LEChENIE_INFEKTsII_HELICOBACTER_PYLORI_U_DETEJ_Ko

в третьей (рис. ) [115]. Схемы имели минимальное количество побочных реакций - не более 2%, что, вероятно, объясняется уменьшением агрессивности антибактериальной терапии вследствие использования только одного антибиотика в схеме.

Всоответствии с рекомендациями Маастрихт-3, схемы продолжительностью 14 дней более эффективны, чем 7-дневные, но в рекомендациях предусмотрена возможность использования более коротких схем в регионах при условии доказательства их эффективности. Полученные нами данные позволяют рекомендовать схемы эрадикационной терапии продолжительностью 10 дней, как наиболее оптимальные.

Вслучае неэффективности схем эрадикации первой и второй линии Консенсус Маастрихт-3 предлагает практическому врачу несколько приемлемых вариантов дальнейшей терапии. Поскольку к амоксициллину в процессе его применения не вырабатывается устойчивость штаммов HP, возможно назначение его высоких доз (0,75г 4 раза в сутки в течение 14 дней) в комбинации с высокими (4-кратными) дозами ИПП в виде двойной терапии, однако, по нашему мнению, мегадозы этих препаратов могут обернуться значительным увеличением числа побочных реакций. Другим вариантом может быть замена метронидазола в схеме квадротерапии на нитрофураны. Согласно последним Российским исследованиям, у детей наиболее приемлемы нитрофураны: нифуратель (Макмирор 15 мг/кг/сут) или нифуроксазид (Энтерофурил 200 мг 2 раза в день). Исследование, проведенное нами [122], показало, что включение Макмирора в состав квадросхемы (в сочетании с ИПП, Де-нолом и амоксициллином в течении 7 дней) в 82% позволяет достичь эрадикации HP у детей. Мультицентровое исследование эффективности Энтерофурила в схеме тройной терапии (с ИПП и кларитромицином или амоксициллином) у детей нескольких городов России показало общую эффективность,

равную 72% [123].

Рис. Сравнительная эффективность схем эрадикации HP у детей: ЭМК-эзомепразол, метронидазол, кларитромицин 10 дн, ЭАД - эзомепразол, амоксициллин, Де-нол 10 дн., ОАД 7 - омепразол, амоксициллин, Де-нол 7 дн., ОАД 10 - омепразол, амоксициллин, Де-нол 10 дн., послед. -эзомепразол, Де-нол 10 дн, амоксициллин первые 5 дн, джозамицин вторые

5 дн.

Альтернативой нитрофуранам служит применение комбинации ИПП с амоксициллином и

рифабутином (300 мг в сутки) [124] или левофлоксацином (500-1000 мг в сутки).

Исследование H.C.Cheng с соавт. [125] продемонстрировало примерно равную эффективность (86% и 87,5%) доз 500 мг и 1000 мг левофлоксацина в сутки в 7-дневной схеме тройной терапии (с ИПП и амоксициллином). По данным J.P.Gisbert с соавт., левофлоксацин оказался более эффективным, по сравнению с рифабутином, в терапии упорно персистирующей НР-инфекции [126].

Попытки замены кларитромицина на другие макролидные антибиотики также предпринималась. В исследовании, проведенном в США, сравнивалась эффективность квадротерапии, включавшей ИПП (лансопразол), препараты висмута, амоксициллин и кларитромицин/азитромицин. В первом случае частота эрадикации равнялась 84,6%, во втором - 55,5% [127]. То есть, по эффективности, азитромицин уступает кларитромицину. Наше исследование с включением в тройную схему рокситромицина (10 мг/кг/сут) в сочетании с ИПП и амоксициллином также показало более низкую эффективность этого препарата по сравнению с аналогичной схемой с кларитромицином (58% против 75%).

