9. Хіміотерапевтичні засоби

Хіміотерапія – галузь фармацевтики, завданням якої є дослідження та застосування в медицині лікарських засобів, що діють на збудників інфекційних, паразитарних захворювань та пухлинні клітини. Хіміотерапія – великий розділ сучасної фармакології, який практично відокремився в самостійну науку. Родоначальником хіміотерапії як науки по праву вважають видатного німецького вченого, лікаря та хіміка Пауля Ерліха (1854 – 1915 рр.). Вивчивши 606 сполук арсену, він показав можливість спрямованого синтезу лікарських препаратів, здатних впливати на мікроорганізми, та запропонував термін «хіміотерапія». У результаті цих досліджень в 1909 році був впроваджений у клінічну практику препарат для лікування сифілісу – сальварсан, а також препарат атоксил для лікування сонної хвороби – трипаносомоза. Наступним етапом у розвитку хіміотерапії було відкриття Г. Домагком у 1932 р. першого високоефективного засобу для лікування бактеріальних інфекцій. У першій половині ХХ сторіччя були відкриті й описані всі основні групи хіміотерапевтичних засобів.

В якості хіміотерапевтичних засобів використовують як речовини природного походження – антибіотики та деякі алкалоїди (наприклад, хінін і еметин), а також синтетичні речовини, які відносяться до різних класів хімічних сполук – це сульфаніламіди, похідні нітрофурану, 8-оксихіноліну, нітроімідазолу, амінохіноліну та ін.

У зв'язку з принциповими відмінностями між інфекційним і пухлинним процесами хіміотерапевтичні препарати для специфічного лікування злоякісних пухлин і лейкозів виділяють в особливу групу протипухлинних засобів.

Загальновизнаної класифікації хіміотерапевтичних засобів не існує. З практичної точки зору їх зручно класифікувати з урахуванням спектру протимікробної дії. За цією ознакою можуть бути виділені групи препаратів з переважно протибактеріальною, протигрибковою, противірусною дією та ін. В свою чергу, в деяких з цих груп, в залежності від специфіки застосування, можна виділити відповідні підгрупи. Наприклад, з числа протибактеріальних хіміотерапевтичних засобів виділяють протитуберкульозні засоби.

9.1. Протимікробні, противірусні, протипаразитарні препарати

9.1.1. Антибіотики

Антибіотики – надзвичайно важлива група лікарських засобів, без якої неможливе існування сучасної медицини. В даному розділі розглянуті основні типи й механізми дії препаратів антибіотичної дії.

Група пеніциліну

Препарати групи пеніциліну мають виражену бактерицидну дію по відношенню до бактерій в стадії росту, послаблюючи їх клітинні мембрани й таким чином створюючи надзвичайно високий тиск всередині клітини. Цей процес, в свою чергу, призводить до розриву клітинної стінки та знищення бактерій. Слід зазначити, що бактерії відрізняються від інших живих організмів незвичайним складом клітинних мембран, до складу яких входить ацетилмурамова кислота:

Ацетилмурамова кислота

N-Ацетилмурамова кислота є естером N-глюкозаміну та молочної кислоти. До карбоксильної групи цієї кислоти приєднаний короткий пептидний хвіст, який складається з невеликої кількості (як правило 4 – 5) амінокислот: D та L-аланіну, L-лізину, D-глутамінової та інших. На увагу заслуговують дві особливості пептидного «хвоста»: наявність амінокислот у D-формі (неприродна конфігурація) та високий вміст амінокислот з двома аміногрупами в молекулі. Це має принципове значення для просторової організації пептидогліканів – змішаних вуглевод-білкових полімерів, компонентів клітинної стінки бактерій. Вуглеводні ланцюги пептидогліканів побудовані з залишків N-ацетил-D-глюкозаміну та його етилового естеру (мурамової кислоти), з'єднаних β-(1-4)-глікозидними зв'язками. Мурамова кислота з’єднана пептидним зв'язком з тетра- або пентапептидами, які утворюють поперечні «зшивки» між окремими вуглеводневими ланцюгами. Сітчасті макромолекули пептидоглікану утворюють жорсткий чохол навколо бактеріальної клітини, підтримуючи її форму та захищаючи клітину від руйнування.

Дія пеніцилінів полягає в блокуванні окремих стадій біосинтезу ацетилмурамінових поліпептидів. Цей процес є летальним для бактеріальних клітин. Пеніциліни при цьому виступають як ацилюючі реагенти по відношенню до транспептидазної ланки ферменту за рахунок розкриття β-лактамного циклу. Результатом дії пеніцилінів є утворення міцного ковалентного зв’язку.

