НК

воспаления и иммунных ответов).

3.3.ИЗБЫТОК ИНДУЦИРУЮЩИХ (семья ТНФ-α, ГКС) ИЛИ ДЕФИЦИТ ИНГИБИРУЮЩИХ АПОПТОЗ ГОРМОНОВ (ФРК,нейротрофины,ИЛ-2)

3.4.ПОВРЕЖДЕНИЕ (тепловой и осмотический шок, истощение АТФ, воспаление, зона неполной ишемии, оксидативный стресс; мутагены, облучение, химиотерапия)

3.5.ОПАСНОСТЬ ДЛЯ ОРГАНИЗМА (аутоиммунные Т-лимфоциты; злокачественные или пораженные вирусами клетки)

ОБЪЕКТЫАПОПТОЗА-этоклетки-“безработные, пенсионеры,инвалиды и внутренние враги”

4. МЕХАНИЗМЫ. 1) Внутренний (митохондриальный) путь: повреждение мембран МХ → освобождение цитохрома с и др. белков. 2) Внешний

(немитохондриальный) путь: воздействие ТНФ- α и родственных лигандов (Fas-лиганд, Trail) на свои рецепторы. В обоих случаях через сигналтрансдукторные пути активируется каскад каспаз (протеаз апоптоза) → повреждение многих важных белков (цитоскелета,митотического веретена,ядерной мембраны, ферментов, белков адгезии) и ДНК (в результате активации нуклеаз каспазами)

5.БОЛЕЗНИ С ИЗБЫТОЧНЫМ АПОПТОЗОМ:

нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцхаймера, паркинсонизм, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз), инфаркт, инсульт, аутоиммунные синдромы,СПИД

6.БОЛЕЗНИ С НЕДОСТАТОЧНЫМ АПОП-

ТОЗОМ:хроническоевоспаление,бронхиальнаяастма, вирусные инфекции,злокачественные опухоли

7.РАЗРАБОТКА ЛЕКАРСТВ, АКТИВИРУЮЩИХ

(при раке – экзисулинд) И ИНГИБИРУЮЩИХ

АПОПТОЗ

61

Роль наследственности и среды в патологии

1 - наследственные болезни - 1400 генов (4 % детей,40 % ранней смерти)

5 - «чисто» экологические болезни

2-4 - мультифакторные (наследственная предрасположенность,реализуемая при внешних воздействиях)

Основные типы наследственной патологии

1.- грубые дефекты (уродства)

2.- наследственные болезни

3.- сниженная устойчивость к неблагоприятным внешним воздействиям (частота 3>2>1)

62

ПРИСПОСОБЛЕНИЕ ПОПУЛЯЦИЙ К СРЕДЕ (ГЕНЕТИЧЕСКАЯ АДАПТАЦИЯ)

1.ОСНОВНЫЕ ФЕНОМЕНЫ

1.1.ПРИСПОСОБЛЕНИЕ К ОСНОВНЫМ ФАКТОРАМ (КОЛИЧЕСТВО ПИЩИ,О2,tо,ДАВЛЕНИЕ И ДР.);

1.2.К ИНФЕКЦИЯМ (ЛЮДЕЙ К МАЛЯРИИ, ОБЕЗЬЯН К ВИЧ, ГРЫЗУНОВ К ЧУМЕ);

1.3.К ЛЕКАРСТВАМ (БАКТЕРИИ К АНТИБИОТИКАМ, РАКОВЫЕКЛЕТКИКХИМИОТЕРАПИИ),ПЕСТИЦИДАМ (МОЛЬ К НАФТАЛИНУ) И ДРУГИМ КСЕНОБИОТИКАМ.

2.МЕХАНИЗМЫ

2.1.МУТАЦИИ И ГЕННЫЕ ПЕРЕСТРОЙКИ + ОТБОР;

2.2.ИЗМЕНЕНИЯ КОЛИЧЕСТВА И/ИЛИ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ → КОЛИЧЕСТВА БЕЛКОВ (ФЕРМЕНТОВ, ТРАНСПОРТНЫХ, РЕГУЛЯТОРНЫХ, ЗАЩИТНЫХ И ДР.) → ДРУГИХ БИОМОЛЕКУЛ И ИОНОВ.

(фак.)