Как уже указывалось выше, среди антибиотиков группы макролидов джозамицин обладает особыми свойствами: большей кислотоустойчивостью и меньшей вероятностью формирования перекрестной антибиотикорезистентности. Учитывая эти свойства, мы разработали новую схему последовательной терапии, когда на фоне 10-дневного курса ИПП (эзомепразола) в сочетании с Де-нолом, первые 5 дней пациент принимает амоксициллин, а последующие 5 дней - джозамицин (Вильпрафен) в дозе 10 мг/кг. Схема была применена у 20 детей с HP-ассоциированными гастродуоденальными заболеваниями, эффективность ее составила 80%, побочные реакции наблюдались у 5% детей [115]. Анализ эффективности схемы в зависимость от чувствительности штамма HP к кларитромицину показал, что схема практически в равной мере эффективна при кларитромицин-чувствительных и кларитромицин-резистентных штаммах - соответственно в 84% и 72%. Эти данные свидетельствуют об отсутствии перекрестной резистентности у кларитромицина и джозамицина и позволяют рекомендовать использование последнего в эрадикационных схемах. Последовательная терапия предусматривает одномоментный прием всего 3 препаратов, из них только один антибиотик, этим объясняется лучшая переносимость схемы.

Таким образом, у детей в России, в условиях высокой резистентности HP к кларитромицину и метронидазолу, могут быть рекомендованы следующие схемы:

ИПП + Де-нол + амоксициллин 10 дней ИПП + Де-нол 10 дней + амоксициллин (первые 5 дней), джозамицин (последующие 5 дней)

ИПП + амоксициллин + нифуратель (или нифуроксазид) 10 дней.

Контроль эффективности терапии (достижение эрадикации) следует проводить через 4-6 недель после окончания лечения. Для контроля целесообразно использовать неинвазивные методы, прежде всего, дыхательные (С13-углеродный тест или Хелик-тест). При отрицательном результате теста (эрадикации HP) дальнейшего лечения не требуется. При положительном результате повторная терапия проводится по другой схеме с использованием других антибиотиков, в частности, может быть назначена классическая схема второй линии - квадротерапия, включающая ИПП + Де-нол + тетрациклин (с 12 лет) + метронидазол. Если при проведении терапии первой линии не использовались нитрофураны, то вместо метронидазола оптимально назначение нифурателя или нифуроксазида. Альтернативой им могут быть левофлоксацин или рифабутин.

Пробиотики в лечении НР-инфекции

Одним из перспективных направлений антихеликобактерной терапии в последние годы стало использование пробиотиков. Согласно определению ВОЗ (2002г), пробиотики - это живые микроорганизмы, которые при применении в адекватных количествах вызывают улучшение здоровья организма хозяина. К пробиотикам относят многие штаммы облигатных бифидобактерий и лактобацилл, а также несвойственные человеку виды,

доказавшие в клинических исследованиях свое пробиотическое действие, эффективность и безопасность (например, Saccharomyces boulardii- Энтерол®).

Действие пробиотиков не сводится к простому заселению кишечника, как это зачастую представляется. Их влияние более сложно и многопланово. Это:

Конкуренция с патогенной микрофлорой Адгезия к слизистой оболочке ЖКТ и взаимодействие с эпителиоцитами Иммуномодулирующий эффект

При условии кислотоустойчивости штамма (а она доказана для S.boulardii, L.rhamnosus GG, L.reuteri, L.plantarum, L.acidophilus) пробиотики могут оказывать прямое антагонистическое действие в отношении HP. Они могут конкурировать с HP за питательные вещества и сайты адгезии, вырабатывать метаболиты, подавляющие его рост (летучие жирные кислоты, молочную кислоту, перекись водорода, пироглютамат). Многие штаммы вырабатывают бактериоцины - антибактериальные субстанции, которые ингибируют рост других микробов. Отдельные пробиотики - Энтерол® - способны прямо нейтрализовать токсины вирусов и бактерий. S. Roos и С. Johnson [128] показали, что некоторые штаммы лактобактерий обладают антагонизмом к HP in vitro.

