VI действие. Технология жидких лекарственных форм (водных растворов).

Технология водных растворов регламентируется приказом МЗ РФ № 308 от 21.10.97 г. «Об утверждении инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм».

Изготовление водных растворов состоит из следующих стадий:

- растворение (отмеривание растворителя, отвешивание лекарственных веществ);

- смешивание (при добавлении других лекарственных средств);

- фильтрование или процеживание и фасовка;

Стадии растворения предшествует подготовительная работа, которая включает

подготовку подставки, флакона для отпуска, пробки, воронки с фильтром. Фильтр промывают водой очищенной, собирая промывные воды в подставку. Ополоснув последнюю фильтратом, выливают его. Воронку переносят в горлышко флакона и промывают фильтр второй раз новой порцией воды очищенной. Фильтратом ополаскивают флакон.

Растворение. Растворение является основной стадией изготовления растворов. Растворение зависит от физико-химических свойств лекарственных веществ, от их способности растворяться в воде или в других растворителях. Под растворимостью подразумевают свойство вещества растворяться в разных растворителях. Показатели растворимости в разных растворителях приведены в частных статьях в Государственной фармакопее. Для обозначения растворимости веществ в фармакопее приняты условные термины (в пересчете на 1 г), значения которых приведены в приложении 3. В отдельных случаях приводятся конкретные соотношения веществ и растворителя.

При изготовлении жидких лекарственных форм с водной дисперсионной средой в первую очередь отмеривают рассчитанный объем воды (очищенной, для инъекций или ароматной), в котором последовательно растворяют твердые лекарственные и вспомогательные вещества с учетом растворимости и возможного их взаимодействия, т.е. в первую очередь растворяют труднорастворимые вещества, а также вещества, выписанные в меньшем количестве во избежание ухудшения его растворимости в присутствии других веществ.

Истинные растворы низкомолекулярных веществ - гомогенные системы переменного состава, дисперсная фаза раздроблена до молекул и ионов. Особенностью процесса растворения является его самопроизвольность (спонтанность). При соприкосновении кристаллических веществ с растворителем от поверхности кристаллов отрываются отдельные ионы и молекулы, которые в результате диффузии начинают равномерно распределяться во всем объеме растворителя, благодаря чему создается и поддерживается одинаковая во всем объеме концентрация растворенного вещества. По мере увеличения концентрации вещества в растворе его молекулы чаще ударяются о поверхность нерастворенных кристаллов, снова притягиваются к ним и входят в их состав, т.е. одновременно идет растворение и кристаллизация пока не образуется насыщенный раствор - равновесная система, когда число частиц, перешедших в растворитель, и рекристаллизированных в единицу времени, одинаково.

В аптеках насыщенные растворы практически не готовят, но разбавленные (с низким содержанием веществ) и концентрированные (с высоким содержанием веществ) растворы встречаются часто в рецептуре жидких лекарственных форм.

Следует помнить, что в растворителе при комнатной температуре диффузия веществ мала и высокая их концентрация может образоваться быстро вокруг кристалла, а не во всем объеме растворителя. При этом будет усиливаться процесс рекристаллизации и растворение будет идти медленно. Некоторые лекарственные вещества, хотя и обладают высокой растворимостью, растворяются медленно. Процесс растворения подчиняется уравнению диффузии Фика:

dp

М = Д ---- S t, т.е.

dx

dp

перенос вещества усиливается при увеличении градиента плотности ---- , площади

dx

соприкосновения (S) и температуры (t).

При изготовлении растворов очень мало растворимых или практически нерастворимых веществ используют следующие приемы:

- перемешивание - способствует увеличению градиента плотности, создает большую разность концентрации вещества у поверхности кристалла и в растворе. Это способствует отрыву молекул и переходу в раствор, что приводит к выравниванию концентрации вещества в растворе;

- измельчение кристаллов увеличивает их суммарную поверхность, увеличивается площадь соприкосновения веществ с растворителем. Предварительному измельчению подвергают такие лекарственные вещества, как квасцы алюмокалиевые, магния сульфат, меди сульфат, натрия сульфат, свинца ацетат, калия перманганат (концентрация раствора более 1%);

- нагревание раствора или растворителя усиливает колебательные движения молекул кристалла, увеличивает диффузию и снижает вязкость растворителя. Это способствует более быстрому отрыву молекул и движению их в растворителе. Нагревание раствора или растворителя используют при растворении таких лекарственных веществ, как кислота борная, натрия тетраборат, кальция глюконат, калия перманганат (концентрация раствора более 1%), фурацилин.