63

СВОЙСТВА ВИРУСОВ

1. НЕ ОРГАНИЗМЫ, А ИНЕРТНЫЙ КОМПЛЕКС НК и БЕЛКОВ (НЕ СУЩЕСТВА, А ВЕЩЕСТВА; ВЕРОЯТНО,

ПОТОМКИ ТРАНСПОЗОНОВ)

1.1.ОТСУТСТВИЕ КЛЕТОЧНОЙ ОРГАНИЗАЦИИ, ВСЕХ СУБКЛЕТОЧНЫХ ЧАСТИЦ, МЕТАБОЛИЗМА, ЭНЕРГЕТИКИ - ЭТО ТОЛЬКО «КОНТЕЙНЕРЫ» С НК;

1.2.НЕСПОСОБНОСТЬ К САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РЕПЛИКАЦИИ, ВСЕ СИНТЕЗЫ РЕАЛИЗУЕТ АППАРАТ КЛЕТКИ ХОЗЯИНА.

2. ПРОНИКНОВЕНИЕ В КЛЕТКУ - СВЯЗЫВАНИЕ С РЕЦЕПТОРАМИ ПЛАЗМАТИЧЕСКОЙ МЕМБРАНЫ И ЭНДОЦИТОЗ.

3.ОСОБЕННОСТИ МАТРИЦ

3.1.НЕ ДВЕ,А ОДНА НК;

3.2.МНОГООБРАЗИЕ: ДНК (ОСПА, ГЕРПЕС, ГЕПАТИТ В) ИЛИ РНК (БОЛЬШИНСТВО), ДВУ- И ОДНОСПИРАЛЬНЫЕ;

3.3.МАЛЫЙ ГЕНОМ - 5-250х103 НУКЛЕОТИДОВ

4.МАТРИЧНЫЕ БИОСИНТЕЗЫ: ДЛЯ ДНК-ВИРУСОВ

- РЕПЛИКАЦИЯ ДНК, ДЛЯ РНК-ВИРУСОВ - а) РЕПЛИКАЦИЯ РНК, б) ОБРАТНАЯ ТРАНСКРИПЦИЯ И ИНТЕГРАЦИЯ кДНК (ПРОВИРУСА) В ГЕНОМ.

5.ПОСЛЕДСТВИЯ: а) ИНФЕКЦИИ, б) НАРУШЕНИЕ СПЕЦИФИЧЕСКИХ ФУНКЦИЙ КЛЕТОК, в) КАНЦЕРОГЕНЕЗ

6.ОНКОГЕННЫЕ ВИРУСЫ ЗАХВАТЫВАЮТ В КЛЕТКАХ И ПЕРЕНОСЯТ В ДРУГИЕ КЛЕТКИ ОНКОГЕНЫ (КАК «ВОРЫ И ДИВЕРСАНТЫ»).

Нобелевские премии за онковирусы (1966) и репродукцию и генетику вирусов (1969).

64

ВИЧ

Инфицированы 70 млн,умерли 42 млн (данные на 2002 г.) 1. ПАТОГЕНЕЗ: ВИЧ ПОВЕРХНОСТНЫМИ ГЛИКОПРОТЕИНАМИ ПРИСОЕДИНЯЕТСЯ К CD4 И ХЕМОКИНОВЫМ РЕЦЕПТОРАМ Т-ХЕЛПЕРОВ И МАКРОФАГОВ И ПРОНИКАЕТ В КЛЕТКУ ПУТЕМ ЭНДОЦИТОЗА, ОБРАТНАЯ ТРАНСКРИПТАЗА ВИЧ НА vРНК СИНТЕЗИРУЕТ кДНК, ИНТЕГРИРУЕМУЮ В ГЕНОМ КЛЕТКИ. ЧЕРЕЗ ГОДЫ кДНК ОПРЕДЕЛЯЕТ СИНТЕЗ КЛЕТКОЙ БЕЛКОВ ВИЧ, КОТОРЫЕ РАЗДЕЛЯЮТСЯ И АКТИВИРУЮТСЯ ВИРУСНОЙ ПРОТЕАЗОЙ.НАКОПЛЕНИЕВИЧВЫЗЫВАЕТГИБЕЛЬТХЕЛПЕРОВ, СНИЖЕНИЕ АКТИВНОСТИ МАКРОФАГОВ И РАЗВИТИЕ СПИД.