Адгезия пробиотиков к кишечному эпителию обеспечивает их взаимодействие с местной иммунной системой. Некоторые микробные паттерны идентифицируются ею, в частности, липополисахариды, гликопептиды и формилпептиды, которые покрывают мембрану, могут улавливаться Toll-like рецепторами (TLR). Сигналы патогенных микробов и представителей индигенной флоры воспринимаются этими рецепторами по-разному. При реакции TLR на соответствующий структурный паттерн разрывается его комплекс с ингибитором (Tollip), и TLR передает стимулирующий импульс на белок NFkB, вследствие чего последний транспортируется в ядро клетки. Активация NFkB приводит к переключению дифференцировки ThO-лимфоцитов на Th1-путь и стимуляции выработки провоспалительных цитокинов. Микробная ДНК патогенов и комменсалов воспринимается по-разному. Олигонуклеотиды, в которых содержатся неметилированные динуклеотиды, что свойственно патогенной и условно-патогенной микрофлоре, улавливаются TLR с последующей стимуляцией воспалительного ответа. Эукариоидная ДНК и метилированные динуклеотиды, свойственные индигенной флоре, не воспринимаются TLR и не активируют иммунный ответ. Очевидно, что разные штаммы пробиотиков способны по-разному восприниматься иммунной системой ЖКТ, более того - восприятие каждого из препаратов может быть индивидуально. Тем не менее, большинство проведенных клинических и экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что пробиотические штаммы лактобактерий ( LGG, L.acidophylus),

а также S.boulardii (Энтерол®), Ent.faecium, Str.thermophylus воспринимаются TLR, но не сопровождаются активацией NFkB. Так, в работе C.Zhou с соавт. [129] было показано, что L.bulgaricum уменьшают вызванную HP экспрессию TLR4, ингибируют фосфорилирование ТАК1 и р38МАРК, предотвращая активацию NF-kB и блокируя продукцию IL-8 СОЖ. Пробиотики стимулируют фагоцитарную активность нейтрофилов и выработку SlgA, при длительном их приеме происходит преимущественное образование Th3 и, соответственно, выработка TGF-β, то есть, формирование иммунологической толерантности. Этот процесс сопровождается снижением синтеза IgE и усилением синтеза

SlgA.

Исследование иммунного статуса детей с HP-ассоциированными гастродуоденальными заболеваниями, проведенное нами [130], показало, что у 68,6% из них наблюдаются те или иные признаки иммунологической неполноценности: у 34,7% имело место снижение

уровня IgA, у 8,2% - IgM, у 18,4% - Т-лимфоцитов, у 20,4% - фагоцитарные дисфункции. Нами было отмечено, что разные формы HP-ассоциированных гастродуоденальных заболеваний у детей имеют свои иммунологические особенности. Самый высокий процент иммунологических дисфункций наблюдается при нодулярном гастрите, характеризующемся гиперплазией лимфоидных фолликулов в антральном отделе желудка: у 90% этих пациентов выявлено снижение уровня IgA. В сравнении с другими формами гастритов, эффективность эрадикационной терапии в этой группе была самой низкой.

Иммуномодулирующее действие пробиотиков расширяет возможности их использования

ираскрывает широкие перспективы для применения. Для оценки эффективности пробиотиков в лечении НР-ассоцииированных гастродуоденальных заболеваний у детей

нами было проведено открытое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование у детей с использованием пробиотика, содержащего 2 штамма: B.longum 107

иStr.faecium 107 [130]. Под нашим наблюдением находились 24 пациента в возрасте от 11 до 16 лет с хроническими заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированными с HP. У 11 больных эндоскопически диагностирована язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (ЯБДК), у 13 - хронический гастродуоденит (ХГД). Всем детям проводилось эндоскопическое исследование с биопсией из антрального отдела

итела желудка и морфологическое исследование биоптатов. Диагностика инфекции HP у всех больных была проведена 3 методами: быстрый уреазный тест, гистологическое исследование биоптатов (окраска азур-эозином) и дыхательный Хелик-тест. Исследование иммунного статуса включало определение в биоптатах слизистой оболочки желудка SlgA, в сыворотке крови -IgG, М, А, Е, а также фагоцитарной активности по тесту с нитросиним тетразолием. Исследован также уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови: IL-1β и фактора некроза опухолей (TNF-α). Bceм пациентам была назначена одинаковая эрадикационная схема, включавшая эзомепразол (Нексиум) 20 мг, амоксициллин 1000мг, метронидазол 500 мг, Де-нол 240 мг, все препараты в указанных дозах принимались два раза в день, курс лечения составил 7 дней. 12 пациентов (основная группа ОГ) с первого дня приема схемы получали также пробиотик в рекомендуемой дозе в течение 3 недель. 12 пациентов (группа сравнения ГС) получали только стандартную схему без пробиотика.

