Гемоглобин с измененным сродством к кислороду

Предполагается, что в поддержании стабильной концентрации гемоглобина участвует пока неизвестный рецептор кислорода .

Если дефектный гемоглобин связывает кислородслишком прочно (высокое сродство к кислороду), то стимулируется продукцияэритропоэтинаи объем циркулирующих эритроцитов возрастает. Возникающий у таких больныхэритроцитозможет потребовать кровопусканий. Так как зачастую эти гемоглобины нестабильны, у больных обнаруживают компенсированный гемолиз (концентрация гемоглобина нормальная). Примерами служатгемоглобин Zurichигемоглобин Yakima.

Напротив, гемоглобины с пониженным сродством к кислороду (например, гемоглобин Kansas) вызывают легкую, обычно бессимптомную анемию.

Подобные гемоглобинопатиивыявляют по виду кривой диссоциации гемоглобина, лишенного2,3-ДФГ. Удаление этого вещества позволяет дифференцировать гемоглобинопатии от таких дефектов метаболизма эритроцитов, какнедостаточность фосфофруктокиназы(вызываетэритроцитозпутем снижения концентрации 2,3-ДФГ) илинедостаточность пируваткиназы(концентрация 2,3-ДФГ повышена).

Эти болезни, как и болезни, обусловленные нестабильными гемоглобинами, наследуются аутосомно-доминантно.

Качественные гемоглобинопатии: общие сведения

Выделяют качественные гемоглобинопатии (изменения аминокислотной последовательности цепей глобина ) и количественные гемоглобинопатии, или талассемии (снижение образования цепей глобина без изменения их структуры).

В действительности различия между качественными гемоглобинопатиями и талассемиями не абсолютны.

Дефекты молекул глобина (вследствие изменения аминокислотной последовательности его цепей) весьма разнообразны ( табл. 107.2 ). Чаще всего встречаются замены аминокислот в результате точечных мутаций. Известно несколько сотен таких мутаций. Около половины из них протекают бессимптомно, остальные вызывают нестабильность молекулы гемоглобина или изменение ее сродства к кислороду. Клинические проявления зависят от типа пораженной цепи, а также от влияния мутации на структуру и функцию белка.

Так как диплоидный геном содержит две пары генов альфа-цепей глобина , то последствия мутации одного из них сравнительно легки. Мутации гена бета-цепи глобина приводят к более тяжелым последствиям, поскольку у гомозигот все синтезируемые бета-цепи дефектны. Мутации, которые затрагивают дзэта- и гамма-цепи, синтезирующиеся в период внутриутробного развития, у взрослых клинического значения не имеют.

Мутации, снижающие стабильность гемоглобина, приводят к гемолитическим анемиям с тельцами Гейнца . Мутация, приводящая к серповидноклеточной анемии , изменяет растворимостьдезоксигемоглобина и вызывает изменение формы эритроцитов после освобождения кислорода. Мутации, повышающие сродство гемоглобина к кислороду, вызывают наследственныйэритроцитоз , а снижающие - приводят к анемии . Мутантные гемоглобины, которые не восстанавливаются ферментами эритроцита ( гемоглобины М ), вызывают метгемоглобинемию .

- Этиология. Талассемию вызывают точечные мутации или делеции в генах гемоглобина, ведущие к нарушению синтеза РНК, что приводит к уменьшению или полному прекращению синтеза одного из видов полипептидных цепей. Синтез цепей другого вида продолжается. Это приводит к образованию нестабильных полипептидных агрегатов из избыточных цепей, нарушающих нормальное функционирование эритроцитов и их разрушению. Повышенный гемолиз эритроцитов вызывает анемию.

- Клиническая картина. При талассемии характерны гипохромная анемия, анизоцитоз эритроцитов, наличие мишеневидных форм эритроцитов (пятно гемоглобина в центре клетки, напоминающее мишень). При этом содержание сывороточного железа нормальное или повышенное. Компенсаторная гиперплазия костного мозга, ведёт к нарушениям в строении лицевого черепа. Череп может стать квадратным, башенным; нос приобретает седловидную форму; нарушается прикус и расположение зубов. Отмечается желтушность кожи и слизистых оболочек. Селезёнка и печень увеличены. Больные подвержены инфекционным заболеваниям. Рано начавшаяся анемия обуславливает физическое и умственное недоразвитие ребёнка.

Альфа-талассемия

Связана с мутациями в генах HBA1 и HBA2. Есть всего 4 локуса, кодирующего α-цепи. Наличие мутации в одном из локусов приводит к минимальным клиническим проявлениям. Нарушения в двух локусах выражаются лёгкой формой анемии. При мутациях в трёх локусах возникает значительное уменьшение продукции α-глобина. При этом избыточные цепи β-глобина образуют тетрамеры — гемоглобин Н. Эта форма носит также название гемоглобинопатии Н. Характер заболевания может варьироваться от лёгкой до тяжёлой картины гипохромной микроцитарнойанемии. Присутствие мутаций во всех четырёх аллелях альфа-глобина не совместимо с жизнью. Ребёнок с такой патологией погибает внутриутробно или вскоре после рождения. Из пуповинной крови таких детей можно выделить гемоглобин Барта.