Воспаление

Клеточные медиаторы воспаления

 

Вид медиатора	Источник	Эффекты
Биогенные амины
Гистамин	Тучные клетки, базофилы, тромбоциты	Боль, жжение, зуд, повышение проницаемости сосудистой стенки, адгезивности эндотелия, секреции слизи, образования кининов, расширение артериол, стимуляция фагоцитоза, бронхоспазм (Н1), бронходилатация (Н2)
Серотонин	Тромбоциты, эозинофилы	Повышение проницаемости сосудистой стенки, агрегации тромбоцитов, бронхоспазм, боль, спазм повреждённых сосудов (особенно венул), расширение неповреждённых артериол (усиление образования NO)
Адреналин, норадреналин	Нейроны симпатической нервной системы, надпочечники	Спазм сосудов, активация гликолиза, липолиза, перекисного окисления липидов, увеличение транспорта Са2+ в клетки, агрегация тромбоцитов
Ацетилхолин	Нейроны парасимпатической нервной системы	Расширение микрососудов, стимуляция фагоцитоза, пролиферации и дифференцировки клеток
Пептиды и белки
Интерлейкины 1–4, 6, 8	Моноциты, макрофаги, лимфоциты, эндотелий	Хемотаксис лейкоцитов, активация адгезивности эндотелия, пролиферации, лихорадка, лейкоцитоз, синтез белков острой фазы, пролиферация и дифференцировка лимфоцитов
Интерфероны	Моноциты, лимфоциты, макрофаги	Активация макрофагов, NK-клеток, усиление экспрессии антигенов HLA, презентации антигенов, пролиферации, цитотоксичности, противовирусное действие, лихорадка
Катионные белки	Нейтрофилы, макрофаги	Бактерицидный и цитоцидный эффект, увеличение проницаемости сосудов, миграции лейкоцитов
Гидролитические ферменты лизосом	Собственные повреждённые клетки, фагоциты, микроорганизмы	Увеличение проницаемости клеточных мембран, стенок сосудов, бактерицидное действие, разрушение коллагена, эластина, межклеточного вещества
Фактор некроза опухолей (ФНО)	Макрофаги, лимфоциты, эндотелий	Активация лейкоцитов, их адгезии, синтеза белков острой фазы, ангиогенеза, фиброгенеза, протеолиза, липолиза, лихорадка
Производные арахидоновой кислоты
Простагландины, фактор активации тромбоцитов	Синтез в мембранах лейкоцитов, тромбоцитов, тучных клеток, базофилов, эндотелия	Простагландин Е2 — увеличение проницаемости сосудистой стенки, миграции лейкоцитов, расширение микрососудов, боль, лихорадка, дегрануляция тучных клеток, бронходилатация. Простагландин I2 (простациклин) — расширение микрососудов, стимуляция фибринолиза, снижение агрегации тромбоцитов. Простагландин F2α — спазм сосудов, бронхов, кишечника, подавление миграции лейкоцитов. Простагландин D2 — повышение проницаемости сосудистой стенки, расширение микрососудов. Тромбоксан А2 — спазм сосудов, бронхов, усиление хемотаксиса, миграции лейкоцитов, проницаемости сосудистой стенки, адгезивности эндотелия, агрегации и адгезии тромбоцитов
Лейкотриены	Синтез под влиянием липоксигеназы	В4 — усиление краевого стояния лейкоцитов, хемотаксиса, адгезии тромбоцитов. С4, D4, Е4 — повышение проницаемости сосудистой стенки, спазм сосудов, бронхов, кишечника
Активные радикалы кислорода
		Прямое повреждающее действие на клетки, микроорганизмы, повышение проницаемости сосудистой стенки, изменение активности ферментов, модификация рецепторов
Нуклеотиды, нуклеозиды
АДФ		Тромбообразование, сладж
Аденозин		Расширение артериол

 

Плазменные медиаторы воспаления

 

Вид медиатора	Источник	Эффекты
Кинины (каллидин, брадикинин)	Все ткани и жидкости организма	Увеличение проницаемости стенок сосудов, расширение артериол, стимуляция хемотаксиса фагоцитов, боль, спазм бронхов, кишечника, усиление пролиферации, коллагеногенеза, активация циклооксигеназы
Система комплемента	Печень, моноциты, лейкоциты	Активация хемотаксиса, бактерицидность, цитолиз, опсонизация, повышение проницаемости сосудистой стенки, стимуляция липоксигеназы, циклооксигеназы, лейкоцитарной адгезии, расширение капилляров
Система гемостаза	Печень	Образование тромбов, расщепление сгустка фибрина, усиление адгезии лейкоцитов, пролиферации фибробластов

Интерлейкины (ИЛ) - цитокины, ответственные за межклеточные взаимодействия между лейкоцитами Описано ок. 20 интерлейкинов.