2. ДИАГНОСТИКА: а) ПЦР ВИРУСНОЙ РНК ИЛИ ПРОВИРУСНОЙ ДНК В КРОВИ, б) ИММУНОФЕРМЕНТНЫЙ АНАЛИЗ АНТИТЕЛ К ВИЧ.

65

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ЛЕКАРСТВА

(см.вып.3,с.48)

Так как вирусы – не живые организмы, на них не действуют ни антибиотики, ни сульфаниламиды. Но в последние годы разработаны специфические противовирусные средства.

1. СПИД – ингибиторы обратной транскриптазы

– нуклеозиды (зидовудин, зальцитабин, абакавир) и ненуклеозидные (невирапин, эфавиренц); ингибиторы протеазы (ритонавир, саквинавир);

ингибиторы входа ВИЧ в клетку (энфувиртид); в

клинических испытаниях – ингибиторы интегразы. Обычно применяют 2-3 разных лекарства.

2.Герпес–ингибиторыДНК-полимеразы(ацикловир,

ганцикловир).

3.Цитомегаловирусная инфекция – ганцикловир,

фоскарнет.

4.Грипп – ингибиторы нейраминидазы (занамивир,

озельтамивир),индуктор интерферонов арбидол.

5.Хронический вирусный гепатит В – ламивудин,

адефовир.

6.Разные вирусные заболевания – интерфероны: ингибиторы репликации и транскрипции вирусов и пролиферации клеток,стимуляторы иммунитета.

7.Хронический вирусный гепатит С – рибавирин

(фак.)

66

ПРИОНЫ

1.БИОХИМИЯ. ПРИОНЫ - БЕЛКОВЫЕ МОЛЕКУЛЫ, КОДИРУЕМЫЕ ГЕНАМИ И СУЩЕСТВУЮЩИЕ В НОРМАЛЬНЫХ КЛЕТКАХ (В ОСНОВНОМ В НЕЙРОНАХ), ГДЕ МОГУТ ВЫПОЛНЯТЬ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ (В МОЗГЕ - РЕГУЛЯЦИЯ, СТИМУЛЯЦИЯ РОСТА НЕЙРИТОВ, УСТОЙЧИВОСТЬ К АПОПТОЗУ). ОДНАКО ПРИ НАЛИЧИИ ДОМИНАНТНЫХ МУТАЦИЙ, ИНОГДА В СТАРОСТИ И ПРИ ЗАРАЖЕНИИ (передаче конформациимеждумолекуламиодногобелка)ПРИОНЫ, СОХРАНЯЯ СВОЮ ПЕРВИЧНУЮ СТРУКТУРУ, СПОСОБНЫ ПЕРЕЙТИ В НЕРАСТВОРИМЫЕ ФИБРИЛЛЫ И ЗАТЕМ В АМИЛОИДНЫЕ АГРЕГАТЫ С: 1)БОЛЬШИМКОЛИЧЕСТВОМ β-СТРУКТУР,ВЫСОКОЙ

УСТОЙЧИВОСТЬЮ К ДЕНАТУРАЦИИ (нагреванием, ультразвуком, облучением, химическими веществами) И ПЕПТИДАЗАМ (в том числе и ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫМ); 2) ИНФЕКЦИОННОСТЬЮ

2.ИНФЕКЦИОННЫЕ ПРИОНЫ ВЫЗЫВАЮТ БОЛЕЗНИ У ЧЕЛОВЕКА (КУРУ, ИНОГДА б. КРЕЙЦФЕЛЬДТА-ЯКОБА), КОРОВ («КОРОВЬЕ БЕШЕНСТВО») И ОВЕЦ (СКРЕПИ=ПОЧЕСУХА). ВОСПАЛЕНИЯ И ИММУННЫХ РЕАКЦИЙ НЕТ (ПРИОНЫ - СОБСТВЕННЫЕ БЕЛКИ ОРГАНИЗМА), НО МЕДЛЕННО РАЗВИВАЮТСЯ ГУБЧАТАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ, НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ, ДЕМЕНЦИЯ И СМЕРТЬ. ТРЕВОЖНЫ РАСПРОСТРАНЕНИЕИНФЕКЦИИУКОРОВ,ВЕРОЯТНОСТЬ

ЗАРАЖЕНИЯ ЛЮДЕЙ И ОТСУТСТВИЕ ЛЕЧЕНИЯ.

