- •1.1. Еволюція хімії лікарських засобів
- •1.2. Предмет та об’єкти дисципліни «Органічний синтез лікарських засобів»
- •2.1. Сучасні вимоги до лікарських препаратів
- •2.2. Стратегія органічного синтезу ЛР
- •2.3. Загальні принципи комп’ютерного пошуку та конструювання ЛЗ
- •2.4. Схема розробки нового лікарського препарату
- •2.5. Особливості органічного синтезу лікарських субстанцій
- •3.1 Вплив функціональних груп на біологічну активність молекули
- •3.1.1. Вплив алкільних груп
- •3.1.2. Ефект галогенів
- •3.1.3. Вплив гідроксильних груп
- •3.1.5. Вплив аміногруп.
- •3.1.6. Дія кислотних угруповань
- •3.1.7. Вплив ненасичених зв’язків
- •5.1.1. Галогенпохідні в якості засобів для наркозу
- •5.1.2. Дихлороетиламінний фармакофор та його роль в створенні протипухлинних засобів
- •Етери та естери
- •5.3. Альдегіди та кислоти. Вітаміни F и В15
- •6.2. Пептиди
- •6.4. Похідні γ-аміномасляної кислоти.
- •6.5. Інші амінокислоти у фармацевтичних препаратах
- •7.1. Заміщені циклогексани
- •7.2. Камфора
- •7.3. Похідні адамантану
- •7.4. Стероїди з циклопентафенантреновою структурою. Вітамін D
- •8.1. Антисептики фенольного ряду
- •8.2. Аміноспирти ароматичного ряду
- •8.2.1. Аміноалкілбензени, похідні амфетаміну
- •8.2.2. Синтез адреноблокаторів фенольного ряду (анаприлін)
- •8.2.3. Похідні п-амінофенолу
- •8.3. Похідні бензенової та саліцилової кислот
- •8.4. Похідні п-амінобензенових кислот
- •8.4.1. Протитуберкульозні засоби – похідні п-амінобензенової кислоти
- •8.4.2. Анестетики на основі п-амінобензенової кислоти
- •8.5. Похідні сульфанілової кислоти
- •8.6. Антигістамінні препарати ряду діарилметану
- •8.7. Оксопохідні нафталену
- •9.1.1. Синтез протипухлинних речовин групи азирідину та оксирану
- •9.1.2. Антибіотики, що містять чотиричленне азетидинове ядро
- •9.2. Лікарські речовини на основі п'ятичленних гетероциклів
- •9.2.1. Аскорбінова кислота
- •9.2.2. Антибактеріальні нітрофурани
- •9.2.3. Противиразкові препарати з фурановим фрагментом (ранітидин, лупітидин)
- •9.2.4. Похідні піролу та індолу
- •9.2.5. Похідні піролідину в якості ноотропних та антигіпертензивних засобів
- •9.2.6. Похідні імідазолу та бензімідазолу
- •9.2.7. Похідні піразолу
- •9.2.8. Похідні тіазолу. Вітамін В1
- •9.3. Похідні шестичленних гетероциклів
- •9.3.1. Похідні бензопірану
- •9.3.2. Токофероли (вітамини групи Е)
- •9.3.3. Похідні піридину, хіноліну та ізохіноліну
- •9.3.4. Похідні піримідину
- •Похідні піримідинів з антивірусною (антиСНІД-овою) активністю
- •9.3.5. Похідні бензотіазинів.
- •9.3.6. Пуринові основи
- •9.4. Синтез лікарських засобів з семичленним гетероциклом. Похідні дибензодіазепінового ряду
- •9.5. Лікарські засоби – похідних біциклооктану.
48
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
H3C |
|
|
CH CH2OH |
|
KMnO4 |
H3C |
|
|
CH C |
O |
|
HCHO |
|
|
|
|
|
CH2 O |
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H3C |
|
C |
|
C |
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
- MnO2 |
H |
|
K2CO3 |
||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
||||||||||||||||||
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H3C |
OH |
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
CH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
KCN |
|
|
|
|
CN CaCl2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
HCl |
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
H3C |
|
|
|
||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
H3C |
|
C |
|
C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
HCl |
|
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C |
|
O |
|||||||||||||||
|
CH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Пантолактон
CH3
HO CH2 C CH COOH
CH3OH
Пантова кислота
6.4. Похідні γ-аміномасляної кислоти.
