- •1.1. Еволюція хімії лікарських засобів
- •1.2. Предмет та об’єкти дисципліни «Органічний синтез лікарських засобів»
- •2.1. Сучасні вимоги до лікарських препаратів
- •2.2. Стратегія органічного синтезу ЛР
- •2.3. Загальні принципи комп’ютерного пошуку та конструювання ЛЗ
- •2.4. Схема розробки нового лікарського препарату
- •2.5. Особливості органічного синтезу лікарських субстанцій
- •3.1 Вплив функціональних груп на біологічну активність молекули
- •3.1.1. Вплив алкільних груп
- •3.1.2. Ефект галогенів
- •3.1.3. Вплив гідроксильних груп
- •3.1.5. Вплив аміногруп.
- •3.1.6. Дія кислотних угруповань
- •3.1.7. Вплив ненасичених зв’язків
- •5.1.1. Галогенпохідні в якості засобів для наркозу
- •5.1.2. Дихлороетиламінний фармакофор та його роль в створенні протипухлинних засобів
- •Етери та естери
- •5.3. Альдегіди та кислоти. Вітаміни F и В15
- •6.2. Пептиди
- •6.4. Похідні γ-аміномасляної кислоти.
- •6.5. Інші амінокислоти у фармацевтичних препаратах
- •7.1. Заміщені циклогексани
- •7.2. Камфора
- •7.3. Похідні адамантану
- •7.4. Стероїди з циклопентафенантреновою структурою. Вітамін D
- •8.1. Антисептики фенольного ряду
- •8.2. Аміноспирти ароматичного ряду
- •8.2.1. Аміноалкілбензени, похідні амфетаміну
- •8.2.2. Синтез адреноблокаторів фенольного ряду (анаприлін)
- •8.2.3. Похідні п-амінофенолу
- •8.3. Похідні бензенової та саліцилової кислот
- •8.4. Похідні п-амінобензенових кислот
- •8.4.1. Протитуберкульозні засоби – похідні п-амінобензенової кислоти
- •8.4.2. Анестетики на основі п-амінобензенової кислоти
- •8.5. Похідні сульфанілової кислоти
- •8.6. Антигістамінні препарати ряду діарилметану
- •8.7. Оксопохідні нафталену
- •9.1.1. Синтез протипухлинних речовин групи азирідину та оксирану
- •9.1.2. Антибіотики, що містять чотиричленне азетидинове ядро
- •9.2. Лікарські речовини на основі п'ятичленних гетероциклів
- •9.2.1. Аскорбінова кислота
- •9.2.2. Антибактеріальні нітрофурани
- •9.2.3. Противиразкові препарати з фурановим фрагментом (ранітидин, лупітидин)
- •9.2.4. Похідні піролу та індолу
- •9.2.5. Похідні піролідину в якості ноотропних та антигіпертензивних засобів
- •9.2.6. Похідні імідазолу та бензімідазолу
- •9.2.7. Похідні піразолу
- •9.2.8. Похідні тіазолу. Вітамін В1
- •9.3. Похідні шестичленних гетероциклів
- •9.3.1. Похідні бензопірану
- •9.3.2. Токофероли (вітамини групи Е)
- •9.3.3. Похідні піридину, хіноліну та ізохіноліну
- •9.3.4. Похідні піримідину
- •Похідні піримідинів з антивірусною (антиСНІД-овою) активністю
- •9.3.5. Похідні бензотіазинів.
- •9.3.6. Пуринові основи
- •9.4. Синтез лікарських засобів з семичленним гетероциклом. Похідні дибензодіазепінового ряду
- •9.5. Лікарські засоби – похідних біциклооктану.
|
|
|
|
|
|
87 |
|
На сьогодні активно створюються цефалоспорини четвертого покоління, |
|||||
які |
не |
тільки |
високоефективні |
проти |
більшості |
грампозитивних |
грамнегативних бактерій, |
але й мають |
високу стійкість по відношенню до |
||||
β-лактамаз. |
|
|
|
|
|
За своєю будовою цефалоспорини подібні до пеніциліні, але β-лактамне кільце в них поєднане з шестичленним тіазиновим циклом. Антибіотики цієї групи синтезують на основі цефалоспорину С, який як і пеніцилін одержують мікробіологічним шляхом. На відміну від пеніцилінів, де можлива модифікація лише по одній аміногрупі, цефалоспоринова структура дозволяє модифікацію молекули по двом положенням: по аміногрупі та по атому Карбону алкільного замісника, що дозволяє синтезувати різноманітний арсенал лікарських засобів.