Вышеописанное исследование проведено всем пациентам трижды: до начала лечения, сразу после окончания эрадикационной схемы (через неделю) и через 3 недели.

Исходный уровень сывороточных иммуноглобулинов не имел значимых отличий в основной группе и группе сравнения и составил соответственно для IgG - 11,03±0,59 г/л и

12,3±0,6 г/л, для IgM - 1,52±0,12 г/л и 1,25±0,2 г/л, для IgA - 1,78±0,17 г/л и 1,76±0,2 г/л ( р > 0,05). Уровень IgE был повышен только у больных ЯБДК, средний его уровень в основной группе составил 52,31 ±25 г/л. После проведения эрадикационной схемы уровень иммуноглобулинов всех классов остался прежним, но через 3 недели приема пробиотика у детей основной группы наблюдалось небольшая тенденция к повышению уровня IgA - 2,0±0,2 г/л и значительное снижение IgE - 10,6 г/л (р < 0,05). Изменения уровня SlgA в биоптатах слизистой оболочки после курса пробиотика были более значимы, чем IgA в сыворотке. У всех пациентов, в том числе у 5 больных с нодулярным гастритом, у которых исходный уровень SlgA был достоверно ниже, чем при других формах гастродуоденальной патологии (199±23 нг/мл против 310±29 нг/мл, р < 0,05), отмечалось повышение его выработки - в среднем с 214,2±31 нг/мл до 485±52 нг/мл, р < 0,05. Фагоцитарная активность, как спонтанная, так и стимулированная зимозаном, повышалась на фоне приема пробиотика. Уровень провоспалительных цитокинов (IL-1β и TNF-α) сразу после окончания эрадикационной схемы повысился у всех больных, но

последующий прием пробиотика способствовал достоверному его снижению, причем повышения TNF-α не обнаружено при заключительном исследовании ни у одного пациента. Результаты представлены в таблицах 1-4.

Эрадикация HP была достигнута у 82% в основной группе и 72% в группе сравнения.

Таблица 1. Изменение фагоцитарной активности на фоне приема пробиотика

Таблица 2. Уровень провоспалительных цитокинов (IL-1β и TNF-α) в сыворотке крови на фоне приема пробиотика

Таблица 3. Уровень IgE в сыворотке крови на фоне приема пробиотика

Таблица 4. Уровень SlgA в слизистой оболочке желудка на фоне приема пробиотика

Полученные нами данные подтвердили, что пробиотики обладают иммуномодулирующим действием, которое заключается в усилении фагоцитарной активности и выработке SlgA, основного иммунного компонента слизистого барьера пищеварительного тракта. Назначение пробиотиков на фоне эрадикационной терапии способно корректировать

иммунные нарушения, вызванные HP, и нормализовать, в частности, секрецию SlgA даже у больных с заведомо дефектным иммунологическим фоном. Интересно, что уровень провоспалительных цитокинов (IL-1 β и TNF-α) прогрессивно снижался в течение всего времени приема пробиотика, что дает основание рекомендовать более продолжительные курсы пробиотиков по сравнению со стандартной схемой эрадикационной терапии (не менее 14 дней). Подавление выработки провоспалительных цитокинов, которые поддерживают альтерацию слизистой оболочки и могут играть ключевую роль в формировании наиболее тяжелых, эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны, а также снижение уровня IgE, наблюдаемое на фоне приема пробиотиков, свидетельствуют о способности последних влиять на дифференцировку Т-хелперов, уменьшая тем самым активность воспаления. Общим результатом дополнения схемы лечения HP пробиотиком является повышение процента эрадикации. То есть, задача повышения эффективности антихеликобактерной терапии может иметь простое и безопасное решение - применение пробиотиков с доказанным действием.

