|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
116 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Pd/C, |
|
|
|
|
CH3O |
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
-H2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
CH3O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH2 |
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Папаверин |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
Вератрол |
піддають |
|
|
|
|
хлорометилюванню, яке |
приводить |
до3,4- |
|
|||||||||||||||
диметоксибензилхлориду. |
Взаємодією |
|
|
останнього |
з |
ціаністим |
калієм |
|||||||||||||||||
отримують 3,4-диметоксибензилціанід. Одержану сполуку відновлюють воднем |
|
|||||||||||||||||||||||
над нікелем Ренея, що приводить до гомовератріламіну(3,4-диметокси- |
|
|||||||||||||||||||||||
фенілетиламін), а |
|
потім |
піддають |
кислотному |
|
гідролізу, одержуючи 3,4- |
|
|||||||||||||||||
диметоксифенілоцтову кислоту. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
Взаємодією цих двох сполук синтезують відповідний амід. Циклізацією |
|
|||||||||||||||||||||||
останнього за Бішлером-Напиральским з використанням хлороксиду фосфору |
|
|||||||||||||||||||||||
отримують 3,4-дигідропапаверин, який дегідрують в папаверин нагріванням у |
|
|||||||||||||||||||||||
тетраліні при високій температурі. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
Популярним |
|
спазмолітичним |
|
|
|
|
|
|
засобом, синтетичним |
|
аналогом |
|||||||||||||
папаверину, є но-шпа: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
CH3O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
+ N |
|
- |
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
CH3O |
|
|
|
|
|
|
|
Cl |
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
C |
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
CH3O |
|
|
|
|
CH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
CH3O
Но-шпа
До ізохінолінових похідних відносять також алкалоїди рядуморфіну: морфін, кодеїн, етилморфін. Два останні одержують із морфіну.
9.3.4. Похідні піримідину
Похідні піримідину також виявляють біологічну активність. Серед сполук з піримідиновим ядром широко застосовують похідні барбітурової кислоти та урацилу. Барбітурова кислота (2,4,6-тригідроксипіримідин) лежить в основі великого класу снодійних речовин – барбітуратів. Вперше барбітурову кислоту одержав А. Байєр в 1864 році конденсацією сечовини з малоновою кислотою.
117
|
O |
|
|
ONa |
|
|
O |
CH3 |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
C |
|
|
|
|
|
|
C |
CH |
|
C3H7 |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
HN |
|
HN |
|
CH |
HN |
C2H5 |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
O C N C O |
|
|
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|||
O C N C |
O |
NaS N C O |
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
H |
|
H |
|
|
H |
|
|
|
|||||
Барбітурова кислота |
|
|
Гексенал |
|
|
|
Тіопентал натрію |
|||||
|
O |
|
|
|
|
|
ONa |
|||||
|
R |
|
|
|
|
R |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
HN |
C |
N |
||||||||||
|
|
|||||||||||
|
|
C2H5 |
||||||||||
|
|
|||||||||||
|
|
|
C2H5 |
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
C |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|||||||
O C N C |
|
C |
||||||||||
O |
O |
N O |
||||||||||
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|||
|
H |
|
|
|
|
|
||||||
(1 - 3) |
|
|
|
|
|
(6) |
|
|||||
(1) R = -C2H5 |
(4) R = -(CH2)2CH(CH3)2 |
|||||||||||
(2) R = -C6H5 |
(5) R = -CH-C3H7 |
|||||||||||
|
|
CH3 |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
(3) R =
(1) Веронал; (2) Фенобарбітал; (3) Циклобарбітал; (4) Барбаміл; (5) Нембутал
Загальний метод синтезу барбітуратів полягає в конденсації сечовини з естерами діалкілмалонової кислоти за наявності алкоголяту натрію.
Аналогічним чином перебігає й взаємодія з тіосечовиною, результаті
чого |
утворюються тіобарбітурати(наприклад, тіопентал |
натрію). |
Вихідні |
||
діалкілмалонові |
естери |
одержують послідовним алкілюванням |
малонового |
||
естеру. Зазвичай, синтез 5,5-дизаміщених барбітуратів не викликає проблем, |
|||||
але |
необхідність |
ввести |
циклічні аліфатичні або ароматичні |
замісники дещо |
|
ускладнюють цей процес. Для кращої розчинності у воді препарати цього ряду часто застосовують у вигляді натрієвих солей (барбітал-натрій).
