниламидным препаратам относится группа соединений с общей формулой. Один из атомов водорода аминогруппы, находящейся в положении 4, может быть также замещен различными радикалами. Химиотерапевтическая активность сульфаниламидных препаратов была обнаружена в начале 30-х годов ХХ в. Это первая группа современных химиотерапевтических антибактериальных средств. Первым препаратом этой группы, получившим практическое применение в медицине, был пронтозил [Домагк, 1934], или красный стрептоцид. Вскоре было установлено, что "действующим началом" красного стрептоцида является образующийся при метаболизме сульфаниламид (стрептоцид, белый стрептоцид). Красный стрептоцид вышел поэтому из употребления, а на основе молекулы сульфаниламида было синтезировано большое количество его производных, из которых часть получила широкое применение в медицине. С появлениам пенициллина и других антибиотиков, а в последнее время фторхинолонов, применение сульфаниламидов несколько сократилось, однако значения препараты этой группы не потеряли и в ряде случаев успешно используются при инфекционных заболеваниях, вызванных чувствительными к ним микроорганизмами. Сульфаниламидные препараты обладают химиотерапевтической активностью при инфекциях, вызванных грамположительными и грамотрицательными бактериями, некоторыми простейшими (возбудители малярии токсоплазмоза), хламидиями (при трахоме, паратрахоме). Их действие связано главным образом с нарушением образования микроорганизмами необходимых для их развития ростовых факторов - фолиевой и дигидрофолиевой кислот и других веществ, в молекулу которых входит пара-аминобензойная кислота. Сульфаниламиды близки по химическому строению к парааминобензойной кислоте, они захватываются микробной клеткой вместо парааминобензойной кислоты и тем самым нарушают течение в ней обменных процессов. Сульфаниламиды оказывают бактериостатическое действие. Для получения терапевтического эффекта их необходимо назначать в дозах, достаточных для предупреждения возможности использования микроорганизмами пара-аминобензойной кислоты, содержащейся в тканях. Прием сульфаниламидных препаратов в недостаточных дозах или слишком раннее прекращение лечения может привести к появлению устойчивых штаммов возбудителей, не поддающихся в дальнейшем действию сульфаниламидов. Необходимо учитывать, что некоторые лекарственные препараты, в молекулу которых входит остаток пара-аминобензойной кислоты (например, новокаин), могут оказывать выраженное антисульфаниламидное действие. Имеющиеся сульфаниламидные средства различаются по фармакологическим параметрам. Стрептоцид, норсульфазол, сульфазин, сульфадимезин, этазол, сульфапиридазин, сульфадиметоксин и др. относительно легко всасываются и быстро накапливатся в крови и органах в бактериостатических концентрациях, проникают через гистогематические барьеры (гематоэнцефалический, плацентарный и др.); они находят применение при лечении различных инфекционных заболеваний. Другие препараты, такие как фталазол, фтазин, сульгин, трудно всасываются, относительно долго находятся в кишечнике в высоких концентрациях и выделяются преимущественно с калом. Поэтому они применяются главным образом при инфекционных заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Уросульфан выделяется в значительном количестве почками; он применяется преимущественно при инфекциях мочевых путей. По времени выделения из организма сульфаниламиды можно разделить на 4 группы: а) препареты короткого действия (стрептоцид, норсульфазол, этазол, сульфадимезин и др.); б) среднего действия (сульфазин и др.); в) длительного действия (сульфапиридазин, сульфамонометоксин, сульфадиметоксин и др.); г) сверхдлительного действия (сульфален и др.). Препараты, медленно выделяющиеся из организма, называют "депо-сульфаниламиды". Их медленное выведение связано в значительной мере со способностью обратно всасываться (реабсорбироваться) в почечных канальцах после фильтрации клубочками. Всасывание и скорость выведения из организма в значительной мере определяют величину дозы и частоту приема препаратов. Максимальная концентрация в крови препаратов короткого действия понижается на 50 % обычно менее чем за 8 ч, а выделение 50 % их с мочой происходит менее чем за 16 ч. Снижение максимальной концентрации в крови на 50 % препаратов среднего и длительного действия происходит соответственно через 8 - 16 и 24 - 48 ч, выделение 50 % с мочой - через 16 - 24 и 24 - 56 ч, что дает возможность назначать эти препараты реже и в меньших дозах. Еще медленнее выделяются препараты сверхдлительного действия: их максимальная концентрация в крови сохраняется до 7 дней. Сульфаниламидные препараты можно при необходимости применять в разных сочетаниях. Плохо всасывающиеся препараты можно назначать одновременно с хорошо всасывающимися. Можно комбинировать сульфаниламиды с антибиотиками. В 70-х годах был разработан высокоэффективный комбинированный препарат, содержащий сульфаниламидный препарат (сульфаметоксазол) в сочетании с триметопримом (см. Бактрим и Сульфатон). Препарат обладает широким спектром антибактериальной активности и нашел широкое применение. Некоторые сульфаниламидные препараты имеют специальное применение в качестве местных противомикробных средств для лечения гнойных ран (см.Сульфазина серебряная соль) и глазных инфекций - в виде растворов (см. Сульфацил-натрий, Сульфапиридазин-натрий). Из сульфаниламидных препаратов системного действия в настоящее время широко используются бактрим (бисептол), которому по эффективности полностью соответствуют отечественный препарат сульфатон. Применяют также сульфадиметоксин, сульфален, сульфапиридазин, мафенид, этазол, салазопиA HREF=""> ридазин. Сульфаниламидные препараты могут вызывать аллергические реакции и другие побочные явления: тошноту, рвоту, дерматиты, лейкопению, невриты и пр. Иногда наблюдаются нарушения функции ЦНС. Относительно часто отмечаются нарушения функции почек. Вследствие плохой растворимости, сульфаниламиды и особенно продукты их ацетилирования, образующиеся в организме путем замещения водорода аминогруппы остатком уксусной кислоты, могут выпадать в почках в виде кристаллов (кристаллурия) и закупоривать мочевые пути. Особенно плохо растворяются сульфаниламиды и их ацетильные производные в кислой моче. Для предупреждения перечисленных осложнений больные при приеме сульфаниламидных препаратов должны получать обильное щелочное питье. При использовании препаратов длительного действия побочные явления обычно выражены в меньшей степени, что объясняется приемом этих препаратов в меньших дозах. Вместе с тем следует учитывать, что в связи с медленным выделением из организма и возможностью кумуляции, побочные явления (диспепсические явления, аллергические реакции, изменения крови и др.) могут быть более стойкими, чем при приеме сульфаниламидных препаратов короткого действия. Учитывая возможность развития побочных явлений и устойчивости микроорганизмов к сульфаниламидным препаратам, необходимо пользоваться этими средствами только по предписанию врача. Больным с токсико-аллергическими реакциями, возникающими при приеме какого-либо сульфаниламидного препарата, назначение других сульфаниламидных препаратов потивопаказано. При необходимости назначения сульфаниламидных препаратов беременным следует учитывать, что эти препараты проникают через плацентарный барьер.

