LEChENIE_INFEKTsII_HELICOBACTER_PYLORI_U_DETEJ_Ko

ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИИ HELICOBACTER PYLORI У ДЕТЕЙ

Методическое пособие для врачей

Корниенко Е.А.

Открытие H.pylori. и доказательство его ведущей роли в развитии большинства гастродуоденальных заболеваний кардинальным образом изменило подход к их лечению. Хронический гастрит, язвенная болезнь, лимфома желудка, ассоциированные с Н.pylori (НР)-инфекцией, требуют проведения терапии, направленной на уничтожение микроба.

Показания к проведению эрадикационной терапии

Необходимость установления единого подхода к диагностике и терапии НР-инфекции, основанного на опыте лучших европейских исследователей, привела к созыву в г. Маастрихт (Нидерланды) в феврале 1996 г. конференции, организованной Европейской группой по изучению HР. На конференции был обсужден и принят документ под названием «Current European Concepts in the Management of Helicobacter pylori Infection -

The Maastricht Consensus Report» (Маастрихт-1). В этом первом соглашении были установлены основные показания к эрадикации и рекомендованы оптимальные схемы лечения. Второй Консенсус (Маастрихт-2) был принят в 2000 г., показания были подразделены на обязательные и целесообразные.

ОБЯЗАТЕЛЬНЫЕ ПОКАЗАНИЯ

У детей нельзя ограничиваться только язвенной болезнью как показанием к эрадикации.

При несвоевременном лечении HP у детей высок риск развития атрофии слизистой оболочки желудка, что повышает потенциальный риск развития рака. Железодефицитная анемия у детей, не связанная с язвой, после полного обследования может быть показанием к эрадикации HP.

Важные требования к эрадикационной терапии HP-инфекции были опубликованы в «Рекомендациях по диагностике и лечению инфекции HP у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки» Российской Гастроэнтерологической Ассоциации и Российской группы по изучению HP [5]:

Достигать в контролируемых исследованиях уничтожения HP, как минимум, в 80% случаев при продолжительности курса не более 7-14 дней; Вызывать не более 5% побочных эффектов, требующих вынужденной отмены

терапии врачом или прекращения пациентом приема лекарств по схеме, рекомендованной врачом;

Компоненты эрадикационной терапии

Антибиотики

В отличие от многих микроорганизмов, HP in vitro чувствителен к большинству антимикробных препаратов. Еще в 1988 г. в исследованиях McNulty С.A.M. и Dent J.С. [6] показали его чувствительность к 21 антибактериальному агенту. Сводные данные результатов исследований разных авторов представлены в таблице:

Как видно из таблицы, HP чувствителен к подавляющему большинству антибиотиков пенициллинового ряда и большинству цефалоспоринов (цефуроксиму, цефокситину, цефалексину), причем их минимальная подавляющая концентрация для 90% бактерий (МПК-90) не превышает 0,5 мг/л. Макролиды и фторхинолоны in vitro также проявляют достаточно высокую активность в отношении HP, их МПК-90 ниже 0,5 мг/л. Весьма эффективны и антибиотики других групп (нитрофураны, гентамицин, тетрациклин, рифампицин). Метронидазол обладает активностью средней степени. HP устойчив к ванкомицину, цефсулодину, триметоприму и сульфаниламидам, поэтому эти антибактериальные используют при его культивировании для подавления конкурентной флоры. Среди противоязвенных средств ни одно не обладает существенной активностью против HP in vitro, кроме солей висмута: трикалия дицитрата (Де-нола), субсалицилата, субгаллата.

Несмотря на активность in vitro при назначении in vivo вышеперечисленные антибактериальные препараты отнюдь не отличаются столь же высокой эффективностью. Одной из причин этого является снижение их активности в кислой среде желудка. Исследования, проведенные McNulty С.A.M. [7], показали, что активность пенициллина и ампициллина в условиях кислой среды снижается более, чем в 10 раз, цефалексина - в 16 раз, ципрофлоксацина - в 10 раз, а эритромицина - более, чем в 100 раз. Макролиды последнего поколения (кларитромицин, вильпрафен), в отличие от эритромицина, гораздо более устойчивы в кислой среде [8]. Незначительное изменение активности наблюдается у тетрациклина и фуразолидона. Активность же метронидазола и Де-нола не изменяется при кислых значениях рН [9], поэтому они успешно применяются в лечении НР-инфекции.