Проблемою при використанні пеніцилінів є виникнення резистентності (стійкості до того чи іншого ЛЗ). Резистентність – загальна проблема при використанні протимікробних препаратів. Наприклад, мікобактерії туберкульозу мають природну резистентність до пеніцилінів і, навпаки, деякі штами стафілококу чутливі до цієї групи антибіотиків. Тобто, можна стверджувати, що резистентність може бути наслідком розмноження стійких штамів в процесі природного відбору після знищення чутливих штамів лікарським засобом. Резистентність набуває розвитку при відборі природних мутантів. З цього випливає, що одним із шляхів подолання резистентності є одночасне використання декількох лікарських препаратів для знищення одного й того ж штаму бактерій. Виникнення резистентності для пеніцилінів пояснюють здатністю штамів виробляти β-лактамазу – фермент, який інактивує антибіотики. Існує ряд β-лактамних пеніцилінових антибіотиків, вихідною сполукою для синтезу яких є 6-амінопеніциланова кислота (6-АПК):

Пеніциліни 6-АПК

Бензилпеніциліну натрієва сіль Оксациліну натрієва сіль

Ампіциліну натрієва сіль Карбенциліну динатрієва сіль

Карфецилін Феноксиметилпеніцилін

Амоксицилін

Бензилпеніцилін продукується з пліснявих грибів. Надалі з нього шляхом ферментативного гідролізу виробляють 6-АПК, а потім – всі інші напівсинтетичні пеніциліни.

Тетрацикліни

Антибіотики, молекули яких містять чотири конденсовані цикли, називають тетрациклінами. Ці сполуки активні по відношенню до грампозитивних і грамнегативних бактерій. Механізм їх дії зумовлений пригніченням біосинтезу білків мікробної клітини на рівні рибосом. Всі тетрацикліни мають схожі структури, тому мікроорганізми, які виявляють стійкість по відношенню до одного з препаратів, мають стійкість й до інших антибіотиків цього класу.

Тетрациклін R = OH, R’ = H Доксіциклін

Гідрокситетрациклін R = R’ = OH

Метациклін R = H, R’ = OH

Антибіотики аміноглікозидної структури. Антибактеріальні антибіотики

Для цієї групи антибіотиків характерний широкий спектр дії, особливо по відношенню до грамнегативних бактерій (кишкова та дизентерійна палички). До препаратів цієї групи відносять гентаміцин – антибіотик аміноглікозидного ряду широкого спектру дії. Він пригнічує бактеріальний синтез білку та є високоактивним препаратом по відношенню до аеробних грамнегативних бактерій. Гентаміцин продукується бактеріями Micromonospora purpurea. Інший препарат цієї групи – неоміцин – практично не всмоктується з шлунково-кишкового тракту. З цим пов'язане його застосування для лікування ентеріту, викликаного чутливими до нього мікроорганізмами. Також неоміцин широко застосовується для «стерилізації» кишечника перед хірургічними втручаннями. Так само неоміцин застосовують місцево для лікування інфікованих ран, деяких шкірних захворювань, захворювань очей та ін. Парентерально неоміцин не використовується, тому що він високо токсичний для нирок і слухового нерва.

Широке застосування у медицині набули антибіотики макроліти. Типовим представником таких антибіотиків є еритроміцин, який за антимікробною дією близький до пеніцилінів. Проте, виникнення резистентності до цих препаратів накладає обмеження їх застосування. Дані препарати кислотостійкі, їх можна використовувати перорально. Олеандоміцин менш активний, тому на теперішній час його використовують тільки разом з тетрацикліном (олететрином).

Еритроміцин Олеандоміцин

Іншим антибіотиком, який є вибірковим інгібітором синтезу білку на рибосомах бактерій, є левоміцетин (хлорамфенікол) – антибіотик широкого спектру дії. Безбарвні кристали левоміцетину мають надзвичайно гіркий смак. Хлорамфенікол – перший антибіотик, який був отриманий синтетично. Застосовують його для лікування черевного тифу, дизентерії та інших захворювань. Левоміцетин у формі пігулок і капсул, а також мазь з хлорамфеніколом (в комбінації з метилурацилом, тримекаїном і сульфадиметоксином) входять до переліку життєво необхідних і найважливіших лікарських препаратів. У рацемичній формі цей препарат називається синтоміцин.

Левоміцетин

Протигрибкові антибіотики

Використання тетрациклінів часто призводить до небажаних побічних ефектів з боку організму, що зумовлено знищенням флори кишечника. Внаслідок цього виникають дисбактеріоз і інфекції, які викликають стафілококи та гриби Candida. Дисбактеріоз призводить до гіповітамінозів, що в свою чергу, викликає стоматити, глосіти (запалення язика), хейліт (запалення слизової оболонки рота). Для профілактики кандидамікозу рекомендовано разом з тетрациклінами використовувати антимікробні антибіотики – ністатин і леворин:

Ністатин

Як висновок, зазначимо основні групи антибіотиків за їх дією на організм людини:

1. Актиноміцини (протипухлинні), рифаміцини, стрептоміцин і його похідні, левоміцетин, тетрацикліни, аміноглікозидні антибіотики впливають на синтез нуклеїнових кислот і білків.

2. Пеніциліни, цефалоспорини, циклосерин впливають на синтез мукопептидів, що в свою чергу порушує утворення нової бактеріальної стінки.

3. Ністатин, амфотерицин В і поліміксини (пептидні антибіотики) викликають пошкодження плазматичної мембрани.