Ил-1 продуцируется гл. обр. макрофагами и в меньшей степени дендритными клетками, эндотелиоцитами, фибробластами, NK, кератиноцитами, некоторыми клонами Th2. Он стимулирует продукцию Т-хелперами ИЛ-2, способствует проявлению рецепторов к ИЛ-2 на Т-лимфоцитах, влияет на созревание В-лимфоцитов, стимулирует образование молекул МНС, а также оказывает провоспалительное и пирогенное действие. Стимулирует образование гепатоцитами белков острой фазы, усиливает функции нейтрофилов, NK, обеспечивает взаимосвязь иммунной, нервной и эндокринной систем. Оказывает провоспалительное и пирогенное действие, обеспечивает взаимосвязь иммунной, нервной и эндокринной систем.

Ил-2 вырабатывается Т-лимфоцитами, гл. обр. Thl, а также цитотоксическими лимфоцитами (CD8⁺) 1 порядка. Он активирует дифференцировку Thl и Т-киллеров, стимулирует NK и синтез иммуноглобулинов В-лимфоцитами.

Ил-3 продуцируется Т-лимфоцитами и стволовыми клетками. Является ростовым фактором стволовых и ранних предшественников гемопоэтических клеток.

Ил-4 продуцируется гл. обр. Th2. Он стимулирует дифференцировку Th0 в Th2, стимулирует синтез иммуноглобулинов В-лимфоцитами, подавляет генерацию цитотоксических лимфоцитов, NK, а также продукцию ИФН-g и противоопухолевую активность макрофагов.

Ил-5 синтезируется Th2. Способстует пролиферации и дифференцировке стимулированных В-лимфоцитов, усиливает продукцию IgA, активирует эозинофилы.

Ил-6 вырабатывается макрофагами, Т- и В-лимфоцитами. Стимулирует пролиферацию тимоцитов, В-лимфоцитов, активирует предшественников цитотоксических лимфоцитов, гранулоцитов и макрофагов, стимулирует образование гепатоцитами белков острой фазы, оказывает провоспалительное действие, обеспечивает взаимосвязь иммунной, нервной и эндокринной систем.

ИЛ-7 продуцируется стромальными клетками костного мозга. Является ростовым фактором пре-В- и пре-Т-лимфоцитов.

ИЛ-8 синтезируется моноцитами, макрофагами, фибробластами. Вызывает миграцию нейтрофилов и базофилов в очаг воспаления и их дегрануляцию, выделение супероксидного радикала. Стимулирует ангиогенез.

ИЛ-9 продуцируется гл. обр. Т-лимфоцитами. Стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов, активирует тучные клетки, усиливает эффекты эритропоэтина.

ИЛ-10 синтезируется Th2 а также цитотоксическими Т-лимфоцитами второго порядка и макрофагами. Стимулирует пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, подавляет синтез ИЛ-2 и ИФН-у клетками Thl, угнетает продукцию провоспалительных цитокинов.

ИЛ-11 продуцируется стромальными клетками костного мозга. Стимулирует деление и дифференцировку предшественников гемопоэза, колониеобразование мегакариоцитов, увеличивает количество тромбоцитов и эритроцитов в периферической крови. Угнетает продукцию провоспалительных цитокинов.

ИЛ-12 продуцируют моноциты, макрофаги и, в меньшей степени, В-лимфоциты и дендритные клетки. Стимулирует рост и дифференцировку Th (Th0 => Thl), Т-киллеров, NK. Индуцирует продукцию ИФН-g Т-лимфоцитами и NK, угнетает апоптоз Thl, синтез IgE. Вместе с ИЛ-4 регулирует баланс Thl и Th2.

ИЛ-13 синтезируется Th2. Стимулирует рост и дифференцировку В-лимфоцитов, подавляет функцию моноцитов/макрофагов, в частности секрецию провоспалительных цитокинов.

ИЛ-14 продуцируется в основном Т-лимфоцитами. Усиливает пролиферацию В-лимфоцитов и подавляет продукцию иммуноглобулинов.