Другой причиной снижения эффективности антибактериальных препаратов in vivo является неспособность некоторых их них накапливаться в слизи, покрывающей желудочный эпителий. Неионизированные молекулы эритромицина и ципрофлоксацина из слизистой оболочки быстро диффундируют в просвет желудка. При меньших значениях рН возможен их переход в ионизированную форму и задержка в слизистом слое, но снижение рН само по себе приводит к их почти полному разрушению. Поэтому эритромицин практически не эффективен при лечении НР-инфекции. В отличие от эритромицина, кларитромицин и рокситромицин отличаются хорошим проникновением в ткани и слизистый слой [10]. Ципрофлоксацин и другие фторхинолоны применяются в стартовой терапии хеликобактериоза еще и потому, что при их назначении очень быстро формируются резистентные штаммы ко всей группе хиноловых препаратов [11].

Амоксициллин - один из наиболее эффективных антибиотиков, применяемых при лечении HP ассоциированных заболеваний. Препарат относится к группе бета-лактамных антибиотиков, подгруппе аминопенициллинов. При низких значениях рН амоксициллин сохраняет высокую активность. Максимальную активность проявляет при нейтральных значениях рН [12]. Является амфотерным соединением и при рН 3-6 проникает в ткани несколько хуже, тогда как в слизь, которая на 90% состоит из воды - способен проникать в большей степени [13], что позволяет добиться высокой его концентрации в слизистой желудка (вплоть до собственной пластинки слизистой оболочки) и в желудочном содержимом. Механизм воздействия амоксициллина на HP заключается в ингибировании процессов синтеза в мембране бактериальной клетки пенициллин-связывающих белков (ПСБ) - ферментов, осуществляющих завершающие стадии биосинтеза основного компонента клеточной стенки микроорганизма - пептидогликана [14]. Это приводит к нарушению синтеза клеточных оболочек и лишает микробную клетку способности противостоять осмотическому градиенту, что приводит к набуханию и разрушению ее стенок. То есть, он оказывает бактерицидное действие, тогда как подавляющее большинство других бета-лактамов являются бактериостатическими. Данное обстоятельство объясняет нецелесообразность применения для лечения HP других антибиотиков данной группы (в том числе и родственного ампициллина).

Побочными эффектами, свойственными амоксициллину, являются: диарея, аллергические реакции и псевдомембранозный колит. При проведении антихеликобактерной терапии детям рекомендуется суточная доза 50 мг/кг в 2 приема до или после еды. При приеме амоксициллина до еды его местное антибактериальное действие усиливается.

При лечении HP инфекции широко применяется производное нитроимидазола - метронидазол. Его действие не зависит от рН среды. Под действием бактериальных нитропродуктаз происходит внутриклеточное восстановление нитрогруппы нитроимидазолов. Активные производные оказывают цитотоксическое действие: образуют комплексы с ДНК, вызывая ее дегидратацию, нарушая процессы синтеза в делящихся и покоящихся клетках, что приводит к бактерицидному эффекту.

Побочные эффекты метронидазола включают гастроинтестинальные симптомы, гепатотоксическое действие. При проведении антихеликобактерной терапии метронидазол рекомендуют назначать по 15-20 мг/кг в сутки в два приема после еды.

HP весьма чувствителен к тетрациклину, который ингибирует бактериальный синтез белка и, подобно амоксициллину, проявляет интралюминальную активность, причем даже при низких значениях рН [15]. В литературе нет сообщений о резистентности HP к тетрациклину, но этот препарат дает довольно большое количество побочных реакций: оказывает гепатотоксическое действие, вызывает тошноту, а также стойкое повреждение растущих зубов, вследствие чего не рекомендуется для использования у детей до 12 лет.

