14. Парапротеинемические гемобластозы. Этиология. Патогенез.Классификация.

Парапротеинемические гемобластозы - это такая группа опухолевых заболеваний, главным признаком которых является выделение моноклональных иммуноглобулинов, а также их фрагментов. При этом источник роста опухолевых клеток при данных заболеваниях – в-лимфоциты. Данному заболеванию предрасположены как мужчины, так и женщины, причем в равной степени. Вероятность появления опухоли увеличивается к 50 – 60 годам. Формы заболевания Парапротеинемические гемобластозы различаются по секретируемым иммуноглобулинам и морфологическим характеристикам опухолевого субстрата.

Выделяют несколько форм заболевания:

-Множественная миелома. Данная форма П.г. является наиболее распространенной. Она локализуется в основном в костном мозге позвоночника, ребер, тазовых костей, черепа. Менее часто – в печени, селезенке, лимфатических узлах.

-Макроглобулинемия Вальденстрема. Локализуется в костном мозге. Характеризуется тем, что состав клеток в основном лимфоцитарный, в которых есть примесь плазматических.

-Солитарные плазмоцитомы. Относятся к локальным опухолям и считаются ранней стадией множественной миеломы. Локализуются в основном в носоглотке и в верхних дыхательных путях.

-Болезни тяжелых цепей. Имеют разнообразные проявления болезни. Однако общим признаком является наличие аномального белка в сыворотке крови, либо моче. Данный белок представляет собой фрагменты тяжелых цепей иммуноглобулинов одного из классов (М, G и А).

-Lg-секретирующие лимфомы. Относятся к внекостномозговым опухолям. Отличительная особенность – секретируют моноклональные иммуноглобулины классов М, G, А. Острый плазмобластный лейкоз. Общие признаки П.г.:

Повышение вязкости крови;

Амилоидоз; Поражение почек;

Криоглобулинемия I и II типов;

Геморрагический синдром;

Периферическая нейропатия.

Признаки множественной миеломы: Боль в области позвоночника, ребер, бедренных и плечевых костей. Утомляемость и слабость. Возможно проявление амилоидоза, невропатии, анемии. Возможны инфекционные осложнения. Появление протеинурии (регистрируется у 80% больных). Развитие почечной недостаточности (у 30% больных). Проявление гиперкальцемии (у 10 – 20% больных).

Диагностика заболевания Диагноз П.г. ставится на основе высокого содержания в костном мозге плазматических клеток , появление в сыворотке крови моноклонального иммуноглобулина , снижении уровня нормальных иммуноглобулинов.

15. Миеломная болезнь - заболевание, в основе которого лежит неопластическая пролиферация в костном мозге и реже других органах плазматических клеток, способных секретировать иммуноглобулины или их фрагменты. Миеломная болезнь относится к злокачественным опухолям системы В-лимфоцитов.

Миеломная болезнь обычно встречается в возрасте старше 40 лет, одинаково часто поражает мужчин и женщин.

Иммунохимическая классификация Миеломная болезнь основана на различии классов иммуноглобулинов (парапротеинов), синтезируемых и секретируемых мутантными плазматическими клетками. Выделяют G-, А-, D и Е-миелому. Количество больных G-миеломой составляет около 60%; А-миеломой — около 25%; D-миеломой — около 3% от всех больных Миеломная болезнь; Е-миелома относится к числу редчайших форм. Парапротеин типируют также по лёгким цепям (к или А,), входящим в состав его молекулы. Кроме того, выделяют миелому Бене-Джонса (так называемый болезнь лёгких цепей), при которой парапротеин представлен димерами лёгких цепей типах или X. Эта форма составляет около 10% от всех форм. Патогенез миеломной болезни связан с пролиферацией в костном мозге и реже в других органах плазматических клеток (смотри полный свод знаний), обладающих свойством инфильтрирующего деструктивного роста с секрецией моноклонального высокомолекулярного (200 000—300 000) иммуноглобулина (парапротеина) и с подавлением нормальных клонов иммунокомпетентных клеток (смотри полный свод знаний).