- добавление к труднорастворимым веществам вспомогательных веществ, с которыми образуются легкорастворимые комплексные соединения. Например, кристаллический йод легко растворим в концентрированном растворе калия йодида.

- солюбилизация (лат. solubilis - подверженный разложению, растворимый) - переход нерастворимых или малорастворимых соединений в растворенное состояние под действием поверхностно-активных веществ, добавляемых в растворитель в низких концентрациях.

Разрушение кристаллической решетки и распределение ионов, молекул по всей массе растворителя требуют затраты энергии (охлаждение раствора). В некоторых случаях растворение сопровождается нагреванием раствора. Эти факты говорят о том, что одновременно с разрушением кристаллической решетки твердого тела происходит взаимодействие между растворителем и растворяемым веществом (сольватация, образование химических соединений), при котором выделяется больше тепла, чем его расходуется на разрушение кристаллической решетки.

Д.И. Менделеев впервые стал рассматривать растворение не только как физический процесс, но как процесс химического взаимодействия растворяемого вещества с растворителем. Гомогенность растворов, выделение или поглощение тепла, изменение объема при растворении - все это приближает растворы к химическим соединениям.

Установлено, что при растворении многих веществ молекулы их связываются с молекулами растворителя, образуя сольваты. Если растворителем является вода, то эти соединения называются гидратами. Образование сольватов обусловливается полярностью молекул растворяемого вещества, благодаря которой они притягивают к себе полярные молекулы растворителя. При выборе растворителя чаще всего руководствуются давно известным правилом: «Подобное растворяется в подобном» (Similia similibus solventur). Это означает, что полярные вещества лучше растворяются в полярных растворителях, неполярные вещества - в неполярных. Гидраты - довольно неустойчивые соединения, в большинстве случаев разлагающиеся уже при выпаривании растворов. Но иногда гидратная вода настолько прочно связана с молекулами растворенного вещества, что при выделении последнего из раствора она входит в состав его кристаллов. К таким лекарственным веществам относятся глюкоза, магния сульфат, меди сульфат, квасцы и др., которые являются кристаллогидратами с различным содержанием кристаллизационной воды.

При изготовлении водных растворов веществ, содержащих в составе молекулы кристаллизационную воду, пересчет количества лекарственного вещества с учетом содержания кристаллизационной воды осуществляют в соответствии с действующей ГФ или иной нормативной документацией в тех случаях, когда это регламентируется составом прописи и методом количественного определения.

Сильно гигроскопичные вещества используют для изготовления жидких лекарственных форм в виде концентрированных растворов (кальция хлорид, калия ацетат).

Смешивание. После растворения труднорастворимых веществ растворяют ядовитые и наркотические вещества (список А), затем наркотические и сильнодействующие (список Б), а далее несильнодействующие вещества.

Твердые лекарственные вещества в состав лекарственной формы могут быть введены в виде заранее приготовленных концентрированных растворов, которые добавляются после растворения твердых веществ и очистки раствора.

Если в состав лекарственной формы входят другие жидкие лекарственные средства (при изготовлении микстур), их добавляют к водному раствору в следующей последовательности:

- водные нелетучие и непахучие жидкости,

- иные нелетучие жидкости, смешивающиеся с водой,

- водные летучие жидкости,

- жидкости, содержащие спирт, в порядке возрастания его концентрации,

- летучие и пахучие жидкости.

При добавлении всех жидкостей также следует учитывать их принадлежность к определенному списку, растворимость и способность смешиваться с водой.

Добавление жидких лекарственных средств на неводных растворителях (спирте этиловом) в последнюю очередь объясняется тем, что при добавлении их к большому объему водного раствора происходит быстрая замена растворителя и вещества, нерастворимые в воде, выделяются в виде мелких легко дозируемых частиц, т.е. образуется тонкая суспензия. Это особенно важно для обеспечения стабильности лекарственного препарата, точности дозирования.

При обратном порядке смешивания (добавление водных растворов к малым объемам жидких лекарственных средств на неводных растворителях (настойки, экстракты и др.) образуется грубодисперсная система, что приводит к нарушению точности дозирования.

Следует помнить, что сахарный и другие сиропы выписываются в объемных единицах и их отмеривают по объему. Сиропы можно отпускать и по массе, но в этом случае необходимо учитывать его плотность (1,3 г/мл), т.е. вместо выписанных 10 мл нужно брать 13,0 г.