Эффективность другой группы антибиотиков - макролидов, в отношении HP была доказана во многих исследованиях [16]. Основу химической структуры макролидов составляет макроциклическое лактонное кольцо. Все они обладают противовоспалительным и иммуномодулирующим действием, накапливаясь в клетках организма (в том числе и в полиморфно-ядерных лейкоцитах) и влияя на миграцию нейтрофилов, окислительные реакции в фагоцитах и продукцию многих цитокинов. Механизм действия макролидов состоит в торможении синтеза белка в микробных клетках при их размножении путем связывания с каталитическим пептидилтрансферазным центром рибосомальной 50S-субъединицы. Это приводит к торможению реакции транслокации и транспептидации и нарушению процесса

Одним из основных препаратов, входящих в схемы антихеликобактерной терапии, является трикалия дицитрат висмута (ТДВ, Де-нол). При рН менее 5 ТДВ образует преципитаты в виде двух солей висмута - оксихлорида и цитрата, оптимум рН составляет 3,5 [22]. В области дна язвы препарат создает защитную пленку, образуя агрегаты с белками плазмы [23]. Он также способен образовывать кристаллы различной формы в зависимости от рН среды, которые, в частности, могут адгезироваться в местах некроза эпителиальных клеток [24].

ТДВ оказывает влияние на плотность и проницаемость слоя желудочной слизи, образуя комплекс висмут-протеогликан и замедляя диффузию Н+, но не влияя на диффузию других ионов [25]. ТДВ обладает также антипепсиновой активностью - вероятно, за счет связывания пепсина [26], а при кислых значениях рН способен связывать желчные кислоты [27]. ТДВ достоверно увеличивает секрецию простагландинов [28] и бикарбонатов [29] в желудке и двенадцатиперстной кишке.

Одним из основных свойств ТДВ является его бактерицидное действие на HP. Оно незначительно превосходит аналогичное действие других солей висмута in vitro но многократно - in vivo. Это объясняется наибольшей растворимостью ТДВ в желудочном соке и слизи в самом широком диапазоне рН, что позволяет препарату легко проникать в слизистый слой и желудочные ямки. ТДВ препятствует адгезии HP к желудочному эпителию, приводит к повреждению и фрагментации мембраны бактериальной клетки, вакуолизации ее [30]. Он ингибирует ферменты HP: уреазу, каталазу, фосфолипазу и его протеолитическую активность [31]. В результате всего комплекса воздействий ТДВ наступает лизис бактериальной клетки в непосредственной близости от эпителия желудка. Очень важно, что препарат способен воздействовать как на вегетативные, так и на кокковые формы HP. Несмотря на различные механизмы действия, он обладает синергизмом с антибиотиками, поэтому может быть эффективно использован в сочетании с ними. К препарату не развивается резистентность. Более того, согласно данным Williamson R., Pipkin G.A.[32], ТДВ предотвращает развитие первичной и вторичной резистентности к антибиотикам.

Многочисленные исследования по оценке эффективности терапии Де-нолом HP-инфекции показали, что после курса монотерапии у большинства больных удается добиться подавления инфекции и стойкого клинического улучшения [33], однако в дальнейшем восстанавливается прежняя степень обсемененности слизистой оболочки. То есть, Де-нол в качестве монотерапии не в состоянии стойко подавить HP, поэтому используется комбинированная терапия. ТДВ, а также некоторые другие соли висмута: субсалицилат и, реже, субгаллат, в сочетании с антибиотиками широко используются в комплексной терапии НР-инфекции [34].