Исследования, проведенные как в России, так и за рубежом, показали некоторое повышение эффективности лечения и уменьшение побочных реакций при параллельном назначении пробиотиков. В работе П.Л. Щербакова с соавт. [131] было показано повышение процента эрадикации HP с 84% при назначении стандартной тройной схемы до 92% при параллельном приеме Линекса.

Ряд работ посвящено оценке эффективности монотерапии НР-инфекции пробиотиками. В литературе имеются данные об антихеликобактерной активности Saccharomyces boulardii in vitro [132]. M.Gotteland с соавт. [133] сравнили эффективность монотерапии S.boulardii (Энтерола®), монотерапии L.acidophilus LB и стандартной 7-дневной тройной терапии у HP-инфицированных школьников. Пробиотики назначались дважды в день на протяжении 2 месяцев. Эрадикация HP была достигнута у 66% детей, получавших тройную схему, 12% - получавших монотерапию S.boulardii и 6,5% - монотерапию L.acidophilus LB. В работе В.И. Симаненкова с соавт. [134] с использованием E.faecium L-3 в качестве монотерапии у больных хроническим гастритом и язвенной болезнью было продемонстрировано не только улучшение клинической симптоматики, но и достижение эрадикации HP соответственно в 45% и 30%. То есть, некоторые пробиотики обладают антихеликобактерным действием in vivo, но недостаточным в сравнении с антибиотикотерапией. S.Kamiya с соавт. [135] обнаружили ингибирующий эффект Cl.butyricum, которая подавляет адгезию HP к эпителию, бактерицидное действие масляной кислоты превышает таковое у молочной и соляной кислот.

Большинство исследований посвящено оценке терапии пробиотиками на фоне стандартных схем. Так, в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании М. Cindoruk с соавт. [136] 124 пациента с НР-ассоциированными гастродуоденальными заболеваниями были разделены на 2 группы, одна из которых получала обычную эрадикационную терапию (ИПП+амоксициллин+кларитромицин в стандартных дозах), а другая на фоне ее - Энтерола® (S.boulardii) 10ОО мг/сут. Назначение Энтерола® на фоне стандартной тройной схемы улучшило ее переносимость, уменьшая выраженность диареи, метеоризма и болей. Увеличилась и результативность лечения - эрадикация была достигнута в 71% против 59% в контрольной группе. В мультицентровом исследовании, проведенном в Турции и включавшем 389 пациентов [137], было показано, что назначение Энтерола® на фоне тройной терапии снижает вероятность антибиотико-ассоциированной диареи (5,9% в основной группе против 11, 5% в контрольной).

Исследование Е. Lionetti с соавт. [138] оценило эффективность L.reuteri у детей на фоне последовательной терапии (5 дней омепразол + амоксициллин, затем 5 дней - омепразол +

кларитромицин+тинидазол). Авторы отметили уменьшение симптомов диспепсии на фоне пробиотика (4,1 против 6,2 баллов).

B.S. Sheu с соавт. [139] рандомизировали 138 пациентов, половина из которых в течение 4 недель перед стандартной квадротерапией получали 400 мл йогурта, содержащего лакто- и бифидобактерии. В группе, получавшей йогурт, наблюдался более высокий процент эрадикации HP (85% против 71% в группе сравнения).

E.С. Nista с соавт. [140] провели плацебо контролируемое исследование эффективности Bacillus clausii на протяжении 14 дней в дополнение к 7-дневной тройной терапии рабепразолом + кларитромицином + амоксициллином у 120 больных с HP-инфекцией. В группе больных, получавших B.clausii, достоверно реже наблюдались боли в эпигастрии, тошнота и диарея, но уровень эрадикации HP существенно не отличался от группы плацебо.