Жидкие лекарственные средства, содержащие эфирные масла (нашатырно-анисовые капли, грудной эликсир, раствор цитраля, настойка мяты и др.) следует вводить в микстуры путем смешивания с сиропом (при наличии его в прописи) или с равным количеством микстуры.

Малые количества жидких лекарственных средств, прописанные в каплях, отмеривают с помощью стандартного каплемера. При его отсутствии применяют эмпирический каплемер - пипетку, откалиброванную по данной жидкости. На этикетке флакона со смонтированным каплемером, должно быть указано количество капель, соответствующее 1 мл или 0,1 мл жидкого лекарственного средства, а также количество капель эмпирического каплемера, соответствующее 1 стандартной капле.

Для ускорения растворения и лучшего смешивания жидкость осторожно, избегая расплескивания, перемешивают путем кругообразного движения подставки (или флакона, взятого за горлышко) или при помощи стеклянной палочки.

Фильтрование или процеживание и фасовка. После изготовления растворы обязательно освобождают от механических включений путем фильтрования через плотные (фильтровальная бумага, асбест, стеклянные фильтры) или процеживания через рыхлые (вата, ткани) материалы. Очистка от механических включений и фасовка протекают одновременно: из подставки раствор процеживают или фильтруют во флакон для отпуска. Выбор фильтрующего материала зависит от физико-химических свойств веществ и назначения раствора.

Растворы для внутреннего и наружного применения процеживают, глазные капли и инъекционные растворы фильтруют. Для процеживания жидких лекарственных форм используют наиболее часто медицинскую гигроскопическую вату (сорта «глазная») в виде ватных тампонов, марлю, сложенную вчетверо, реже полотно, холст, шелк, капрон и др. ткани.

Для фильтрования растворов используют фильтровальную бумагу (складчатые фильтры), стеклянные фильтры. Для задержания волокон, вымываемых из фильтровальной бумаги, под бумажный фильтр в устье воронки подкладывают небольшой тампон медицинской гигроскопической ваты.

При очистке растворов через бумажный фильтр и ватный тампон происходит некоторая потеря фильтруемой жидкости за счет их смачивания. Поэтому количество ваты и размеры фильтра должны быть минимальными. Потери за счет фильтра при фильтровании более 100 мл раствора укладываются в допустимые нормы отклонения. Для фильтрования 10-30 мл жидкости используют особые приемы (метод двух цилиндров).

Некоторые лекарственные вещества (натрия салицилат, адреналина гидрохлорид) разлагаются при фильтровании через бумагу, содержащую примеси железа. Поэтому следует использовать беззольную фильтровальную бумагу.

При фильтровании через бумагу может происходить адсорбция веществ. Это объясняется тем, что при фильтровании водных растворов поверхность бумаги приобретает отрицательный заряд в результате диссоциации молекул целлюлозы.

Катионы щелочных и щелочноземельных металлов адсорбируются слабо, катионы тяжелых металлов - сильнее, также происходит значительная адсорбция при фильтровании растворов алкалоидов, красящих веществ (метиленового синего, этакридина лактата, бриллиантового зеленого), пигментов, ферментов (пепсина).

Растворы, содержащие окислители (калия перманганат, серебра нитрат) восстанавливаются клетчаткой. Однако, П.Н. Корабельским доказано, что при фильтровании через бумажные фильтры слабых растворов: калия перманганата до 0,5%, серебра нитрата до 1%, концентрация этих веществ не изменяется. Поэтому растворы легкоокисляющихся веществ с концентрацией выше 0,5% и 1% соответственно фильтруют через ватный тампон, предварительно промытый горячей кипяченой водой или стеклянные фильтры № 1 или № 2. Стеклянные фильтры представляют собой пористые стеклянные пластинки, полученные путем сплавления стеклянного порошка, вставленные в воронки конической или цилиндрической формы.

Стеклянные фильтры отличаются разными диаметрами пор:

№ 1 - 90-150 мкм (размер пор соответствует ватному тампону);

№ 2 - 40-90 мкм (размер пор соответствует рыхлой фильтровальной бумаге);

№ 3 - 20-40 мкм (размер пор соответствует плотной фильтровальной бумаге);

№ 4 - 10-20 мкм (размер пор соответствует очень плотной фильтровальной бумаге).

Фильтры № 1 и 2 используют для очистки растворов для внутреннего и наружного применения (исключение составляют глазные капли). Через эти фильтры жидкость проходит самопроизвольно.

Фильтры № 3 и 4 используют для фильтрования глазных и инъекционных растворов. Эти фильтры работают под вакуумом.