Хотя действие этих препаратов реализуется местно, все же незначительные концентрации висмута обнаруживаются в крови и моче в процессе лечения и достигают стабильных значений спустя 4 недели от его начала [35]. В экспериментах на животных было показано, что высокие дозы висмута могут вызвать побочные реакции со стороны ЦНС (т.н. «висмутовая энцефалопатия»), Пороговыми концентрациями висмута в крови у человека считаются 50-100 мг/л, однако в реальных условиях при назначении обычных доз Де-нола (8 мг/кг у детей, 480 мг/сут у взрослых) такие концентрации никогда не регистрируются и никаких побочных реакций со стороны ЦНС не возникает [36]. Исследование П.Л. Щербакова и А.А. Нижевича [37], проведенное у детей, показало, что на фоне стандартной антихеликобактерной терапией схемой, включавшей обычные дозы Де-нола, концентрация висмута в крови не превышала 55 мг/л, что соответствует нижней границе нормы пороговых значений и 10-кратно ниже концентраций, наблюдаемых при

висмутовой энцефалопатии. То есть, Де-нол является безопасным и эффективным антихеликобактерным препаратом и может быть назначен детям. Однако, поскольку висмут медленно выводится из организма, его не рекомендуют назначать пациентам с почечной недостаточностью [35]. Кроме вышеописанных, из побочных действий препаратов висмута обычно наблюдается почернение стула вследствие образования в кишечнике сульфида висмута, в литературе имеется несколько сообщений о возникновении диареи, описаны редкие случаи аллергии на препарат в виде кожных сыпей [38]. В желудке препарат может связываться с пищей и антацидами, терапевтическое его действие в этом случае становится невозможным. Поэтому препарат рекомендуют принимать за 30 мин. до еды и на ночь, не ранее, чем через 2 часа после последнего приема пищи, и не сочетают с приемом антацидов. В детской практике рекомендуется назначать Де-нол детям старше 5 лет в дозе 8 мг/кг/с в 3 приема за 30 мин. до еды.

Ингибиторы протонной помпы

С начала XX века, когда Шварцем была предложена кислотозависимая теория ульцерогенеза, в лечении больных язвенной болезнью используют антисекреторные препараты, которые оказались эффективными и в современных схемах антихеликобактерной терапии.

В эволюции развития антисекреторной терапии, прошедшей этапы широкого применения холинолитиков и блокаторов Н2-гистаминорецепторов, ингибиторы протонной помпы (ИПП) оказались наиболее мощными препаратами, максимального подавляющими секрецию соляной кислоты. Фармакологический механизм ИПП обусловлен их селективным антагонизмом к Н+К+-АТФазе париетальных клеток желудка, которая вступает в необратимую связь с активным метаболитом ИПП сульфенамидом. Благодаря высокой эффективности и безопасности этих препаратов, им отдается предпочтение при лечении всех кислотозависимых заболеваний. Опыт применения ИПП насчитывает уже более 20 лет, первым препаратом этой группы был омепразол, синтезированный в 1979 г., позднее появились пантопразол, лансопразол, рабепразол. Эти препараты представляют собой смесь R-и S-изомеров, в 2000 г. синтезирован и первый S-изомер - эзомепразол.

Среди большой группы ИПП наиболее часто используются препараты омепразола. Многочисленные исследования доказали его высокую эффективность и безопасность. Побочные действия омепразола выражены слабо и включают в себя желудочно-кишечные нарушения, такие как диарея, метеоризм, боли в животе, запор. Со стороны ЦНС изредка отмечаются головная боль и головокружение. Встречаются побочные реакции исключительно редко (менее 2,5%) [39]. В подавляющем большинстве случаев жалобы купируются самостоятельно и не требуют отмены или снижения дозы препарата. Значительно реже встречаются сыпь, крапивница и зуд, которые обычно исчезают после отмены препарата.

Лансопразол отличается от омепразола структурой радикалов на пиримидиновом и имидазольном кольцах, что обуславливает более быстрое наступление антисекреторного эффекта и обратимость его связывания с Н+К+-АТФазой [40]. Переносимость и безопасность лансопразола также хорошо изучены [41, 42, 43]. Наиболее частыми нежелательными явлениями при терапии лансопразолом являются диарея, головная боль и тошнота, а также кожные реакции, головокружение [44]. При применении пантопразола чаще всего отмечается диарея, головокружение, боли в эпигастрии, метеоризм, кожный зуд [45, 46].