ИЛ-15 вырабатывается моноцитами, эпителиоцитами и гладкомышечными клетками. По действию на Т-лимфоциты ИЛ-15 сходен с ИЛ-2, что объясняется способностью специфически связываться с ИЛ-2-рецепторами. Активирует NK и В-лимфоциты.

ИЛ-16 синтезируется эозинофилами и CD8⁺ Т-лимфоцитами. Является хемоаттрактантом для CD4⁺ лимфоцитов.

ИЛ-17 продуцируется активированными CD⁴ Т-лимфоцитами. Основными клетками-мишенями цитокина являются эпителиоциты, эндотелиоциты и фибробласты. Он усиливает выработку ИЛ-б, ИЛ-8, гранулоцитарного КСФ, простатландина Е2, увеличивает экспрессию ICAM-1, стимулирует активность фибробластов.

ИЛ-18 образуется активированными макрофагами, а также гепатоцитами. Стимулирует синтез Т-лимфоцитами ИФН-g, макрофагами - ИЛ-1, ИЛ 8 и ФНО. Кроме того, он активирует NK.

Альтерация. Определение Альтерация (дистрофия, некроз) - первая фаза тканевых изменений в зоне воспаления характеризуется избыточным освобождением биологически активных веществ, лизосомальных ферментов, а, соответственно, стойким нарушением структуры и функции ткани. В зоне любой альтерации происходит движение в клетку, калий из клетки, что приводит к деполяризации в центре некроза, реполяризация невозможна из-за резкого повышения проницаемости клеточных мембран. Клетки перестают функционировать, выпадает болевая (термическая) чувствительность.По периферии альтерации возникает частичная деполяризация. Клетки становятся возбудимыми, возрастает их функция, усиливается и болевая чувствительность, которая приводит к появлению боли (dolor). В зоне альтерации отмечаются набухания митохондрий, просветление их матрикса, дезорганизация юрист, дефицит АТФ и угнетение всех энергозависимых процессов в клетке. Всегда повышается проницаемость мембран лизосом, активируются их форматы, которые выходят в цитоплазму. Начинается аутолиз клеток, распад их соединительной ткани под действием коллагеназы, элластазы, разрушающих белковый остов соединительной ткани. Фосфолипаза А2 лизосом индуцирует образование эйкозалоидов: простагландинов, тромбоксана, лейкотриенов. Идет распад лецитина, который становится источником образования полиненасыщенных жирных кислот. Активируется фермент липоксигеназа, который приводит к трансформации незаменимых кислот в лейкотриены А, В, С, Д, Е., которые вызывают расширение сосудов, повышает их проницаемость, стимулирует процессы эмиграции лейкоцитов и экссудации. Активация арахидоновой кислоты провидит к активации простагландинсинтетазы. Архидоновая и ланолиновая кислота трансформируются в простагландин G2. В процессе метаболизма простагландинов образуется большое количество свободных радикалов, повреждающих мембраны клеток. Простагландин G2 метаболизируется при участии фермента простациклинсинтетазы в простациклин Y2. Этого фермента много в эндотелии сосудов. В норме простаципия препятствует спазму сосудов, вызывает умеренную дилятацию микроциркуляторного русла, препятствует агрегации и адгезии тромбоцитов, препятствует развитию тромбоза. Простагландины G2 при участии тромбоксансинтетазы тромбоцитов метаболизируются в тромбоксан. В зоне альтерации наступает набухание эндотелия сосудов, его десквамация, обнажение, что вызывает активацию фактора Хагемана, приводящего к активации прокоагулянтной системы и возникновению тромбоза, активации калликреиновой системы. Эти ферменты действуют на белок плазмы крови - гликоген, отщепляющий от него активные пептиды - брадикинин, каллидин, вызывающие вазодилатацию сосудов. Кинины образуются и в тканях. Активация их возникает при сдвиге рН в кислую сторону. Возникает адгезия и агрегация тромбоцитов и тромбообразование. Тромбоциты дегранулируют, вызывая выброс серотонина, АТФ в зону альтерации. В цитоплазме тучных клеток находятся гранулы с биологически активными веществами. На действие любого повреждающего фактора возникает неспецифическая реакция дегрануляции и освобождение в окружающую среду биологически активных веществ: гистамина, гепарина, фактора агрегации и активации тромбоцитов, фактора хемотаксиса эозинофилов, которые стимулируют эмиграцию лейкоцитов. Большая роль в развитии выполняется принадлежность фибробластам. Они обладают способностью размножаться в зоне альтерация и усиленно продуцируют основные компоненты соединительной ткани: проколлагены, эластин, ретикулин, хондроитинсульфаты, гиалуроновую кислоту. Начинается образование фибробластического барьера, который инкапсулирует зону альтерация. В зону альтерации проникают лимфоциты, эмигрируют монокины. Все медиаторы зоны воспаления делят на: а) медиаторы гуморального происхождения (кинины, медиаторы свертывания крови, система комплемента. С3а, С5а); б) медиаторы клеточного происхождения, готовые или предсуществующие (медиаторы тучных клеток, серотонин, гепарин, лизосомальные ферменты); в) медиаторы клеточного происхождения, вновь образующиеся (эйкозаноиды, лимфокины, монокины, свободные радикалы). Различают первичную альтерацию - повреждение в момент действия альтерирующего фактора ее границы соответствуют границам повреждающего фактора и вторичную альтерацию, обусловленную действием диффундирующих из зоны первичной альтерации в окружающие неповрежденные ткани биологически активных веществ, медиторов воспаления.