γ-Аміномасляна кислота (ГАМК, 4-амінобутанова кислота) є біогенною речовиною, її виявили в головному мозку в1950 році Ю. Робертс з колегами, хоч вперше вона була синтезована ще 1883в році. Вже на першому етапі досліджень з’ясувалось, що вона є найважливішим гальмівним медіатором при передачі нервових імпульсів. В подальшому, цю сполуку почали розглядати як своєрідну модель, яка може знайти власне застосування та бути основою для одержання споріднених структур, що добре проходять гематоенцефалічний бар’єр на відміну від ГАМК. γ-Аміномасляна кислота (аміналон, гамалон та ін.)
широко застосовується для лікування судинних захворюваннях головного мозку.
В наш час вивчено терапевтичну дію чисельних похідних ГАМК та її аналогів. На основі вивчення ролі ГАМК в організмі було створено ряд нових препаратів – її похідних та продуктів її метаболізму. Наприклад, препарат богамк (гамібетан) – β-гідрокси-γ-аміномасляна кислота, препарати фенібут (фенігама) та ліорезал (баклофен) та ін.
|
|
|
|
|
|
|
CH |
|
CH2-NH2 |
Cl |
|
|
|
|
|
|
|
CH |
|
CH -NH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
2 |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
CH2-COOH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH -COOH |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|||||||
|
|
Фенібут |
|
|
|
|
|
|
|
Ліорезал |
|
|||||||||||
Ідея використовувати ГАМК та її аналоги в якості лікарських засобів є |
||||||||||||||||||||||
частиною ефективної стратегії |
пошуку |
|
ліків з структурами, що подібні |
49
ендогенним сполукам. Це дозволяє гарантувати селективність їх дії та низьку
токсичність. |
|
|
|
|
|
|
|
γ-Аміномасляну |
кислоту |
синтезують |
з |
γ-бутиролактону(доступної |
|||
вихідної |
сировини, |
крупнотонажного |
продукту |
хімічної |
промисловості). |
Лактон при нагріванні під тиском аміаку переводять в α-пірролідон, лужний гідроліз проводять еквівалентною кількістю розчину гідроксиду калію при нагріванні, а реакційну масу нейтралізують оцтовою кислотою, одержуючи γ-аміномасляну кислоту.
|
|
|
NH |
3 |
|
|
|
|
|
KOH, H2O |
|
|
|
C |
|
|
|
|
C |
|
|
H2N-(CH2)3-COOK |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
O O |
|
|
N |
O |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
|
|
|
||
γ-Бутиролактон |
|
α-Пірролідон |
CH3COOH |
H2N-(CH2)3-COOH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
γ-Аміномасляна кислота |
|
|
|
|
|
ЛЗ на основі γ-аміномасляної кислоти– фенібут та ліорезал– |
||||||
транквілізатори |
та |
ноотропні |
засоби, що |
застосовуються |
у |
вигляді |
гідрохлоридів. |
На відміну від ГАМК, вони |
легко протрапляють |
в |
мозок. |
Фенібут можна розглядати як похідне двох біогенних структур– ГАМК та фенілетиламіну. В промисловості для одержання цих ЛЗ проводять реакції
відповідних |
ароматичних |
альдегідів |
з |
нітрометаном. Нітростироли, що |
утворюються |
в результаті, конденсують |
з |
натріймалоновим естером. В |
подальшому, похідне малонового естеру відновлюють воднем за наявності нікелевого каталізатора, в результаті чого утворюється лактам, що містить арильний замісник та естерне угруповання. Гідроліз цього лактаму під дією НСl
супроводжується |
декарбоксилюванням та утворенням |
фенібуту або ліорезалу |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(відповідно): |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C |
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH |
|
CHNO2 |
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
R |
|
|
|
|
+ CH3NO2 |
|
|
|
|
|
|
|
R |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
CH3COOH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH2NO2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
NaCH(COOC2H5)2 |
|
|
|
|
|
H2 |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
CH |
|
|
CH2 |
COOC2H5 |
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
R |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ni |
|||||||||||||||||
|
|
|
CH3OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
COOC2H5 |
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
50
R
|
|
|
COOC H |
H+, H O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
2 |
5 |
|
2 |
R |
|
|
|
|
|
|
|
|
CH |
|
CH2-NH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
- CO2, -C2H5OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
C |
|
|
|
|
|
|
|
CH2-COOH |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
N |
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
R=H |
– Фенібут; |
|
R=Cl |
|
– Ліорезал |
Фенібут та ліорезал– транквілізатори та ноотропні засоби, що застосовуються у вигляді гідрохлоридів. На відміну від ГАМК, легко протрапляють в мозок. Фенібут можна розглядати як похідне двох біогенних структур – ГАМК та фенілетиламіну.