F. Cremonini с соавт. [141] сравнили эффективность различных пробиотиков ( S.boulardii, LGG, комбинацию бифидо- и лактобактерий) и плацебо на фоне стандартной тройной терапии и 7 дней после ее окончания. У всех пациентов, получавших пробиотики, наблюдалось снижение побочных проявлений антибиотиков: тошноты, диареи, металлического вкуса во рту. При этом различий в зависимости от штамма пробиотика не отмечено, уровень эрадикации HP также не имел достоверных отличий.

В ряде работ оценивалась эффективность продуктов функционального питания, в частности йогуртов, содержащих различные штаммы лактобацилл. J. Sykora с соавт. [142] изучали эффективность кисломолочного продукта, содержащего L.casei DN-114001, у детей в дополнение к стандартной тройной терапии, было показано достоверное повышение уровня эрадикации HP. Уменьшение плотности колонизации СОЖ было продемонстрировано при назначении продуктов, содержащих L.gasseri LG21, L.acidophilus, L.brevis, B.lactis. N.Uemura с соавт. доказано также профилактическое действие некоторых штаммов лактобацилл, в частности, L.gasseri LG21, в сдерживании развития атрофического гастрита при персистировании HP [143]. Прием LG21 сопровождался снижением уровня IL-8 в СОЖ, а также тенденцией к нормализации соотношения ПГ1/ПГ2 в сыворотке крови. Мета-анализ 10 рандомизированных исследований, включавших 963 пациента, получавшего продукты функционального питания с пробиотиками на фоне стандартной терапии HP и 465 пациентов группы сравнения, показал, что пробиотики повышают уровень эрадикации HP на 5-15% и снижают выраженность побочных реакций основной терапии [144].

Постоянное употребление продуктов функционального питания с лактобациллами снижает вероятность заражения HP. На основании этого с целью профилактики хеликобактериоза можно рекомендовать йогурты с лактобациллами определенных штаммов. Профилактическое действие L.gasseri LG21 было продемонстрировано в оригинальном исследовании S.Boonyaritichaikij [145], когда дети двух параллельных классов одной из школ Таиланда получали йогурт, обогащенный LG21, либо простой йогурт. Через год на фоне приема LG21 процент инфицированных HP детей, по данным ИФА в кале, снизился с 26% до 10%, в группе сравнения он остался прежним. В проспективном исследовании японских ученых прослежено снижение антител к HP при ежедневном употреблении йогурта, обогащенного LG21 [146].

Таким образом, на сегодня можно считать доказанным адьювантное действие пробиотиков на фоне стандартной антихеликобактерной терапии, которое заключается в повышении результативности лечения и снижении побочных эффектов антибиотиков.

Эффективность пробиотиков можно объяснить стабилизацией барьерных функций желудочного эпителия, уменьшением активности воспаления в сочетании с иммуномодулирующим действием, а также прямым антагонизмом по отношению к HP и снижением его способности к адгезии. По-нашему мнению, пробиотики с доказанным действием должны обязательно назначаться детям на фоне стандартных схем эрадикационной терапии. Продолжительность курса пробиотиков должна превышать продолжительность курса антибиотиков, то есть, они должны назначаться с первого дня схемы и быть продолжены на 10-14 дней после ее окончания. С профилактической целью после окончания лечения целесообразно регулярно употреблять продукты функционального питания с пробиотиками.

Применение иммуномодуляторов в лечении HPинфекции

HP-ассоциированные гастродуоденальные заболевания сопровождаются иммунологической недостаточностью более чем у половины пациентов, что, вероятно, снижает результативность эрадикационной терапии. В связи с этим, предпринимались попытки использования различных препаратов, обладающих прямым или косвенным воздействием на иммунологическую реактивность организма. Выше обсуждалось применение пробиотиков, обладающих иммуномодулирующим действием. В 2006 г опубликована работа F. Di Mario с соавт. [147], в которой показана эффективность бычьего лактоферрина в качестве как адъювантной, так и монотерапии. Лактоферрин является железосвязывающим гликопротеином, который в норме секретируется в ЖКТ и оказывает бактерицидное действие, в частности, препятствует адгезии HP и потреблению им железа.

В качестве адьювантной терапии с целью иммуномодуляции мы использовали отечественный индуктор выработки интерферона циклоферон. Основанием для этого явились данные о его эффективности при других вялотекущих хронических инфекциях как вирусной, так и невирусной этиологии [148]. Циклоферон является индуктором выработки α- и γ-интерферонов, которые участвуют не только в осуществлении противовирусной защиты, но и оказывают стимулирующее влияние на функцию Т- хелперов, усиливая тем самым выработку иммуноглобулинов основных классов.

Мы провели сравнительную оценку эффективности эрадикационной терапии у 37 детей от 7 до 14 лет с хроническими HP-ассоциированными гастритами, проведенной у 22 детей по тройной схеме, включавшей омепразол в дозе 20мг, амоксициллин 50 мг/кг и метронидазол 20 мг/кг в сутки в течение 7 дней, и у 15 пациентов того же возраста с аналогичной патологией по схеме, дополненной циклофероном. Циклоферон назначался по 2,0 мл 12,5% раствора внутримышечно. Иньекции проводились в 1,2,4,6,8 день лечения. Остальные компоненты эрадикационной схемы назначались в вышеуказанных дозах со 2 дня лечения на 7 дней. То есть, общая продолжительность схемы: циклоферон + омепразол + метронидазол + амоксициллин, составила 8 дней. Контроль эрадикации проводился нами в сроки от 1 до 3 месяцев после окончания курса антихеликобактерной терапии. Контрольное исследование включало опрос и осмотр больного, проведение ЭГДС со взятием 3 биоптатов (1 из антрального отдела и 2 из тела желудка). Все биоптаты подвергались исследованию уреазной активности с помощью Хелпил-теста, а затем гистологическому исследованию.

Эрадикация HP при использовании стандартной тройной схемы была достигнута у 16 из 22 больных, что составило 73%. При параллельном назначении циклоферона эрадикации удалось достичь у 14 из 15 пациентов, что составило 93%. Таким образом, двойная направленность терапии: с одной стороны, на уничтожение микроба, а с другой - на

повышение механизмов иммунологической защиты организма, увеличила результативность лечения на 20%. Полученные нами результаты позволяют рекомендовать использование индукторов интерферона, в частности - отечественного препарата циклоферон, для повышения эффективности антихеликобактерной терапии, дополняя им стандартные эрадикационные схемы.

Немногочисленные работы посвящены изучению фитотерапии при НР-инфекции, в частности, применению, так называемых, «фитоцевтиков», обладающих биологической активностью. К ним относятся корень женьшеня, зеленый чай, красное вино, флавоноиды, брокколи, чеснок. Эти вещества способны подавлять колонизацию HP, снижать активность воспаления СОЖ, благодаря подавлению высвобождения провоспалительных цитокинов, а также ингибировать связывание NFkB с ядерной ДНК, уменьшая тем самым риск мутагенеза. И, хотя достижение эрадикации HP при приеме фитоцевтиков не доказано, они могут быть использованы в качестве дополнительной терапии для повышения эффективности лечения и уменьшения тяжести проявлений HPассоциированных заболеваний [149]. Сравнительная оценка антихеликобактерной активности in vitro алоэ, чеснока и циркумина показала эффективность только последнего из них [150]. В работе M.Matsushima с соавт. [151] показано, что клюква, за счет содержащейся в ней полифенолов, подавляет рост HP, причем этот эффект дозазависим. Несколько меньшим действием обладают черника и красный виноград. В отличие от них, соки апельсина, ананаса, яблока и белого винограда не обладают антихеликобактерным действием.

Рис. Процент эрадикации HP у детей после назначения тройной терапии, дополненной цикпофероном (ОАМ Ц) по сравнению со стандартной тройной терапией (ОАМ).