21. Метаболиты. Антиметаболиты. Примеры.

Антиметаболиты

I Антиметаболи́ты

вещества, близкие по химическому строению к метаболитам, т.е. к соединениям, образующимся в организме в процессах промежуточного обмена веществ (метаболизма) или участвующим в этих процессах и способным подвергаться дальнейшим превращениям. Благодаря отличию (чаще всего незначительному) от метаболитов в строении молекул А. способны вступать в биохимические реакции вместо них, тормозить эти реакции, менять их направление и нарушать тем самым нормальное течение процессов обмена веществ и энергии (Обмен веществ и энергии).

Важнейшую группу А. составляют структурные аналоги витаминов (Витамины), гормонов (Гормоны), медиаторов (Медиаторы) и веществ, являющихся субстратами различных ферментов. При включении таких А. в промежуточный обмен клетка «ошибается» и связывает на своей поверхности или вводит в свой обмен не естественный для нее метаболит, а чуть измененное по сравнению с ним вещество, в результате чего меняются ее иммунные свойства, замедляется или извращается обмен веществ. Такая клетка либо перестает размножаться, либо погибает. На этом основано применение А. в качестве лекарственных средств в тех случаях, когда надо остановить рост или вызвать гибель патогенных микроорганизмов, опухолевых клеток или вирусов (Вирусы). К таким лекарственным средствам относятся, например, Сульфаниламидные препараты, ПАСК (см. Противотуберкулезные средства (Противотуберкулёзные средства)), фторурацил (см. Противоопухолевые средства). Антиметаболиты широко используют также в качестве инсектицидов и фунгицидов.