После фильтрования или процеживания раствор проверяют на отсутствие механических включений, опрокидывая флакон вверх дном и внимательно просматривая в проходящем свете. При наличии механических включений раствор выливают обратно в подставку и повторно подвергают очистке через тот же фильтр.

Тароупаковочный материал для приготовленных жидких лекарственных форм подбирают в зависимости от объема и физико-химических свойств лекарственных веществ. Уровень жидкости во флаконе не должен быть выше его плечиков. Растворы светочувствительных веществ отпускают только во флаконах оранжевого стекла. Для укупорки флаконов применяют корковые пробки, с подложенным кружком пергаментной бумаги, сверху обвязывают бумажным колпачком (гофрированным) или резиновыми, полиэтиленовыми пробками с навинчивающимися крышками. После укупорки флакон с раствором проверяют на герметичность. Для этого наклоняют флакон и легко постукивают горлышком о ладонь. Раствор не должен вытекать из флакона.

VII действие. Оформление. В соответствии Методическими указаниями МЗ РФ «Единые правила оформления лекарств, приготовляемых в аптечных учреждениях (предприятиях) различных форм собственности» от 04.07.97 г. растворы оформляют этикетками: «Микстура» или «Наружное». На всех этикетках для оформления лекарств индивидуального приготовления должны быть следующие обозначения:

- эмблема (чаша со змеей);

- наименование аптечного учреждения (предприятия);

- местонахождение аптечного учреждения (предприятия)

- № рецепта;

- Гр..... (фамилия больного);

- способ применения (внутреннее, наружное);

- подробный способ применения: (для микстур «по...ложке...раз в день… еды»;

- для капель внутреннего употребления: «по... капель... раз в день... еды»; для

лекарственных форм, применяемых наружно, должно быть оставлено место для указания способа применения, которое заполняется от руки или штампом.

- дата приготовления...

- цена...

- «беречь от детей».

На этикетках для оформления жидких лекарственных форм в зависимости от физико-химических свойств веществ должны быть напечатаны соответствующие предупредительные надписи: «Хранить в прохладном и защищенном от света месте», «Перед употреблением взбалтывать».

На всех этикетках для оформления лекарств, приготовляемых в порядке внутриаптечной заготовки и фасовки, должны быть следующие обозначения:

- эмблема (чаша со змеей);

- наименование аптечного учреждения (предприятия);

- местонахождение аптечного учреждения (предприятия);

- способ применения (внутреннее, наружное) или вид лекарственной формы

( капли в нос);

- дата приготовления...

- годен до ..

- серия....

- цена...

- «беречь от детей».

Флакон с раствором, содержащим вещество списка А, опечатывают сургучной печатью, взамен рецепта выписывают сигнатуру и наклеивают предупредительную надпись: «Обращаться осторожно».

Оценка качества готовой жидкой лекарственной формы проводится по общей схеме:

- Анализ документации. Проверяется наличие номера лекарственного препарата, соответствующего номеру рецепта и паспорта письменного контроля, совместимость ингредиентов прописи, нормы одноразового отпуска, разовые и суточные дозы веществ списка А и Б, правильность расчетов и оформление паспорта письменного контроля.

- Правильность упаковки. Проверяется соответствие объема флакона объему жидкой лекарственной формы, цвет стекла в зависимости от свойств ингредиентов, герметичность укупорки (жидкость не подтекает при опрокидывании флакона).

- Правильность оформления лекарственного препарата к отпуску. Проверяется наличие и соответствие этикеток (основных, дополнительных) способу применения и свойствам входящих ингредиентов.

- Органолептический контроль. В соответствии с приказом МЗ РФ № 214 от 16.07.97 г. «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптечных организациях (аптеках)» органолептический контроль заключается в проверке внешнего вида лекарственного препарата, его цвета, запаха, однородности смешения, отсутствия механических включений. На вкус проверяются выборочно лекарственные формы, предназначенные для детей. Результаты органолептического контроля регистрируются в журнале.

- Физический контроль. В соответствии с приказом МЗ РФ № 214 от 16.07.97 г. физический контроль заключается в проверке общей массы или общего объема лекарственной формы. Выявленные отклонения в общем объеме или общей массе должны укладываться в допустимые нормы, утвержденные приказом МЗ РФ № 305 от 16.10.97 г. «О нормах отклонений, допустимых при изготовлении лекарственных средств и фасовке промышленной продукции в аптеках». Результаты физического контроля фиксируются в журнале.

Условия хранения и срок годности жидких лекарственных форм регламентируются нормативными документами и зависят от физико-химических свойств входящих ингредиентов.