Перспективы антихеликобактерной терапии

Рассматривая перспективы антихеликобактерной терапии, следует выделить несколько направлений: первое - создание новых антибиотиков специфической направленности. Расшифровка генома HP позволила выделить потенциальные мишени для их воздействия. Одной из них может быть индекапренилпирофосфатсинтетаза [152]. Другой - два фермента HP: уреаза и карбоангидраза, которые играют важную роль в адаптации HP в кислой среде желудка. Карбоангидраза может быть ингибирована некоторыми сульфаниламидами: ацетазоламидом, топираматом, сульпиридом [153]. Новые антибиотики, синтезированные в последние годы, продемонстрировали активность против HP in vitro: мурипоцин, ситафлоксацин и клинафлоксацин, а также натуральные антибиотики пилорицидины и дериваты тиенилтиазола [154].

Вторым направлением является разработка вакцины против HP. Первоначально эксперименты на животных оказались весьма успешными и обнадеживающими [155], но

создание вакцины для человека столкнулось с рядом трудностей. Предполагалось, что оральная иммунизация может быть простой и эффективной, поскольку именно этот путь обеспечивает непосредственное взаимодействие с иммунной системой ЖКТ. Использование уреазы E.coli, как универсального антигена, оказалось вполне безопасным, но недостаточным для стимуляции иммунитета к HP [156]. В дальнейшем были апробированы некоторые штаммы сальмонеллы, экспрессирующие уреазу, в частности, после введения вакцинального штамма S.typhi Ту21а D.Bumann с соавт. [157] получили сероконверсию к HP у половины из 12 волонтеров. Кислая среда желудка, возможно, ограничивает активность бактерий и становится непреодолимой преградой для вакцины, поэтому интраназальный или парентеральный путь введения может оказаться более эффективным. В 2002 г немецкие ученые получили обнадеживающие результаты у 57 здоровых добровольцев, получавших вакцину, содержавшую 3 антигена HP: VacA, GagA и NAP, и введенную 3-х кратно в разных режимах. Независимо от режима, через месяц после введения третьей дозы у всех испытуемых были обнаружены антитела, как минимум, к 2 их 3 антигенов, а у 87% - ко всем трем. Местные и системные побочные реакции были легкими и сопоставимыми с плацебо [158]. Последние данные показали, что лучшим способом иммунизации может быть систематическое пероральное или интраназальное введение LT-мутанта как адьюванта, в качестве которого были использованы очищенные CagA и NAP-антигены HP [159]. Учитывая, что заражение HP нередко происходит в раннем возрасте, предлагается использовать также пассивную иммунизацию с помощью йогуртов с готовыми антителами к HP [160]. В Японии выпущен йогурт, содержащий антитела к уреазе, полученные после иммунизации цыплят, названные антителами класса IgY. Исследование 42 добровольцев показало, что уровень уреазы в желудке инфицированных HP снизился после курса лечения йогуртом с антителами по сравнению с обычным кисломолочным йогуртом. По мнению разработчиков, химика Hajime Hatta и соавторов, регулярное употребление этого продукта снизит вероятность заражения HP за счет связывания его с антителами, препятствующими адгезии возбудителя к клеткам желудочного эпителия и способствующими его элиминации.

Третьим направлением является использование последовательных схем терапии, способных достичь эрадикации HP в условиях растущей антибиотикорезистентности.

Четвертое направление - использование адьювантной терапии (с дополнением обычной схемы пробиотиками, иммуномодуляторами или биоактивными веществами).

Все эти направления требуют активного изучения, особенно для использования в детской практике.

Отдаленные результаты эрадикационной терапии

Одним из наиболее важных практических вопросов является возможность обратного развития тех изменений, которые возникают в желудке в ответ на HP-инфекцию, после проведенного лечения и эрадикации возбудителя. Для ответа на этот вопрос мы оценили динамику клинических, эндоскопических и морфологических данных у детей в течение 3 лет после проведения стандартной антихеликобактерной терапии.

Под нашим наблюдением были 100 HP-инфицированных пациентов в возрасте от 7 до 15 лет: 79 с HP-ассоциированным хроническим гастритом (ХГ) и 21 - с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (ЯБДК). Все дети были обследованы до назначения антихеликобактерной терапии, через 1-2 мес. после ее окончания для подтверждения эрадикации HP и через год после лечения. У 46 пациентов эрадикация HP была