Ще один засіб на основі ГАМК– пікамілон (натрієва сіль N-нікотиноїл- γ-аміномасляної кислоти) також поєднує в молекулі два природні фрагменти– ГАМК та нікотинову кислоту.
O
C HN-(CH2)3-COONa N
Пікамілон
Препарат гамібетан (β-гідрокси-γ-аміномасляна кислота) запропонований для лікування розумової відсталості у дітей. Одним з методів його одержання є фотохімічне хлорування ГАМК до β-хлоро-γ-аміномасляної кислоти, а потім
нуклеофільне заміщення атома Хлору на гідроксильну групу дією водного розчину гідроксиду натрію:
Cl2 , hн
H2N(CH2)3COOH H2N-CH2-CH-CH2- COOH Cl
NaOH
H2N-CH2-CH-CH2- COOH OH
Гамібетан
Повним N-метилюванням гамібетану одержують карнітин(його гідрохлорид називають гормоном росту (вітамін ВТ).
51
CH3
-+
Cl CH3 N-CH2-CH-CH2- COOH CH3 OH
Вітамін ВТ
Вітамін ВТ є активним метаболітом, він стимулює біосинтез білка, нормалізує білковий та жировий обмін, виявляє анаболічну дію.
6.5. Інші амінокислоти у фармацевтичних препаратах
Наведемо |
також |
деякі |
препарати |
на |
основі |
інших |
амінокисло. |
Наприклад, 6-аміногексанова |
кислота (ε-капронова |
кислота) сприяє |
|||||
згортуванню крові, тому її застосовують як ефективний коагулянт. Цю ж |
|||||||
властивість |
мають |
і |
деякі |
її |
циклічні, наприкладаналоги, |
||
4-амінометилциклогексанкарбонова кислота. |
|
|
|
|
|||
Одержують |
ε-капронову |
кислоту з |
циклогексанону |
через |
утворення |
||
оксиму: |
|
|
|
|
|
|
|
O |
N |
|
OH |
|
|||||||||
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
C |
|
||||||||||||
|
|
|
|
NH2OH |
H+ |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Оксим у кислому середовищі утворенням капролактаму. В свою одержують ε-капронову кислоту.
NH O
C
HCl,
H2N-(CH2)5-COOH
ε-Капронова кислота
зазнає Бекмановського перегрупування з чергу, при його кислотному гідролізі
Контрольні запитання та завдання
1.Які амінокислоти є незамінними для людини? Чому їх так називають?
2.Як добувають гліцин у промисловості?
3.В чому полягає синтетичний метод одержання глютамінової кислоти?
4. Як утворюється пептидний зв'язок? Як ЛП природної будови Ви знаєте?
5.Які похідні ГАМК застосовуються в якості ЛЗ?
6.Наведіть схему одержання ГАМК, виходячи з γ-бутиролактону.
7.ЛІКАРСЬКІ РЕЧОВИНИ АЛІЦИКЛІЧНОГО РЯДУ
З аліциклічних сполук з малим циклом в медицині використовують лише незаміщений циклопропан. Він є малотоксичним наркотичним засобом, що застосовується для інгаляційного наркозу. У промисловості циклопропан отримують (за методом Хааса, 1936 року) у дві стадії. На першій стадії до