Следствием опухолевого роста плазмоклеточных инфильтратов в костном мозге является деструкция костей скелета. Внекостномозговые миеломы могут обладать свойством злокачественных опухолей, развивающихся в различных органах и тканях (желудок, кишечник, лёгкие, лимфатических, узлы и так далее), при этом процесс метастазирования, по-видимому, также имеет место.

Секреция в кровяное русло и в окружающие ткани парапротеина обусловливает развитие так называемый гипервискозного синдрома (синдрома повышенной вязкости крови) и тканевого дис- (пара-) протеиноза. Подавление нормальных клонов иммунокомпетентных клеток приводит к развитию иммунодефицитного синдрома, при котором отмечается склонность к повторным (особенно респираторным) инфекциям. Важным звеном в патогенезе считают развитие амилоидоза (параамилоидоза), который наблюдается у 10—20% больных (чаще при D-миеломе и болезни лёгких цепей) и служит одним из проявлений тканевого диспротеиноза. При этом главной составной частью белка амилоидных фибрилл являются лёгкие цепи молекулы парапротеина или их фрагменты.

Парапротеиноз почек в сочетании с блокадой канальцев белковыми агломератами и часто развивающейся восходящей урологической инфекцией — пиелонефритом - составляют патогенетическую основу миеломной нефропатии («миеломная почка») с недостаточностью функции почек и развитием уремии.

При вскрытии наиболее типичные изменения обнаруживаются в плоских и иногда трубчатых костях. Они хрупкие, мягкие, нередко режутся ножом. Могут наблюдаться переломы, деформация костей, в частности компрессия тел позвонков, иногда со сдавлением спинного мозга. При диффузно-узловатой форме, которая при развёрнутой картине болезни встречается наиболее часто, костный мозг на разрезе имеет пёстрый вид, содержит множественные серовато-розовые узловатые разрастания различной величины.В узлах и вокруг них вследствие кровоизлияний и некрозов нередко выявляются темно-красные и желтоватые участки. Опухолевые массы иногда прорастают в прилежащие ткани (мышцы, кожу, плевру, твёрдую мозговую оболочку и т.д.). При диффузной форме костный мозг сочный, пёстрый из-за чередования разрастаний плазматических клеток, кровоизлияний, некрозов. Число костных пластинок уменьшено, кортикальный слой истончён. В редких случаях остеопороз отсутствует. Размеры и вес селезёнки, печени, лимфатических, узлов обычно в пределах нормы или несколько увеличены. В ряде случаев отмечается значительное увеличение их объёма вследствие массивного специфического поражения. Описаны редкие случаи развития обширных узловатых разрастаний в коже, плевре, лёгких, почках, в головном мозге и другие Почки могут быть увеличены, бледные, гладкие; при выраженных склеротических изменениях выявляется картина вторично-сморщенной почки. В ряде случаев имеются точечные и пятнистые кровоизлияния в кожу, серозные и слизистые оболочки, ткань внутренних органов. Как правило, обнаруживаются признаки общего малокровия, дистрофии паренхиматозных органов, часто гнойно-воспалительные процессы.

Гистологически в костном мозге при Миеломная болезнь обнаруживают разрастания плазматических клеток разнообразного вида. Гистологически плазматические клетки при Миеломная болезнь чаще всего характеризуются грубым, эксцентрично расположенным ядром и довольно обильной базофильной цитоплазмой; иногда ядро с тонкой структурой хроматина содержит 1—3 нуклеолы, а базофилия цитоплазмы выражена слабо. Существуют различные переходные формы между этими вариантами (рисунок 1); для Миеломная болезнь характерно присутствие гигантских дву и многоядерных плазматических клеток и так паз. пламенеющих клеток, обильная цитоплазма которых имеет неровные контуры и розоватый оттенок по краям. Часто встречаются различные варианты плазматических клеток, содержащих ацидофильные тельца Расселла, количество и расположение которых в цитоплазме определяют вид клеток, обозначаемых как гроздьевидные (grape cells), ягодовидные (morula cells), тезауроциты (клетки накопления) или клетки Мотта. Некоторые авторы наблюдали цитохимически негативные кристаллические включения в цитоплазме миеломных клеток.