9.2. Лікарські речовини на основі п'ятичленних гетероциклів
Найбільш поширеними і практично важливими сполуками з групи п'ятичленних гетероциклів є наступні:
а) з одним гетероатомом в кільці:
O |
|
S |
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
|
Фуран |
|
Тіофен |
Пірол |
|
|
|
|
|
|
N |
|
N |
H |
|
H |
Піролідин |
|
Індол |
б) з двома гетероатомами в кільці: |
|
|
|
N |
N |
N |
|
|
N |
N |
S |
H |
H |
|
Піразол |
Імідазол |
Тіазол |
Фурану, тіофену, піролу та їх конденсованим похідним притаманні деякі властивості ароматичних сполук, наприклад, реакції електрофільного заміщення в циклі, що активно застосовується в синтезі чисельних лікарських препаратів.
88
9.2.1. Аскорбінова кислота
Аскорбінову кислоту (вітамін С) вперше одержав .АСент-Дьорді, виділивши її в1928 році з лимонів, капусти та кори надниркових залоз. Він
визначив |
її |
брутто-формулу |
та |
дослідив |
|
її |
властивості. Остаточним |
|||
підтвердженням |
будови |
аскорбінової |
кислоти |
став |
її |
, синтезякий був |
||||
здійснений |
Н. |
Хеуорсом |
а |
також . ТРейхштейном |
в 1933 |
році. Метод |
||||
Рейхштейна й досі застосовується для одержання цієї речовини. |
|
|
||||||||
Вітамін С (аскорбінова |
кислота) |
спочатку |
здобув |
популярність як |
||||||
протицинготний |
препарат. |
Але |
потім |
виявилося, що |
він |
ефективно підтримує |
опірність організму інфекціям та застуді. Цей вітамін підвищує еластичність стінок судин, знімає відкладення на них холестерину та зупиняє розвиток атеросклерозу, а також є антиоксидантом. Вітамін С міститься у багатьох
свіжих овочах (капусті, |
картоплі, салаті, томатах, тощо), фруктах (лимонах, |
|||
апельсинах), ягодах, а |
також в |
молоці, яйцях, тощо. Основну кількість |
||
аскорбінової |
кислоти |
добувають |
синтетично. Промислове |
виробництво |
ґрунтується на |
перетворенняхD-глюкози, яку відновленням перетворюють у |
|||
D-сорбіт, а цей шестиатомний спирт окиснюють мікробіологічно на Acetobacter |
suboxydans в L-сорбозу. Щоб захистити спиртові групи сорбози, її спочатку |
|
|||
конденсують з двома молекулами ацетону, а потім окиснюють перманганатом |
|
|||
калію. Добуту діацетоноксогулонову кислоту омилюють, а потім одержану 2- |
|
|||
оксогулонову |
кислоту |
через3-оксолактон |
перетворюють |
в |
L-аскорбінову кислоту:
H |
C O |
|
|
|
|
|
|
|
|
CH2OH |
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
H |
|
|
C |
|
|
OH |
|
H |
|
|
H |
|
C |
|
|
OH |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HO |
|
|
C |
|
|
H |
|
|
HO |
|
C |
|
|
H |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C |
|
|
OH |
|
|
|
|
H |
|
|
C |
|
OH |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C |
|
OH |
|
|
|
C |
|
OH |
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
CH2OH |
|
|
|
|
|
|
|
CH2OH |
||||||||||
D-глюкоза |
|
|
|
|
D-сорбіт |
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
1.2 CH3-C-CH3
2.KMnO4
|
|
|
|
|
|
|
|
CH2OH |
||||
|
|
|
|
H |
|
|
C |
|
OH |
|||
|
O |
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
||
|
|
|
|
HO |
|
|
C |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
Acetobacter S H |
|
|
|
|
|
|
|
OH |
||||
|
C |
|
||||||||||
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
C |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH2OH
L-сорбоза
CH2OH
H C OH
3. H+, H2O |
HO |
|
C |
|
|
|
H |
H+ |
||
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
H |
|
|
C |
|
|
|
OH |
-H2O |
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
C |
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
COOH 2-Оксогулонова кислота
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
89 |
|
||||||||||
|
|
HO |
|
|
CH2 |
|
|
|
|
HO |
|
|
CH2 |
|
|
|
|
|
|
CH2OH |
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
|
C |
|
|
|
OH |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
HO |
CH |
|
|
|
|
HO |
CH |
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
|
O |
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C |
|
|
|
H |
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
OH |
C |
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C |
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O C |
|
|
|
OH |
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
H |
|
C |
|
|
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C |
|
|
|
OH |
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
HO |