Метаболи́ты (от греч. μεταβολίτης, metabolítes) — продукты метаболизма каких-либо соединений.Метаболиты бывают первичными, вторичными, промежуточными (подвергающимися дальнейшим биотрансформациям) и конечными, не подвергающимися дальнейшей биотрансформации и экскретируемыми из организма с мочой, калом, потом, выдыхаемым воздухом и др.

22. Агонисты и антагонисты различных типов рецепторов.

Агонисты	Агонист - антагонисты	Антагонисты
Фенантреновые алкалоиды -морфин -кодеин -тебаин Полусинтетические опиоиды -диацетилморфин (героин) -гидрокодон -гидроморфон -оксикодон -оксиморфон Синтетические опиоиды -производные фенилпиперидина меперидин промедол фентанил суфентанил алфентанил ремифентанил -производные дифенилпропилпиперидина пиритрамид -производные морфинана леворфанол -производные пропиоанилида метадон пропоксифен Частичный агонист Трамадол	Полусинтетические опиоиды -бупренорфин -налбуфин Синтетические опиоиды -безморфановые производные пентазоцин -производные морфинана буторфанол дезоцин	Налоксон Налтрексон

Морфин считают прототипом опиоидов. Его молекулярную структуру составляют пять совмещающихся колец. Модификация молекулярной структуры морфина, приводящая к созданию полусинтетических опиоидов, сопровождается изменением фармакологических свойств возникающих соединений.

23. Средства для ингаляционного наркоза: фторотан, метоксифлуран. Промышленное получение фторотана и хлороформа. етоксифлуран (Methoxyfluranum) — наркозное средство. Бесцветная прозрачная летучая жидкость со специфическим фруктовым запахом, плотность 1,42, температура кипения 105 °C. При комнатной температуре и концентрациях, применяемых для наркоза, не взрывается и не воспламеняется.

В настоящее время в качестве наркозного средства не применяется из-за сильного токсического воздействия на почки.

Метоксифлуран является мощным наркотическим средством, более активным, чем фторотан и эфир. Выключение сознания и хирургическая стадия наркоза наступают при концентрации 1,5—2 об. %, а для поддержания наркоза требуется 0,5—0,8 об. % во вдыхаемой смеси. Наркоз наступает, однако, медленно, бывает выражена стадия возбуждения; пробуждение после прекращения подачи смеси происходит через 15—60 мин наркозная депрессия полностью проходит через 2—3 ч.

В связи с медленным наступлением эффекта и продолжительной стадией возбуждения метоксифлуран применяют преимущественно не для самостоятельного наркоза, а в сочетании с закисью азота, барбитуратами, мышечными релаксантами. Обычно начинают с вводного наркоза барбитуратом, затем для поддержания наркоза применяют смесь, содержащую 0,5—1 об. % метоксифлурана в сочетании с закисью азота и кислородом (1:1).

Наркоз метоксифлураном можно проводить по открытой, полуоткрытой, полузакрытой и закрытой системам, однако наиболее безопасно использование аппарата со специальным испарителем, расположенным вне системы циркуляции.

Метоксифлуран вызывает длительную анальгезию, сохраняющуюся после восстановления сознания. Препарат повышает чувствительность миокарда к катехоламинам, но в меньшей степени, чем циклопропан, фторотан.

Побочные эффекты метоксифлурана в основном сходны с таковыми фторотана. В отличие от последнего метоксифлуран не вызывает релаксации мускулатуры матки и мало влияет на сокращения матки при родах. В связи с этим, а также с учётом анальгезирующей активности метоксифлуран находит применение в акушерской практике (относительно низкие его концентрации). Его можно применять через аналгизеры.

Следует учитывать, что метоксифлуран может отрицательно влиять на функцию почек: уменьшает почечный кровоток, клубочковую фильтрацию, мочеотделение. Поэтому его относительно редко применяют для длительного наркоза.

Кроме фторотана и метосифлурана, в качестве средств для наркоза применяются близкие к ним по химическому строению фторированные углеводороды: энфлуран (Enfluran, Ethrane), изофлуран (Isoflurane, Forane) и др. Фторотан, галотан, флуотан, CF₃—CHBrCl, 1,1,1-трифтор-2-хлор-2-бромэтан, бесцветная жидкость с запахом хлороформа, t_kип 50°C, плотность 1,87 г/см³ (20°C). Ф. практически нерастворим в воде, смешивается со спиртом и большинством др. органических растворителей; на свету медленно разлагается, поэтому его стабилизируют, например добавками 0,01—0,1% спирта или тимола. Получают Ф. обычно из трифторхлорэтилена: Применяют в медицине как эффективное средство для ингаляционного наркоза.

24. Снотворные средства. Барбитураты. Требования к снотворным средствам (по М.Д.Машковскому).

Снотворные средства - группа лекарственных препаратов, вызывающих сон. В больших дозах вызывают состояние наркоза. Эффект снотворных средств обусловлен угнетающим влиянием на деятельность разных отделов центральной нервной системы. К снотворным средствам относят различные по химическому строению вещества:

1) производные барбитуровой кислоты (фенобарбитал и др.);

2) препараты бензодиазепинового ряда (нитразепам и др.);

3) препараты пиридинового ряда (ивадал);

4) препараты пирролонового ряда (имован);

5) производные этаноламина (донормил).

Нормализации сна способствуют также лекарственные препараты из других фармакологических в групп: седативные средства (бромиды, препараты валерианы), транквилизаторы (диазепам, или седуксен, нитразспам, или эуноктин, хлордиазепоксид, или элениум, и др.). Уменьшая эмоциональную возбудимость, снимая чувство напряжения и беспокойства, седативные средства и транквилизаторы облегчают наступление сна и углубляют его. Применяют снотворные средства при различных нарушениях сна. Если больной легко засыпает, но рано просыпается, назначают препараты с более длительным действием (барбитал, фенобарбитал). Если затруднено засыпание, но в дальнейшем сон протекает нормально, применяют барбамил, этаминал-натрий, ноксирон и др. Вызываемый большинством снотворных средств сон существенно отличается от естественного, т. к. нарушается физиологическая смена его периодов (подавляются определённые фазы). Так, барбитураты, облегчая засыпание, одновременно подавляют парадоксальную фазу сна; при длительном их приёме угнетение этой фазы наблюдается лишь в начале лечения. Отмена снотворного может вызвать резкое удлинение фазы парадоксального сна - усиливается ощущение бессонницы, беспокоят кошмарные сновидения. Обезболивающее действие у снотворных средств выражено слабо, но они способны усиливать эффект ненаркотических анальгетиков - амидопирина, анальгина и др., что используется при невралгических болях. Применение снотворных средств в дозах, не вызывающих сна, оказывает успокаивающее действие, а в дозах, превышающих терапевтические, может вызвать отравление - угнетение дыхания, падение температуры тела и артериального давления, замедление пульса, состояние комы. Ежедневное применение снотворных средств длительного действия ведёт к их накоплению в организме (кумуляция) и сопровождается постоянной сонливостью, психической подавленностью, двигательными расстройствами. Продолжительный приём снотворных средств вызывает понижение чувствительности организма к действию вещества (привыкание), требующее увеличения дозы препарата для достижения нужного эффекта. Возможно развитие лекарственной зависимости.

Гипнотики (снотворные средства) являются основной группой лекарственных препаратов, применяемых для лечения бессонницы. Требования к «идеальному снотворному» известны. Такой препарат должен:

-- способствовать быстрому засыпанию при приеме в минимальной дозе;

-- его действие не должно усиливаться с повышением дозы (чтобы избежать повышения дозы самими пациентами);

-- снижать число ночных пробуждений;

-- оказывать минимальное влияние на стадии сна и его структуру;

-- не ухудшать состояние больных после прекращения приема.

Наряду с этим снотворное должно оказывать минимальное влияние:

-- на уровень бодрствования при пробуждении;

-- на память;

-- на скорость реакции и когнитивные функции.

В настоящее время требованиям такого снотворного наиболее полно отвечают представители двух новых классов -- циклопирролонов и имидазопиридинов. В России зарегистрировано пока по одному представителю каждого класса -- зопиклон (имован) и золпидем (ивадал).

1.1 Производные барбитуровой кислоты (барбитураты)

Барбитураты плохо растворимы в воде, хорошо растворяются их натриевые соли. Механизм угнетающего действия на центральную нервную систему связан с их влиянием на барбитуратные рецепторы, входящие в комплекс ГАМК-рецептора (барбитурат - бензодиазепин - ГАМК-рецепторный комплекс). Стимуляция барбитуратных рецепторов повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к действию синаптической g-аминомасляной кислоты, являющейся основным тормозным нейромедиатором, что приводит к угнетению синаптической передачи в различных отделах центральной нервной системы. Основным недостатком барбитуратов является подавление быстрой фазы сна и, следовательно, нарушение его нормальной структуры. Барбитураты делятся на группы в зависимости от скорости наступления эффекта и его продолжительности. Препараты длительного действия - барбитал, фенобарбитал, средней продолжительности - этаминал-натрия и короткого действия циклобарбитал ; последний самостоятельно не применяется, но является составной частью комбинированного препарата реладорм (выпускается в Польше).

Различают 3 основных фармакологических эффекта барбитуратов и, в частности, фенобарбитала:

Снотворный эффект. Обычно этот эффект проявляется через 30-40-50 минут после приема внутрь таблетки фенобарбитала и в среднем продолжается 8-10 часов. Это длительно действующий препарат.

В малых дозах, составляющих 1/3-1/5 и менее от снотворной дозы, фенобарбитал оказывает седативный, успокаивающий эффект.

Противосудоржный, а точнее, противоэпилептический эффект. Надо сказать, что все барбитураты оказывают противосудорожное действие. Данный препарат специфически активен для профилактики больших, генерализованных судорожных эпилептических припадков. Практически неактивен при малых эпилептических припадках .

Кроме того, фенобарбитал повышает активность микросомальных ферментов печени.

Исходя из фармакологических эффектов, формулируются и показания к применению барбитуратов (фенобарбитала).

Фенобарбитал используют как седативное средство. С этой целью используют барбитураты редко, так как их в настоящее время в большинстве случаев заменяют бензодиазепинами, обладающими явными преимуществами. На сегодня седативный эффект фенобарбитала отошел на задний план.

Фенобарбитал используется в качестве снотворного. Как снотворное он назначается при разных, любых видах бессонницы. Однако здесь есть одно но, о котором нужно всегда помнить. Выписывая рецепт фенобарбитала в качестве снотворного, врач обязан в сигнатуре указать, что прием таблетки больной должен осуществить за 40-50 минут до сна. Более того, следует четко пояснить больному, что это значит. Дело в том, что характер сна очень индивидуален, варьирует у разных лиц. У одних сон глубокий, у других поверхностный и чуткий. В последнем случае человек засыпает с трудом, спит меньше, чаще просыпается. Продолжительность сна у такого человека уменьшается, либо сон тяжелый, со сновидениями и кошмарами.

Врач должен, прежде чем назначить снотворное, четко разобраться в генезе бессонницы. Иногда она может быть следствием физического дискомфорта, вызванного болью, нарушениями дыхания, лихорадкой, нарушением психического статуса (возбуждение, депрессия, психоз), иногда бессонница может быть медикаментозного происхождения, например, при использовании больших доз таких средств, как эфедрин, амфетамин, или напитков, содержащих кофеин.

Врачу важно убедиться, не является ли причиной бессонницы какая-то органная патология, которую и следует устранить.

Иногда при нарушениях психики бессонница требует тщательного обследования специалистами. В этих случаях снотворные малоэффективны.