Электронная микроскопия плазматических клеток при Миеломная болезнь позволяет выявить гипертрофию протеин-синтезирующих структур — шероховатую эндоплазматическую сеть в виде мешков и цистерн, оттесняющих ядро к периферии, полирибосомы и развитой комплекс Гольджи. Ацидофильные тельца выявляются в виде оптически плотных гранул, содержащих аморфную белковую субстанцию. Полагают, что они состоят из конденсированного парапротеина. В связи с высоким содержанием белка и рибонуклеопротеидов цитоплазма этих клеток резко пиронинофильна, имеет ШИК-положительную реакцию, люминесцирует при окраске тиофлавином Т. Наряду со зрелыми плазмоцитами выявляются плазмобласты, атипичные гигантские одно и многоядерные клетки. Клеточный состав разрастаний варьирует в различных случаях и нередко отличается в разных участках скелета. Разрастания плазматических клеток могут быть узловатыми, диффузными или диффузноузловатыми. Первый вариант, как показывают результаты трепанобиопсии, встречается главным образом в ранние стадии болезни. При этом на фоне нормального костного мозга выявляются множественные, довольно больших размеров (от 200 микрометров и более) очаговые разрастания плазматических клеток (рисунок 2), проникающие в прилежащую ткань. Прогрессирование Миеломная болезнь характеризуется развитием диффузной инфильтрации костного мозга плазматическими клетками (рисунок 3). Нередко это сопровождается развитием обширных узловатых разрастаний (цветной таблица, ст. 33, рисунок 8 и 9). Число клеток нормального гемопоэза заметно снижено. Могут выявляться поля миелофиброза, жировых клеток. Характерно значительное истончение костных пластинок вплоть до полного их исчезновения на больших участках, расширение каналов остеонов (гаверсовых каналов), частичное разрушение коркового вещества с прорастанием плазматических клеток в надкостницу. Рассасывание костной ткани протекает по типу гладкой, пазушной и остеокластической резорбции. Полагают, что остеопороз обусловлен нарушением процессов костеобразования вследствие повышенной секреции в костном мозге фактора, стимулирующего остеокласты. Репаративные процессы резко снижены, однако в ряде случаев наблюдается очаговое образование кости примитивного строения, преимущественно в области микро-переломов и в зонах кровоизлияний по периферии узловатых разрастаний (рисунок 4). Изредка рассасывание костной ткани отсутствует, имеет место утолщение костных пластинок.

Микроскопически нередко выявляют узловатые и диффузные пролифераты плазматических клеток в селезёнке, печени, лимфатических, узлах и других органах. Часто обнаруживаются известковые метастазы в почках, лёгких и других органах. Разницы в частоте и интенсивности специфического поражения внутренних органов при различных иммунохимических вариантах Миеломная болезнь не найдено.

Тканевый парапротеиноз выражается в скоплении белковых масс в просветах сосудов, белковом пропитывании их стенок и стромы органов, отложении амилоида (параамилоида) и изредка кристаллических веществ. Белковые, амилоидоподобные отложения оксифильны, окрашиваются положительно при ШИК-реакции, в отличие от амилоида не обладают анизотропией. В почках, особенно при длительной протеинурии Бенс-Джонса (смотри полный свод знаний Бенс-Джонса белок), развивается картина парапротеинемического нефроза. Характерны обилие белковых цилиндров в канальцах (рисунок 5), дистрофия эпителия, его гибель и десквамация, очаговый нефрогидроз, отёк, возможна плазмоклеточная инфильтрация стромы. Цилиндры могут быть окружены гигантскими клетками, пропитаны солями кальция. Изменения клубочков незначительны. Имеется утолщение базальной мембраны, отложение белковых веществ в мезангии, иногда гиперплазия его клеток; дистрофия подоцитов с отложением в их цитоплазме белковых гранул. Часто наблюдается нефросклероз (смотри полный свод знаний). Для Миеломная болезнь типичен белковый отёк ткани лёгких (рисунок 6), стромы миокарда. Амилоид (параамилоид) при Миеломная болезнь отличается от других его разновидностей высоким содержанием в белковом компоненте низкомолекулярных фрагментов. Амилоид часто не даёт положительной реакции с красным конго, метахромазии с метиловым фиолетовым и толуидиновым синим; люминесцирует с тиофлавином Т и S, обладает анизотропными свойствами.