Рабепразол отличается от омепразола структурой радикалов на пиримидиновом и имидазольном кольцах. Особенность его химического строения обеспечивает более быстрое ингибирование протонной помпы, благодаря способности активироваться в достаточно широком диапазоне рН. Основными нежелательными явлениями при приеме рабепразола являются головная боль и диарея [47, 48]. Частота нежелательных реакций, которые можно связать с приемом препарата, составляет менее 5% [47], то есть, по спектру и частоте побочных эффектов он сопоставим с другими ИПП.

Первым представителем нового левовращающего поколения ИПП является эзомепразол (Нексиум). Препарат имеет лучший фармакокинетический профиль и обеспечивает большее подавление кислотной продукции, чем омепразол [49, 50]. Нексиум в наименьшей степени подвергается гидроксилированию с участием цитохрома Р450 (CYP2C19) в печени и имеет меньший клиренс, чем R-изомеры [51]. Это свойство принципиально отличает эзомепразол от всех других ИПП. Существует полиморфизм гена CYP2C19, и только у 2-5% представителей европеоидной расы структура гена и, соответственно, цитохрома Р450 «благоприятна» для метаболизма ИПП. Большинство людей довольно быстро и в разной степени их метаболизируют, что не позволяет с большой точностью предсказывать эффективность блокаторов протонного насоса. Это относится ко всем ИПП, включая рабепразол. И только создание эзомепразола позволило преодолеть данный недостаток. Среди нежелательных реакций при применении эзомепразола чаще всего встречаются головная боль, боль в животе, диарея, тошнота и инфекции дыхательных путей [52], синусит, метеоризм и диарея [53].

Минуя желудок, ИПП быстро всасываются в кишечнике и перераспределяются между органами и тканями. Являясь слабыми основаниями, они лучше накапливаются там, где значения рН наиболее низкие [54]. В канальцах париетальных клеток рН может достигать 1,0-0,8. Это обеспечивает селективное накопление препаратов, поскольку оптимальным для всех видов ИПП является уровень рН от 1,0 до 2,0 [55]. ИПП избирательно накапливаются в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки, где их концентрация в 1000000 раз превосходит концентрацию в крови [56]. В секреторных канальцах эти лекарственные средства претерпевают ряд изменений, в результате которых переходят в активную форму. Затем они образуют прочные ковалентные связи с SHгруппами Н+К+-АТФ-азы, создавая необратимую ковалентную связь и исключая возможность конформационных переходов молекулы фермента, блокируя тем самым его работу. Секреция кислоты восстанавливается только тогда, когда синтезируются новые молекулы Н+К+-АТФазы [56]. Важно отметить, что после отмены ИПП восстановление продукции HCI происходит на 4-5-й день в результате ресинтеза помп, то есть при применении ИПП отсутствует феномен «рикошета», свойственный Н2- гистаминоблокаторам. Антисекреторная активность ИПП в 2-10 раз превышает таковую у блокаторов Н2-рецепторов гистамина. ИПП превосходят антагонисты Н2-рецепторов гистамина и по скорости купирования симптомов язвенной болезни, и по частоте и скорости заживления язвенного дефекта. Это объясняет лидирующее положение данной группы препаратов в лечении кислотозависимых и H.pylori.ассоциированных заболеваний

[57].

ИПП взаимодействуют с Н+К+-АТФазой с различной скоростью, которая коррелирует со скоростью их превращения в сульфенамид и зависит от рН: рабепразол > омепразол (эзомепразол) = лансопразол > пантопразол. При рН, равной 5,0 ед., пантопразол химически наиболее стабилен и слабее всего активируется, тогда как рабепразол наименее стабилен и обладает наибольшей эффективностью [58]. В связи с этим при рН 5,0 ед. практически все ингибиторы протонного насоса перестают быть активными, кроме рабепразола, который продолжает оказывать антисекреторное действие [57]. При рН 4,0