|
|
NH2 |
O |
OC2H5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
1 |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
C |
C R |
1 |
|
|
|
|
C2H5ONa |
HN |
C |
R |
|
|||||||
|
C |
+ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
R |
2 |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
O |
|
NH |
|
C |
R2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
-C2H5OH |
|
O C N C |
|
|||||||||||||
2 |
O |
OC2H5 |
|
|
|
O |
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
R1 |
|
Na |
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
HN |
C |
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
R2 |
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
O C |
N C |
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|||||||||
H
|
|
|
|
|
|
|
|
|
118 |
Першим |
барбітуратом, |
запропонованим |
для |
застосування в |
якості |
||||
снодійного, був |
барбітал (1903 рік). Він |
має |
заспокійливу |
й снодійну дію, |
|||||
викликає |
глибокий, стійкий |
сон. |
В |
залежності |
від |
будови |
та, дози |
||
терапевтичний ефект барбітуратів може виявлятися від легкого снодійного до |
|||||||||
стадії наркозу. Але у препаратів цього ряду виявлено велику кількість побічних |
|||||||||
ефектів |
(загальна слабкість, |
нудота, |
головний |
біль, |
ефект |
звикання), |
що |
||
обмежує їх застосування. |
|
|
|
|
|
|
|
||
Похідні піримідинів з антивірусною (антиСНІД-овою) активністю
У ХХ сторіччі наука домоглася великих успіхів у боротьбі з багатьма хворобами, в тому числі з такими, що колись вважалися невиліковними, наприклад, чумою, віспою, проказою, тощо. У той же час, продовжують виникати нові інфекційні захворювання, наприклад СНІД, хвороба легіонерів, хантавірусний легеневий синдром, тощо. СНІД в наш час набув пандемічного характеру та охоплює майже всі країни світу. Вірусні хвороби вкрай важко піддаються медикаментозному лікуванню. Будь-який вірус (варіон) складається з нуклеїнової кислоти(НК), що захищена капсидом(циліндричною або сферичною оболонкою білкового типу, іноді з включенням ліпідів і цукрів).
Капсид виконує також функцію взаємодії з клітинами |
чужого |
організму, |
|||
сприяючи |
проникненню |
вірусної НК |
всередину клітини-господаря і запуску |
||
там синтезу нових вірусних молекул. Складність лікування СНІДу полягає в |
|||||
тому, що в організмі людини вірус |
вбудовується безпосередньо в |
клітини |
|||
імунної системи (в лейкоцити, фагоцити, лімфоцити), тобто в ті клітини, що |
|||||
покликані боротися з патогенними мікроорганізмами. І як тільки заражений |
|||||
організм |
включає в |
дію захисну |
імунну систему, разом з |
розмноженням |
|
власних імунних клітин починається бурхливе зростання вірусу, що викликає втрату клітиною – господарем генетичного контролю над біопроцесами. Імунні сили (опірність) організму, таким чином, слабшають, тому у хворих на СНІД зростає ймовірність зараження іншими інфекціями –туберкульозом, пневмонію, лейкозами, тощо.
На сьогоднішній день для лікування від СНІДу, який вважають «хворобою XXI століття», застосовують близько десяти синтетичних ЛР, проте, всі вони тільки знижують концентрацію вірусу, не вбиваючи його. Більш того, цей вірус дуже швидко еволюціонує. Резистентність, що дуже швидко виникає
у різновидів ВІЛ, призводить до необхідності використання композиції («коктейлю») з двох-трьох ліків. Це дуже здорожує курс лікування (в рік більше 20 тисяч доларів). Слід зазначити, що всі відомі лікарські речовини від СНІДу токсичні, тому тривалість курсу лікування ними не може перевищувати2 – 3 років. Разом з тим, після припинення прийому ліків концентрація ВІЛ знову швидко зростає, що вимагає поновлювати лікування через деякий час.
Точками впливу (біомішеніями) лікарських речовин на ВІЛ можуть бути: капсида (її руйнування), нуклеїнова кислота (її мутація, інгібування або розрив) і, нарешті, ферменти, які беруть участь у реплікації . НКДеякі лікарські речовини проти СНІДу, наприклад, азидотимідин (AZT), має нуклеозидну
119
природу і вважається антиметаболітом, що здатен «сплутати карти» вірусної НК.
Схема синтезу AZT у загальному вигляді полягає в модифікації дезокситимідіну шляхом внутришньомолекулярної циклізації за наявності полігалогентриетиламіну. Потім продукт, що утворився, обробляють азидом натрію у воді. Сильний нуклеофіл N3- атакує електронодефіцитний атом Карбону С-3 рибози, ефірний зв'язок при цьому розривається.
|
|
O |
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
C |
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
HN |
|
|
C |
CH3 |
|
|||
|
|
|
|
|
|
||||
|
C |
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
HO |
O |
|
|
HO |
N |
|
|
NR3 |
|
O |
|
|
HO |
|
|
||||
|
|
|
O |
|
|
-H2O |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
OH |
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
C |
CH3 |
+ - |
|
|
|
|
|
|
HN |
|
|
HN C CH3 |
||||
|
|
|
|
NaN3 |
|
|
|||
|
HO |
O |
N |
|
H2O |
|
|
C |
N |
|
O |
|
|
|
HO |
|
O |
||
|
|
|
|
|
|
O |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
+ |
N |
- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
HN |
C |
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C |
N |
|
|
|
|
|
|
|
HO |
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
AZT |
|
|
|
|
Існує декілька стратегій зниження рівня токсичності препаратів, які використовуються проти СНІДу. Одна з них базується на різкому поліпшенні проходження AZT та інших подібних нуклеозидних препаратів через ліпідні мембрани. З цією метою синтезують їх фосфатні похідні і вводять такі проліки в штучні ліпосоми. Приготовлена в такому вигляді система«препарат + носій» добре долає мембранний бар'єр лейкоцитів. Необхідно відзначити, що