Характерно преимущественное поражение стенок сосудов, сердца, языка, поперечнополосатых мышц, нервов, кожи, сухожилий и синовиальных оболочек суставов. Возможно массивное отложение амилоида в миеломные узлы в костях с образованием крупных опухолей своеобразного вида. В редких случаях в плазматических клетках и внеклеточно в опухолевых разрастаниях, а также в почках, сосудах роговицы выпадают кристаллические вещества, происхождение которых связывают с нарушением синтеза лёгких х-цепей. При лечении цитостатиками в костном мозге наблюдается снижение объёма опухолевых разрастаний в сочетании с развитием гипопластических изменений, полей склероза, образованием несовершенного костного вещества.

16Макроглобулинемия Вальденстрема

Под термином «макроглобулинемия» объединены клинические состояния с наличием моноклонального макроглобулина, который продуцируется В-лимфоидными элементами, ответственными в норме за синтез М-глобулина М.В. встречается в 10 раз реже, чем множественная миелома, чаще у мужчин. Возраст больных от 30 до 90 лет, средний возраст около 60 лет. Классификация  Макроглобулинемия Вальденстрема встречается изолированно и в сочетании со злокачественными лимфомами, неопластическими процессами, некоторыми инфекционными и воспалительными заболеваниями, а также как стабильная серологическая аномалия при отсутствии признаков злокачественного или другого заболевания (так называемая доброкачественная моноклональная гаммапатия). Клиника. _Задолго до появления выраженных клинических симптомов больные отмечают недомогание, слабость, похудание, нередко у них повышена СОЭ. По мере препрессирования заболевания развиваются гепато- и спленомегалия, увеличиваются лимфатические узлы. В патологический процесс вовлекаются легкие, почки, центральная нервная система, стенка кишечника; костные боли не являются доминирующим симптомом, диффузный остеопороз чаще служит отражением возраста больных. Может развиваться мочекислая нефропатия и окклюзия гломерулярных капилляров. Амилоидоз первоначально обнаруживается в печени и селезенке, описана амилоидная артропатия.  Иммунодефицитный синдром клинически проявляется повышенной наклонностью больных к инфекционным заболеваниям. Синдром, обусловленный повышенной вязкостью сыворотки крови, наблюдающийся у 1/3 больных, характеризуется церебропатией, ретинопатией и кровоточивостью. Геморрагический синдром в виде носовых, десневых, кишечных кровотечений и петехий на коже является следствием повышенной концентрации макроглобулина, который покрывает поверхность тромбоцитов, изменяя активность 3-го фактора тромбоцитов, а также результатом образования комплексов между макроглобулином и VIII фактором свертывания. В стадии прогрессирования заболевания развивается анемия, у некоторых больных наблюдается нейтропения, панцитопения. В гемограмме у части больных увеличивается процент лимфоцитов. В 50% случаев выявляется тромбоцитопения. Может наблюдаться гиперурикемия. Лимфоцитоз в пунктатах костного мозга отмечается у 90% больных. Основной клеточный субстрат болезни представлен малыми лимфоцитами, имеющими узкую зону цитоплазмы, чаще базофильной. Гистологическая картина костного мозга и лимфатических узлов характеризуется диффузной или узловатой пролиферацией лимфоидных клеток и наличием белковых, PAS-положительных флоккулятов в цитоплазме клеток, межклеточных пространствах, пропитыванием белковыми массами стромы и стенок сосудов. Одним из первых лабораторных признаков белковых нарушений является увеличение скорости оседания эритроцитов и образование «монетных столбиков». При электрофорезе белков сыворотки крови выявляется гомогенный пик (М-градиент) с электрофоретической подвижностью в зоне бета или гамма. Диагноз подтверждается иммуноэлектрофорезом, при котором устанавливается IgM-природа парапротеина. Макроглобулин содержит н или ламбда легкие цепи. Ультра центрифугирование обнаруживает гомогенный IgM с константой седиментации 19S. IgM составляет от 20 до 70% общего белка плазмы. Моноклональный IgM выявляют иммунофлюоресцентными методами в цитоплазме продуцирующих клеток и на поверхности большей части лимфоидных элементов. Мочевой протеин Бенс-Джонса выявляется 1/3 больных и идентифицируется как легкие цепи М-компонента.