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C |
|
|
|
O |
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Аскорбінова кислота |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
9.2.2. Антибактеріальні нітрофурани |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||
|
|
Нітрозаміщені |
фурани |
|
є |
|
другим |
після |
|
|
сульфаніламідів |
клас |
||||||||||||||||||||||||||
синтетичних антибактеріальних препаратів, запропонованих для медичного |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
застосування. Цим сполукам притаманний широкий спектр антимікробної дії та |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
порівняно низька токсичність. Нітрофурани є акцепторами кисню, за рахунок |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
цього вони порушують процес клітинного дихання |
бактерій та інгібують |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
біосинтез нуклеїнових кислот. В залежності від концентрації ці ЛЗ можуть |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
виявляти як бактеріостатичний, так і бактерицидний ефект. До нітрофуранів |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
рідко розвивається резистентність мікроорганізмів(у деяких випадках вони |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
здатні затримувати |
|
ріст |
мікроорганізмів, стійких |
|
до |
|
|
сульфаніламідів |
і |
|||||||||||||||||||||||||||||
антибіотиків). |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5-Нітро-2-азометинопохідні фурану складають фармакофорний блок антибактеріальних засобів таких як фурацилін, ніфуроксазид, фурадонін і фуразолідон, тощо:
O2N O CH N-R
(1) R = NHCONH2; (2) R = NHCOC6H4OH-4;
(3) R = |
|
|
N |
|
; |
(4) R = |
|
N |
|
|
|
|
|
|
|||||
|
O C N |
C O |
O C O |
H
(1) Фурацилін; (2) Ніфуроксазид; (3) Фурадонін; (4) Фуразолідон
Нижче наведено схему синтезу фурадоніну, остання стадія якої– конденсація амінного компонента з нітрофурфуролом в ацетальній формі– є типовою для виробництва більшості препаратів нітрофуранового ряду:
90
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ClCH2-COOC2H5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C |
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
CH |
|
N NH C |
|
NH2 |
|
|
CH |
N |
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
NH |
|
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C H ONa, |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HCl, H2O, 0oC |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H2N |
|
N |
|
|
|
|
NH |
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C |
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Аміногідантоїн |
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OCOCH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
C |
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
HCl, C H OH |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
H2N N NH + O2N |
|
|
CH |
|
|
|
|
2 |
5 |
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OCOCH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
C |
|
O N |
O |
CH N N NH |
|
C |
|||
2 |
|
||
|
|
O |
|
|
|
Фурадонін |
Необхідний для синтезу1-аміногідантоїн одержують нуклеофільним заміщенням атома Хлору в естері амінооцтової кислоти семікарбазоном та подальшою внутрішньомолекулярною циклізацією під дією етилату натрію.
Особливий |
інтерес |
становить |
вивчення |
зв'язку |
між |
будовою |
біологічною активністю цих сполук. Було встановлено, що переміщення NO2- |
||||||
групи з положення5 в положення3 фурану призводить |
до втрати |
|||||
антимікробної дії. Введення другої нітрогрупи в фуранове кільце також |
знижує |
активність ліків. Для прояву антибактеріальної активності не менш важливим є характер замісників в положенні2 фуранового циклу. Зовсім недавно було встановлено, що за певних умов препарати нітрофуранового ряду зазнають перетворень, в результаті яких вивільняється оксид Нітрогену(ІІ) (NO) і пероксинітрит (ONOO–). Саме вивільнення даних сполук відіграє важливу роль
убіологічних ефектах препаратів цього . класуТакож з’ясовано, що
антибактеріальна дія нітрофуранів сильніша, якщо імінний фрагмент розташований на більшій відстані від фуранового кільця(препарати фурагін, солафур, ніфурзид).
Для отримання цих ЛЗ спочатку конденсують 5-нітрофурфурол з оцтовим альдегідом за наявності основи, а одержаний ненасичений альдегід вводять в
реакцію конденсації з відповідним аміном: