5.4. Хелатотерапия

Ионы металлов, имеющие биологическое значение (Na⁺,K⁺,Fe³⁺,Fe²⁺,Cu²⁺,Zn²⁺ и др.), являются, в основном, жёсткими кислотами Льюиса или примыкают к жёстким. Важнейшие компоненты клетки и те группы в них, которые выступают как потенциально связывающие группы, относятся к жёстким основаниям. Таким образом, живая система является жёсткой. Наоборот, токсичные ионы металлов окружающей среды чаще всего являются ионами мягких тяжёлых металлов и металлоидов, играющих весьма скромные биологические роли. Попадание их в организм зачастую грозит серьёзными неприятностями, так как они очень прочно связываются с биологическими макромолекулами. Среди токсичных веществ можно отметить соединения мышьяка, кадмия, ртути и свинца. Хотя ион цинка является одним из важнейших биометаллов, слишком высокое содержание его в тканях оказывает канцерогенное действие. Ионы мягких металлов способны образовывать прочные связи с различными биологически активными центрами, предпочтительно с серосодержащими лигандами. Часто они вытесняют естественные ионы и ингибируют металлоферменты.

Большинство способов лечения отравлений металлами подразумевает использование хелатирующих агентов с целью образования и быстрого выведения растворимых и нетоксичных комплексов. Хелатирующий агент металла должен достаточно прочно связывать металл, чтобы конкурировать с биологическими лигандами, и обладать селективностью. В случае недостаточной селективности или её отсутствия могут быть вредные побочные эффекты, заключающиеся в выведении других металлов, в частности, кальция и цинка. Кроме того, лиганд сам по себе не должен быть токсичным.

Для лечения отравления люизитом ClCH=CHAsCl₂ во время первой мировой войны был создан лиганд БАЛ (британский антилюизит) (рис.49). Действие люизита основывается на связывании –SH- групп ферментов, но БАЛ ещё прочнее связывает мышьяк и поэтому может выводить его.

а) б)

Рис.49. БАЛ (а) и «унитиол» (б).

В нашей стране используется похожий препарат «унитиол»(рис.49).«Унитиол» является хорошо растворимой солью и с успехом применяется при отравлениях мышьяком, ртутью, кадмием, титаном, таллием, висмутом и другими металлами, относящимися к так называемым тиоловым ядам, т.е. веществам, способным вступать во взаимодействие с сульфгидрильными (тиоловыми) группами ферментных белков. Например, с кадмием «унитиол» образует комплекс, в котором у кадмия реализуется координационное число 4:

БАЛ и унитиол применяются также и при лечении гепатоцеребральной дистрофии, связанной с нарушением обмена меди в организме. Сравнительно с БАЛ унитиол менее токсичен, лучше растворим в воде, что создаёт большие удобства для применения и обеспечивает более быстрое всасывание.

При лечении отравлений металлами, в особенности, свинцом, широко используется ЭДТА- этилендиаминтетрауксусную кислоту, чаще всего в виде натриевой соли Na₂ЭДТА (рис.50):

Рис.50. Na₂ЭДТА.

Соли ЭДТА-комплексонаты образуются за счёт взаимодействия ионов металлов и протонов СООН-групп, а также за счёт донорно-акцепторного взаимодействия азота комплексона и ионов металлов. Комплексонаты в большинстве своём хорошо растворимы в воде и характеризуются большими константами устойчивости. Высокая устойчивость комплексонатов объясняется тем, что при их образовании замыкаются два, три или более хелатных цикла, как, например, в случае комплекса меди (рис.51):

Рис.51. Комплексонат меди.

Динатриевая соль ЭДТА (трилон Б) способна образовывать комплексонаты с различными металлами, в том числе с ионом кальция. Это даёт возможность применять её при заболеваниях, связанных с избыточным отложением солей кальция (мочекаменная болезнь, катаракта).

При острых и хронических отравлениях тяжёлыми и редкоземельными металлами и их соединениями (свинцом, кадмием, ртутью, кобальтом, ураном, иттрием, церием и др.) используют тетацин-кальций (кальций динатриевую соль этилендиамино-

тетрауксусной кислоты), которую используют для предотвращения вымывания кальция из скелета. Комплексонат кальция образует более прочные комплексы с ионами этих металлов, чем комплексы этих ионов с серосодержащими группами белков, ферментов. Ионы этих элементов вытесняют кальций, так как образуют более прочные связи с кислородом и азотом комплексона, чем кальций:

Hg²⁺ + [CaЭДТА] = Ca²⁺ + [HgЭДТА].

Высокую комплексообразующую активность в отношении ионов металлов (главным образом, меди, ртути, свинца и железа) проявляет пеницилламин (D-3,3-диметилцистеин):

Образующиеся комплексы растворимы в воде и выводятся почками. Пеницилламин особенно эффективно удаляет избыток ионов меди - более эффективно, чем унитиол. Пеницилламин широко используют при лечении заболеваний, связанных с увеличением концентрации меди в организме, в частности, болезни Вильсона, при которой содержание меди увеличивается в 100 раз по сравнению с нормой.

Некоторые криптанды демонстрируют исключительно высокую селективность к определённым катионам. Так, криптанд:

способен в присутствии Zn²⁺и Ca²⁺ с очень высокой селективностью(~10⁶) связывать Cd²⁺ . Этот криптанд эффективно удаляет также свинец, радионуклиды стронция и радия.

При остром отравлении препаратами железа, гемохроматозе и гемосидерозе используют дефероксамин:

(N-[5-{-[(5-аминопентил)оксикарбамоил]пропионамидо}пентил]-3-{N-оксиацетамидо)пентил]карбамоил}–пропионгидроксамовая кислота) N, который образует комплексное соединение с железом (рис.52).

Дефероксамин способствует удалению железа из железосодержащих белков (ферритина и гемосидерина), но не из гемоглобина и железосодержащих ферментов.

Рис.52. Комплекс железа с дефероксамином.