17. Болезни тяжелых цепей - это довольно редкие заболевания, при которых с мочой выводится большое количество измененных тяжелых цепей иммуноглобулинов имеющих моноклональную природу (участок СН1 отсутствует, Fc -фрагмент нормальный): в случае злокачественной лимфомы - гамма-цепей, а в случае лимфомы абдоминальной локализации с лимфоплазмацитарной инфильтрацией тонкого кишечника - альфа-цепей. Аминокислотная последовательность N-концевого участка этих тяжелых цепей неизменна, но в центральной ее части обнаруживается делеция, захватывающая часть вариабельного домена и большую часть C(H)1-домена. Таким образом в молекулах отсутствуют структуры, необходимые для соединения с легкими цепями. 

Эти заболевания из группы парапротеинемических гемобластозов. Характеризуется разрастанием плазматических клеток, продуцирующих тяжелые цепи иммуноглобулинов .В эту группу болезней входит несколько редких лимфоплазмоцитарных опухолей, секретирующих аномальные тяжелые цепи иммуноглобулинов с нормальным Fc-фрагментом и укороченным Fd-фрагментом.

Болезни тяжелых цепей являются редкими заболеваниями, опубликовано всего примерно 50 хорошо документированных случаев, среди которых имеются болезни тяжелых цепей всех подклассов IgG; заболевание встречается преимущественно у мужчин моложе 40 лет и у детей различной расовой принадлежности.

Болезнь а-тяжелых цепей, встречающаяся чаще, чем болезнь у-тяжелых цепей, впервые была обнаружена среди жителей средиземноморского бассейна и описана под названием «средиземноморская лимфома». Кишечная форма болезни а-тяжелых цепей встречается в Северной Африке, на Среднем и Ближнем Востоке, на юге Италии, в бассейне Средиземного моря. Она регистрируется, как правило, в регионах с высокой заболеваемостью кишечными инфекциями, которые, создавая условия повышенной антигенной стимуляции, могут играть первичную роль в становлении болезни.

Диагностика основана на выявлении моноклонального иммуноглобулина, содержащего фрагмент только тяжелой цепи одного из основных классов иммуноглобулинов. Это возможно только при иммунохимическом исследовании крови и (или) мочи с использованием антисывороток к тяжелым цепям.

Исследования гемограммы выявляют анемию, у 1/3 больных - лейкопению, обычно обусловленную гранулоцитопенией, атипичные лимфоидные и плазматические клетки, иногда эозинофилию, у половины больных - тромбоцитопению. СОЭ часто повышена. Наблюдается гиперурикемия. В миелограмме обычно увеличено содержание плазматических клеток и (или) лимфоцитов и ретикулярных клеток.

Диагноз болезни у-тяжелых цепей основан на обнаружении в сыворотке и (или) моче аномального протеина. Содержание общего белка в сыворотке крови обычно нормально или снижено.

Болезнь у-тяжелых цепей нередко возникает у лиц, ранее страдавших аутоиммунными заболеваниями: системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, синдромом Съегрена, легочным фиброзом, миастенией, тиреоидитом, гемолитической анемией. У других больных выявлению М-компонента предшествует поликлональная гаммапатия.

Рентгенологически выявляют изменения слизистой оболочки желудка и толстого кишечника (дезорганизация складок слизистой оболочки с чередованием зон сужения и расширения). При гистологическом исследовании на всей слизистой оболочке тонкой кишки обнаруживают диффузную пролиферацию лимфоцитов и плазмоцитов с признаками атипизма, атрофию ворсинок, уменьшение крипт. Клетки эпителия не повреждаются. В гиперплазированных мезентериальных лимфатических узлах выявляется картина пролиферации плазматических клеток лимфо- или ретикулосаркомы. Имеются единичные описания болезни с инфильтрацией костного мозга. Заболевание быстро прогрессирует, непосредственной причиной смерти являются кахексия, абдоминальные и другие осложнения.

