Аралас т – және в иммундық тапшылықтар
Аралас Т- және В –иммундық тапшылықтар біріншілік ИТЖ –дың жалпы санының 10-25%-ын құрайды. Бұл ауру тобы клиникалық және иммунологиялық тұрғыда жасушалық, сондай- ақ гуморалдық иммунитет ақауларымен сипатталады. ААИТ әдетте ерте жасында (1 жасқа дейін) ауыр және дертті жұқпалар түрінде басталады.
Иммунограммада жасушалық иммунитеттің терең бұзылыстары, антидене жетіспеушіліктері, Т – лимфоциттің мөлшеріне байланысты лимфопения көрінеді. Функционалды сынамалар – лимфоциттердің бласттық трансформациялаушы серпілісі, лейкоциттердің миграциясын тежеуші серпілісі, Т – жасушалық цитокиндер өнімдері, жоғары сезімталдықтың баяу түрінің терілік сынамалары күрт төмендеген. Осындай иммундық тапшылығы бар балаларда дамудың тоқталуы немесе туа пайда болған ақаулар, төменгі вирулентті оппортунистикалық микроағзалармен шақырылған, персистенцияланған, баяу жүретін және қажырлы жұқпалар байқалады. Қатерлі ісіктердің даму қаупі өте жоғары.
Ауыр аралас иммундық жетіспеушілік (ААИЖ)
Біріншілік иммундық тапшылықтың ең ауыр түрі ААИЖ – ауыр аралас иммундық тапшылығы болып табылады. ААИЖ бар науқастар өмірдің алғашқы бірінші немесе екінші жылдарында қайтыс болады. Ауыр аралас иммундық тапшылықтың негізгі 2 түрі белгілі. Онда иммундық жүйенің Т – жасушалық звеносының зақымдануы басым болады.
Бірінші түрі ИЛ-2-ге арналған гамма –тізбек рецепторының түзілуін қадағалайтын геннің мутациясымен сипатталады.
Бұл ген рецессивті болып табылады, ол Х – хромосомада орналасқан. Осындай мутациясы бар науқастарда, аралас Т – және В- жүйелерінің ақаулары дамиды. ИЛ-2-рецепторының ақауы Т – және В –лимфоциттердің ИЛ-2-ге зерде эффекторлы жасушалардың пролиферациясы және дифференциялану бұзылысына әкеледі.
Сонымен қатар, ИЛ-2-рецепторының гамма- тізбегі басқа цитокиндер рецепторларының құрамына кіреді, жиі ИЛ-7-нің және ИЛ-4-тің. ИЛ-7-нің өзінің рецепторларымен байланысының бұзылысы, тимустағы Т – лимфоциттердің дифференциялануының ерте сатысын тежейді. ИЛ-4-ке арналған рецепторлардың ақауы Тх2 пайда болуын тежейді, ол ИЛ-4 және иЛ-5 өнімдерін төмендетеді, нәтижесінде IgE, IgG2,4, IgA түзілуі азаяды, сонымен қатар, мес жасушаларының, базофилдердің және эозинофилдердің пролиферациясы мен белсенділігін төмендетеді.
Көрсетілген бұзылыстар, иммундық жүйенің барлық Т – жасушалық звеносының әлсізденуіне әкеледі. Науқастарда ауыр қайталамалы вирустық жұқпалар , кандидоздың ауыр түрлері, бактериялық жұқпаның ауыр және созылмалы түрлері, онкогенді қауіпті жағдайлар пайда болады. Негізгі секреторлық иммуноглобулин - IgAжетіспеушілігі – мұрын- жұтқыншақ, жоғары тыныс жолдарының жиі жұқпаларына әкеледі, сонымен қатар, созылмалы пневмония және жиі ішектік жұқпалар тән.
Зертханалық тексеруде: науқаста айқын емес лимфопения және лимфоидты тіндердің гипоплазиясының бар екендігін көрсетеді. Қанда Т- лимфоциттер болмайды, дисгаммаглобулинемия және де Т – лимфоциттердің хелперлік қызметі бұзылысы байқалады.
Екінші түрі - ааиж аутосомды –рецессивті түрлері
Біріншілік иммундық тапшылықтың бұл тобына 13-ші хромосомада орналасқан, тирозинкиназа ZAP-70генінің мутациясы себеп болатын иммундық тапшылығы жатыр. Бұл фермент Т – және В лимфоциттерге пролиферативті белгіні беруін қамтамасыз етеді. Нәтижесінде науқастарда лимфоциттердің дифференциялануы бұзылады, ең алдымен CD8 Т-лимфоциттер саны азаяды. Аутосомды –рецессивтік тұқымқуалау түрі тән.
Зертханалық тексеруде: жалпы Т-лимфоциттер санының, әсіресе CD8 жасушасының азаюымен сипатталатын, айқын лимфопения анықталады. Функционалдық сынамалар лимфоциттердің бласттық трансформациялаушы серпілісі, лейкоциттердің миграциясын тежеуші серпілісі, Т – жасушалық цитокиндер өнімдері, жоғары сезімталдықтың баяу түрінің арналған терілік сынамасы төмендеген. Сонымен қатар, В- лимфоциттердің және сарысулық иммуноглобулиндердің барлық класының мөлшері күрт төмендеуі байқалады.
ИТЖ осы түрінің клиникалық көріністері вирустық, бактериялық немесе қарапайымдылар табиғаты бар қайталамалы жұқпалы аурулардың, микоздың болуымен байқалады. Науқастар жүдеген, оларға дамудың кідіруі тән. Өмір сүру ұзақтығы 1-2 жылдан аспайды.
Емі: сүйек кемігін және тимусын ауыстыру, иммуноглобулиндерді көктамырға енгізу, бағаналы қан жасау жасушаларын ауыстыру.
Аутосомды –рецессивтік тұқымқаулуа түрімен кездесетін ААИЖ басқа мысалы, лимфоциттердің дифференциялануына қатысатын пуриндік метаболизм ферментінің тапшылығымен сипатталатын аралас ИТЖ болып табылады.
Алдымен аденозиндезаминаза ферментінің генетикалық ақауымен сипатталатын ААИЖ түрі көзге түседі. Ақау 20хромосомада орналасқан. ААИЖ бұл варианты барлық ААИЖ-тің 50%- ын құрайды. АДА ферменті эритроциттер мен лимфоциттер дифференциялануының реттелуіне қатысады. АДА қызметінің бұзылысы , лимфоциттердегі ДНҚ түзілуін тежейтін, соның әсерінен көбеюіне бөгет жасайтын, метаболиттердің жиналуына әкеледі. Нәтижесінде Т- және В- лимфоциттердің жойылуы, әсіресе жаңа түзілген тимоциттердің күшті зақымдануы байқалады.
Зертханалық тексеруде: Т және В – лимфоциттер мөлшерінің азаюы салдарынан, айқын өршімелі лимфопения, сарысулық иммуноглобулиндер мөлшерінің күрт төмендеуі анықталады.
Емі : науқастарға тазартылған бұқаның АДА ферменті мен полиэтиленгликоль қоспасын қолданады. Полиэтиленгликоль бұқа ферментінің иммуногендігін азайтады және ағзада ұзақ сақталуына әсерін тигізеді.
ААИЖ дәл осы түрі гендік терапия көмегімен табысты емделген адамның алғашқы ауруы болып табылады. 1990жылы АҚШ-да бұл емдеудің алғашқы табысты тәжірибесі жасалды. W.F. Anderson дәрігері өзінің әріптестерімен бірге, ААИЖ осы түрімен сырқаттанған 4 жасар Ashanti Desilva деген қыз балаға гендік терапия курсын жүргізген. Ретровирусты вектор арқылы, қыз баладан алынған сүйек кемігінің жасушаларына қалыпты адамның АДА ферментінің генін енгізген, содан кейін осы жасушаларды науқасқа қайта енгізген. Бұл процедураны жылына 4 рет жасау нәтижесінде, науқас толық емделіп шыққан. Ашанте қазір 14 жаста, дені сау, мектепте оқиды, спортпен шұғылданады, құрбыларына қарағанда жиі сырқаттанбайды. 2000жылдың басында гендік терапия әдісімен 10-ға жуық адам емделген.
Пуриндік метаболизмнің басқа ферментінің – пуриннуклеозидфосфорилаза тапшылығымен сипатталатын ААИЖ түрі кездеседі.
Осы ферменттің ташылығында лимфоциттерде нуклеозидтер , алдымен дезоксигуанозин жиналады, оған Т- лимфоциттер өте сезімтал келеді. ПНФ тапшылығы кезінде Т- лимфоциттердің жойылуы басым болады. Тұқымқуалау түрі – аутосомды – рецессивтік.
Зертханалық тексеру кезінде айқын лимфопения байқалады, Т –лимфоциттер мөлшері қарқынды түрде азаяды, ал В –лимфоциттердің саны қалыпты. Сарысулық иммуноглобулиндердің деңгейі төмендеген.
Клиникалық көрінісі ААИЖ басқа түрлеріне ұқсас келеді. Қосымша зақымданулар ішінде жиі кездесетін неврологиялық симптомдар және аутоиммундық гемолитикалық анемияның дамуы.
Атаксия – телеангиоэктазия (Луи – Барр синдромы)
Аралас иммундық тапшылықтың осы вариант патогенезінің негізінде, 11хромосомада орналасқан гендер мутациясы жатыр. Олар жасушалық циклдың бақылауының бұзылысын және хромосоманың тұрақсыздығын шақырады. Ауру аутосомды – рецессивтік түрі бойынша тұқым қуалайды. Ер балалар мен қыз балаларда бірдей жиілікте кездеседі. Клиникалық көріністер жиі өмірдің екінші жылында байқалады.
Луи – Барр синдромында орталық жүйке жүйесі, лимфоидтық және эндокриндік жүйелердің, терінің, шырышты қабаттың, асқазан-ішек жолдарының зақымданулары орын алады. 35-45%науқастарда ақыл –ойының кемістігі байқалады.
Ауру ерте жаста басталады, бірақ тек 5-7 жасында ғана анықталады. Сырқаттанған балалар өмірінің алғашқы айларында, иммундық тапшылықтың белгілері көрінеді: респираторлық жұқпаларға, жиі бронх – өкпелік жүйелердің зақымдануына, пиодермияға, отит, пиелонефрит, синуситтерге, конъюктивитке бейім болады. Қатерлі ісіктің даму қаупі жоғары. Көптеген жұқпалардың нәтижесінде балалардың өсуі әлсіз, ауыршаң, физикалық және ақыл – ойының дамуында кемістік байқалады.
Патогномдық симптомдардың бірі көз алмасының конъюктивасында майда қантамырлардың кеңеюі – телеангиоэктаздар болып табылады. Телеангиоэктаздар көз қабағында, құлақ жарғағында, жақта, мұрында, мойында, аяқ –қолда, шынтақ буындарында, тізе асты шұңқырларында орналасуы мүмкін.
Басқа патогномдық симптомы атаксия болып табылады. Сырқаттанған балаларда жүрісінің тұрақсыз, икемсіз, сенімсіз қылықтардың, жиі сүрінудің болуы байқалады. Атаксия 1,5-2 жасында нәрестелер жүре бастаған кезде айқын көрінеді. Сонымен қатар, сөйлеу бұзылыстары, гиперкинездер, бет – аузының тыржиуы байқалады. 50% жағдайларда, бассүйек нерв қызметінің бұзылыстары болады.
Тимус гипоплазиясы, көкбауырдың, таңдайлық бадамшалардың, лимфа түйіндердің көлемінің кішіреюі тән.
Зертханалық тексеруде: жасушалық және гуморалдық иммунитеттің тапшылығы анықталады. Лимфопения байқалады, онда Т – лимфоциттер санының азаюы басымырақ болады. ФГА- ға лимфоциттердің бласттрансформациялау серпілісі едәуір төмендейді. 75 % науқастарда IgA, IgE, IgG2 деңгейлері күрт төмендейді. Альфа – фетопротеиннің жоғарылауы тән.
Емі : кешендік, құрамына тимус гормондары және иммуноглобулиндермен орынбасушы терапиясы кіреді. Сүйек кемігін немесе бағаналы қан жасау жасушаларын ауыстыруы мүмкін.
Вискотт – Олдрич синдромы .
Бұл сирек кездесетін тромбоцитопениямен, экземамен және қайталамалы жұқпалармен өтетін тұқымқуалайтын иммундық тапшылық.
Тұқымқуалау түрі рецессивтік, Х – хромосомамен тіркескен, тек ер балалар ауырады. 1/1000000 жиілікпен кездеседі. Алғашқы симптомдарының көріну уақыты нәресте туғаннан кейін алғашқы айларынан 1,5 жасқа дейін. ИТЖ осы вариант патогенезінің негізінде Т – лимфоциттер белсенділігінің бұзылуына әкелетін, Х – хромосоманың қысқа иығындағы WASP мутациясы жатыр.
ИТЖ осы вариантына антидене жетіспеушілік синдромымен жүретін, туа пайда болған тромбоцитопения және экзема тән. Науқастарда жиі қайталамалы, емге төзімді терілік және шырышты синусит, ринит, бронхит бактериалды жұқпалар жиі дамиды. Аутоиммундық және онкологиялық аурулар қосылуы мүмкін. Науқастар кеш балалық немесе ерте есейген шағында, көбінесе қатерлі лимфоретикулярлық ісіктен қайтыс болады.
Зертханалық тексеруде: Т – лимфоциттер саныныңазаюы есебінен, өршімелі лимфопения анықталады. Т – жүйені сипаттайтын функционалдық сынамаларда төмендейді. Антиденелердің өнімі, әсіресе полиқантты антигендерге бұзылады. Сарысулық иммуноглобулиндердің деңгейі алғашқы кезде қалыпты, кейін өршімелі түрде, әсіресе IgM класы төмендейді. IgA және IgE деңгейлері жоғарылайды. IgE атопиялық дерматиттің дамуына ықпалын тигізеді.
Емі : симптоматикалық терапия, иммунитеттің Т – және В –звеноларының коррекциясы, көктамырға иммуноглобулиндерді енгізу, сүйек кемігін немесе бағаналы қан жасау жасушаларын ауыстыру.
Болжамы: қансыраудың басылмауы және ісіктің жоғары жиілікте дамуына байланысты жиі қолайсыз.
Гипогаммаглобулинемиямен бірге жүретін IgM деңгейінің жоғарылауымен өтетін иммундық тапшылық
Брутон ауруымен ауыратын науқастар сияқты , бұл науқастар да жұқпаларға жоғары сезімталдықпен ерекшеленеді. Ауру өмірдің 1-2 жылында дамиды және қайталамалы іріңді жұқпалармен – тонзиллит, отит, пневмония ,мойын лимфадениттері сипатталады. Кейін аутоиммундық аурулар, бүйректің қатерлі ісік аурулары дамуы мүмкін.
Бұл аурудың 2 клиникалық түрлері болуы мүмкін:
А) Брутон ауруына ұқсас, тек гуморалдық иммунитеттің зақымдануымен өтеді, Х –тіркескен рецессивтік түрмен тұқым қуалайды, ер балалар ауырады.
ИТЖ бұл түрінің патогенезі соңғы жылдары ғана белгілі болды. Патогенездің негізінде хелперлік Т – лимфоциттердің белсенділігінің төмендеуі жатыр. Т – хелпердің бетінде CD154- CD40-ке лиганда молекуласы экспрессиясының бұзылысы нәтижесінде, Т – хелперден В- лимфоциттерге олардың CD40 –рецепторы арқылы хабардың берілуі бұзылады. Бұл хабарсыз иммуноглобулиндер изотиптер ауысуының түзілуі болмайды. Нәтижесінде осындай науқастарда, тек қана IgM түзіледі, ал IgG және IgA түзілуі күрт төмендеген немесе мүлдем болмайды.
Зертханалық тексеруде: Т – лимфоциттердің саны қалыпты, В – лимфоциттердің саны қалыпты немесе төмендегені анықталады. Лимфа түйіндер пунктатында IgM және IgD жасушалары анықталады. Лимфоциттерде беткейлік IgG және IgA анықталмайды. Қанда IgM деңгейі жоғарылаған, IgG және IgA мөлшері күрт төмендеген. Нейтропения және тромбоцитопенияның дамуы тән .
Б) өте кеш жаста басталады, проградиентті ағымы бар. Х – хромосомамен тіркеспеген. Ер және қыз балалар да ауырады, тұқым қуалау түрі аутосомды – рецессивтік.
Зертханалық тексеруде: гуморалдық және жасушалық иммунитеттің төмендегенін көрсетеді. IgM күрт жоғарылаған, IgG және IgA деңгейлері күрт төмендеген. Тромбоцитопения тән.
Гипер – IgM-мен бірге жүретін гипогаммаглобулинемияның, Гипер – IgM белгісіз өтетін гипогаммаглобулинемияға қарағанда, клиникалық ағымы өте қарқынды болады. Айырмашылығы гипер – IgM кезінде пайда болатын нейтропенияға және науқастың поиморфтыядролық жасушалардың жұқпаларға әлсіз жауабына байланысты.
Науқастардың Pneumocystis pneumoniae немесе Candida жұқпаларымен ауыруы нәтижесінде асқынулары болуы мүмкін. Бұл жұқпалардың пайда болуы антидене тапшылығымен өтетін кейбір жасушалық иммунитеттің жетіспеушілігін көрсетеді .қайсысы біріншілік, ал қайсысы екіншілік екені белгісіз.
Емі : иммуноглобулиндермен орынбасушы терапиясы, антибиотиктер, сүйек кемігін, бағаналы қан жасау жасушаларын ауыстыру.
Болжамы : қолайсыз, себебі көбісінде сепсис дамиды. Тромбоцитопения болуы мүмкін, нәтижесінде ауыр қан кетулер байқалады.
Ергежейлікпен өтетін иммундық тапшылық.
Патогенезі және тұқымқуалау түрі анықталмаған.
Ауру екі жынысты да зақымдайды және В – және Т – жасушалық иммунитеттің толық болмауынан, олардың кейбір ақауларымен көрінеді.
Аурумен бірлесіп жүретін және байланыссыз тұқым қуалайтын сүйектерінің ақаулары көрінеді. Кейбір жағдайда сүйекте құрылысының бұзылысы иммундық тапшылығымен бірге жүрмейді. Аурудың 3 түрі жазылған.
І түрі жасушалық иммунитеттің кейбір ақауларын қосады – лимфопения және Т – лимфоциттердің in vitro – мен ынталандырудың төмендеуі, гуморалды иммунитеттің қалыпты деңгейі кезінде. Осындай ақауларға қарамастан, науқастар вирустық жұқпалармен жақсы күреседі, бірақ олар жел шешек және табиғи шешекке бейім болып келеді.
ІІ түрге аралас гуморалдық және жасушалық иммунитет жауаптарының ақаулары жатады. Мұндай түрі бар балалар 1 жасқа дейін өмір сүреді.
ІІІ түрі – гуморалдық жауаптың ақауы. Толық гипагаммаглобулинемиясы бар 2 науқас туралы жазылған.
Болжамы : түріне және иммундық тапшылықтың ауырлық дәрежесіне байланысты.
Соңғы жылдары, тұқымқуалаушылықтың аутосомды – рецессивтік түрі бар, тағы бірнеше генетикалық негізделген арнайы біріншілік ИТЖ анықталды.
Солардың ішінде тек бірнешеуін қарастырайық.
Иммуноглобулиндердің ауыр тізбек генінің делециясы. Бұл мутация 14 хромосомада орналасқан. Берілген ақау кейбір иммуноглобулиндер изотипінің болмауына әкеледі.
IgG изотипінің селективтік тапшылығы. Патогенездің негізінде бір немесе бірнеше IgGтопшаларының жетіспеушілігіне әкелетін, изотиптер айналуының бұзылыстарын шақыратын мутация жатыр.
Жалаңаш лимфоциттер синдромы, патогензінің негізінде МНС ІІ класс антигендердің жетіспеушілігіне әкелетін бірнеше гендердің мутациясы жатыр. Осындай науқастардың иммунограммасында СД4 +Т – лимфоциттер санының күрт төмендеуі негізгі бұзылыстар болып табылады. Ол тимустағы оң сұрыптау үрдістерінің бұзылыстары нәтижесінде пайда болады.
СД4 – жасушасының біріншілік тапшылығы. Патогенездің негізінде СД4 нәруызын қадағалайтын гендердің мутациясы жатыр. Бұл ауруда сәйкес клиникалық нәтижелерге әкелетін , Т – хелперлер санының күрт төмендеуі байқалады.
СД3 тізбегінің тапшылығы. Патогенездің негізінде белгілі СД3 полипептид тізбегін түзетін гендер транскрипциясының бұзылысы жатыр. Осы аурулар , шеткері қанда Т – лимфоциттердің қалыпты мөлшері қалыпты болса да, оның қызметі терең бұзылыстарға ұшыраған.
ИЛ -2 тапшылығы. Сирек кездесетін иммундық тапшылық . Патогенезі анықталмаған. ИЛ -2 қадағалайтын гендер транскрипциясы бұзылған. Шеткі Т – лимфоциттердің мөлшері қалыпты. Т- жасушалық иммундық тапшылықтың айқын клиникасы болады.
Көптеген цитокиндердің тапшылығы. ИЛ -2, ИЛ-4, ИЛ-5 және IFN - гамма мөлшері күрт азайған. Осындай ААИЖ-гі бар бір нәресте туралы мәліметтер бар. Ақаудың генетикасы әлі зерттелмеген.