3. НОБЕЛЕВСКАЯ ПРЕМИЯ 1997 г. - ЗА ДОКАЗАТЕЛЬСТВО БЕЛКОВОЙ ПЕРЕДАЧИ ИНФЕКЦИИ (НЕ КЛЕТКАМИ И НЕ ВИРУСАМИ).

67

ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА

ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ

(По Лихтенштейну АВ, 2004 и Абелеву ГИ,2003,с дополнениями)

1.Злокачественная трансформация клетки:

1.1.Самообеспечение митогенными стимулами (аутокринность) и нечувствительность к антимитогенным,

1.2.Подавление апоптоза,

1.3.Индукция ангиогенеза (в тысячи раз),

1.4.Неограниченный репликативный потенциал (активность теломеразы в 85-90% опухолей).

2.Прогрессия:

2.1.Нарастание свойств 1.1-1.4,

2.2.Снижение стабильности ДНК, увеличение мутагенности,

2.3.Ингибирование сдерживающего влияния тканевого окружения → автономный, неограниченный и деструктивный рост,

2.4.Инвазия и метастазирование.

В целом – «асоциальный эгоизм», «бунт против организма».

(фак.)

69

Генетическая инженерия

1. ТЕХНОЛОГИЯ РЕКОМБИНАНТНЫХ ДНК -

МАНИПУЛЯЦИИ С МОЛЕКУЛАМИ ДНК (НОБЕЛЕВСКИЕ ПРЕМИИ 1978 И 1980 гг). ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ИНЖЕНЕРИЯ -

РЕШЕНИЕ НА ЭТОЙ ОСНОВЕ ПРАКТИЧЕСКИХ ЗАДАЧ

2.ОСНОВНЫЕ МЕТОДЫ

2.1.СЕКВЕНИРОВАНИЕ (ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬ-

НОСТИ НУКЛЕОТИДОВ), РАЗРЕЗАНИЕ И МОЛЕКУЛЯРНАЯ

ГИБРИДИЗАЦИЯ НК ДЛЯ ИХ ИДЕНТИФИКАЦИИ И ВЫДЕЛЕНИЯ (ДНК - МИКРОЧИПЫ).

2.2.ПОЛИМЕРАЗНАЯ ЦЕПНАЯ РЕАКЦИЯ (ПЦР):

2.2.1.ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ: РАЗЪЕДИНЕНИЕ ДУПЛЕКСА ДНК НАГРЕВАНИЕМ НА ДВЕ ЦЕПИ И РЕПЛИКАЦИЯ

ОБЕИХ ЦЕПЕЙ;

2.2.2.ЗНАЧЕНИЕ: БЫСТРОЕ НАКОПЛЕНИЕ ДНК - 1 ЦИКЛ УВЕЛИЧИВАЕТ В 2 РАЗА,10 ЦИКЛОВ - В 210 ≈ 1000 РАЗ.

2.3. ТРАНСГЕНОЗ - ПЕРЕНОС ГЕНОВ В ДРУГИЕ КЛЕТКИ И ОРГАНИЗМЫ («ПЕРЕСАДКА ГЕНОВ») ВИРУСАМИ, ПЛАЗМИДАМИ, ЛИПОСОМАМИ, ПОЛИМЕРНЫМИ

МИКРОСФЕРАМИ.

3.ПРАКТИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ:

3.1.ПОЛУЧЕНИЕ ВЫСОКОПРОДУКТИВНЫХ И УСТОЙЧИВЫХ К ВРЕДИТЕЛЯМ ТРАНСГЕННЫХ РАСТЕНИЙ И ЖИВОТНЫХ;

3.2.МОЛЕКУЛЯРНАЯ АРХЕОЛОГИЯ - ИЗУЧЕНИЕ ЭВОЛЮЦИИ ПО ОСТАНКАМ - ДО 130 МЛН.ЛЕТ;

3.3.ВЫДЕЛЕНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА ЖИВОТНЫХ И ЧЕЛОВЕКА, СВЯЗАННОГО С ЭТНИЧЕСКИМИ (ПОРОДНЫМИ) ОСОБЕННОСТЯМИ, ГЕОГРАФИЕЙ И ПИТАНИЕМ;

3.4.МОЛЕКУЛЯРНАЯ МЕДИЦИНА.

70