18. Гемобластозы – костномозговые и внекостномозговые неопластические процессы, представленные двумя группами заболеваний - миелопролиферативными (лейкозами) и лимфопролиферативными (гематосаркомами). Общими для всех форм гемобластозов являются гиперпластический, интоксикационный, геморрагический, анемический, иммунодефицитный синдромы. Диагностика гемобластозов включает общий анализ крови; проведение стернальной пункции, трепанобиопсии, биопсии лимфоузлов с исследованием материала; инструментальных исследований (УЗИ, рентгенографии, МСКТ). Лечение гемобластозов, главным образом, химиолучевое; в некоторых случаях может быть показана трансплантация костного мозга.

Классификация гемобластозов

В структуре гемобластозов выделяют миелопролиферативные и лимфопролиферативные заболевания. Первые представлены лейкозами (лейкемией) – злокачественными опухолями кроветворной ткани с первичным поражением костного мозга; вторые – гематосаркомами, или лимфомами – внекостномозговыми объемными образованиями с первичным локальным ростом, преимущественно в лимфоузлах.

При этом по мере прогрессирования, лейкозы и гематосаркомы могут трансформироваться друг в друга. Так, при лейкозах может возникать метастазирование опухолевых клеток в плевру, брюшину, яички, лимфоузлы, мозговые оболочки. В то же время, на определенном этапе развития гематосаркомы в патологические процессы может вовлекаться костный мозг, т. е. происходить лейкемизация с развитием изменений крови, характерных для лейкоза. В некоторых случаях гемобластоз изначально развивается, как лимфома-лейкоз – заболевание, сочетающее признаки костномозгового и внекостномозгового поражения.

На основании морфологических различий клеток, образующих опухолевый субстрат, лейкозы делятся на острые и хронические. В основе острых лейкозов лежит пролиферация бластных клеток, хронических - преимущественно зрелых и промежуточных клеток. Основные клинико-гематологические формы острого лейкозапредставлены: о. лимфобластным лейкозом детей и взрослых, о. миелобластным, о. монобластным, о. миеломонобластным, о. мегакариобластным и другими лейкозами.

Хронические лейкозы подразделяются на миелопролиферативные и лимфопролиферативные. К ним относятся следующие виды гемобластозов: хр. миелолейкоз, хр. лимфолейкоз, хр. эритромиелоз, полицитемия,миеломная болезнь и пр.

Другая группа гематобластозов – гематосаркомы представлены лимфогранулематозом (лимфомой Ходжкина) и нелимфогранулематозными/неходжкинскими лимфомами.

Причины гемобластозов

Гемобластозы принадлежат к заболеваниям полиэтиологического характера с окончательно невыясненными причинами. Тем не менее, доподлинно установлены некоторые канцерогенные факторы, увеличивающие риск возникновения гематобластозов. В первую очередь, это радиационное воздействие на организм различного происхождения: ультрафиолетовое и ионизирующее излучение, лучевая и радиоизотопная диагностика, лучевая терапия по поводу других онкологических заболеваний.

Мутагенным действием на клетки обладают химические вещества (бензол), многие лекарственные препараты (хлорамфеникол, фенилбутазон и др.), в том числе, цитостатики (метотрексат, циклофосфан, хлорамбуцил и др.). Этим объясняется тот факт, что у онкобольных, получающих химиолучевую терапию по поводу первичной злокачественной опухоли, нередко развиваются вторичные гемобластозы.

Повышенную вероятность лейкозной трансформации миелоидных или лимфоидных клеток предопределяют некоторые хромосомные дефекты, в частности, синдром Дауна, синдром Луи-Бар, анемия Фанкони, синдром Клайнфельтера и др. В происхождении гемобластозов доказана этиологическая роль вирусных факторов (вируса Эпштейна-Барра, ретровирусов) и обменных нарушений (расстройства метаболизма триптофана и тирозина).