При первичной бессоннице больному помогают иногда простые процедуры: больные не должны спать днем, за несколько часов до сна им нужно порекомендовать небольшую физическую нагрузку. Больные должны отходить ко сну в определенное время и только в состоянии, когда у них появилось желание спать. Ведь снотворные - это средства, вызывающие желание спать, а именно через 30-60 минут под действием фенобарбитала развивается желание спать, надо посоветовать больному перед сном не заниматься умственным трудом, выпить стакан молока (d-триптофан, который укорачивает время засыпания). Прогулка на свежем воздухе перед сном.

Если бессонница остается после всех общих рекомендаций врача, то у него не должно быть сомнений в необходимости назначения снотворных средств.

Фенобарбитал, стимулируя функции печени, повышает продукцию глюкуронилтрансферазы, обеспечивающей метаболизм билирубина, поэтому его применяют для лечения некоторых типов желтухи новорожденных.

Побочные эффекты барбитуратов.

Наиболее существенным побочным эффектом всех снотворных, а барбитуратов особенно, является эффект последствия. Этот эффект проявляется в том, что даже после однократного приема барбитуратов на следующий день после пробуждения человека ощущает вялость, разбитость, нарушение психомоторных реакций, адинамию, чувство неудовлетворенности сном, сонливость, раздражительность, тошноту. Это состояние и есть эффект последствия, последействие. По-английски это называется удачным термином "Hang over" эффект, т. е. дословно "похмелье". Последствие обусловлено 2-мя причинами.

1) Барбитураты медленно выводятся из организма, а значит длительно действуют. Чем медленнее выводится (инактивируется) препарат, тем выраженнее последствие. Так, например, снижение содержания фенобарбитала в плазме крови на 50 процентов (Т? - полупериод выведения) происходит примерно через 3,5 дня, а поэтому и последствие наблюдается практически всегда и очень выражено.

В прекращении снотворного действия барбитуратов принимают участи разные процессы. Один из путей элиминации фенобарбитала заключается в энзиматической инактивации микросомальными ферментами печени. Биотрансформации фенобарбитала в печени подвергается только его часть, составляющая 50-80 процентов введенной дозы, а 20-30 процентов выводится с мочой в неизменном виде. Выведение с мочой зависит от рН мочи и ее количества. Учитывая сказанное, становится понятным, что при патологии печени, сопровождающейся снижением активности ферментных систем, длительность действия барбитуратов увеличивается. При этом следует учитывать, что барбитураты, особенно фенобарбитал, вызывают индукцию микросомальных ферментов, т. е. он стимулирует собственную биотрансформацию в печени и многих других лекарств (оральные антикоагулянты, бутадион и др.). По-видимому, это является одной из основных причин развития привыкания к барбитуратам.

При нарушении функции почек действие барбитуратов также пролонгируется (20-30 процентов элиминируется через почки).

Следует также отметить, что для барбитуратов при их повторном применении характерна материальная кумуляция, что связано с их медленной элиминацией и связыванием барбитуратов с белками плазмы.

2) Второй причиной последствия, наиболее важной, чем отмеченная выше, является то, что барбитураты существенно нарушают нормальную структуру сна.

В структуре сна здорового человека различают 2 типа сна. Такое разделение осуществлено на основании данных ЭЭГ, электроокуло- и электромиограммы с помощью электрофизиологических исследований сна человека. Один тип сна характеризуется появление "сонных веретен" и медленных, достаточно высоких, волн на ЭЭГ, неподвижностью глазных яблок и напряжением мышц подчелюстной области. Это так называемый "медленный" сон, медленноволновый сон (ортодоксальный, передмозговой, синхронизированный сон).

25. Этанол- антисептик. Промышленное получение этанола. Получение этанола ферментативным путем.

Этано́л (эти́ловый спирт, метилкарбино́л, ви́нный спирт, часто в просторечии просто «спирт» или алкого́ль) — эмпирическая формула C₂H₆O, другие варианты: C₂H₅OH или CH₃-CH₂-OH, второй представитель гомологического ряда одноатомных спиртов.

Действующий компонент алкогольных напитков, являющийся психоактивным веществом и воздействующий как депрессант на центральную нервную систему человека^[2]. уществует 2 основных способа получения этанола — микробиологический (спиртовое брожение) и синтетический (гидратация этилена):