Кейлоны (англ. кеу — ключ, long — единственный) — низкомолекулярные белки и гликопротеиды, служащие медиаторами межклеточного взаимодействия в пределах отдельных тканей. Выделяемые делящимися клетками, кейлоны тормозят в окружа­ющих (соседних) клетках реакции митоза, скорость синтеза нуклеиновых кислот и белков. Привоспалении они играют наибольшую роль в регуляции процесса проли­ферации. Активность кейлонов регулируют (тормозят) антикейлоны.

Гидролазы различных повреждённых в очаге воспаления клеточно-тканевых структур организма представлены различными гидролитическими ферментами, участвующими в развитии альтерации, нарушений местного кровообращения (арте­риальной и венозной гиперемии, а также ишемии и стаза), экссудации, эмиграции лейкоцитов, фагоцитоза, очищения очага воспаления от повреждённых и погибших клеточно-тканевых структур и замещения их пролиферирующими клетками.

Оксида азот — важный медиатор воспаления, образующийся главным образом эндотелиоцитами кровеносных сосудов и оказывающий сильное вазодилататорное действие.

Плазменные медиаторы воспаления представлены кининами, компонентами си­стемы комплемента, факторами системы гемостаза (изменяющими свёртывание, ан­тисвёртывание и фибринолиз крови).

http://vmede.org/index.php?topic=117.0

ПРОДУКТИВНОЕВОСПАЛЕНИЕ • Продуктивное, или пролиферативное, воспаление характе­ризуется преобладанием пролиферации клеточных элементов. Главными признаками продуктивного воспаления являются: ин­фильтрация мононуклеарами, особенно макрофагами, лимфоци­тами и плазматическими клетками, пролиферация фибробластов, во многих случаях — нарастающий фиброз и выраженная в ^той или иной степени деструкция (альтерация) ткани. При этом Процессы экссудации также имеют место, но они отходят на второй план. Этиология. Причины продуктивного воспаления разнообраз­ны — биологические факторы (вирусы, риккетсии, бактерии, грибы, паразиты), физические и химиче­ские факторы (чаще имеет место пролонгированная экс­позиция неповреждающими, но потенциально токсичными суб­станциями типа асбеста, оксида кремния (IV) и т.п.; инородные тела и др.)» иммунные реакции, в частности такие, кото­рые возникают, например, против собственных тканей при ауто­иммунных болезнях. Иногда непосредственно этиологический фактор вызывает продуктивную реакцию, что особенно типично для вирусов и риккетсии. Учитывая часто наблюдаемую персистенцию этиологического фактора, основными особенностями продуктивного воспаления считают длительное воздействие па­тогенного раздражителя и хроническое течение (только в редких случаях оно протекает остро). Длительная антигенная стимуля­ция, развивающаяся зачастую на фоне измененной реактивности организма, приводит к развитию реакций гиперчувствитель­ности. Для продуктивного воспаления характерны пролиферация клеток гематогенного и гистиогенного происхождения, дифференцировка их и клеточные трансформации (схема 21). В очагах продуктивного воспаления отмечается выраженная пролифера­ция моноцитов. Моноциты начинают эмигрировать относи­тельно рано и в пределах 48 ч становятся преобладающими. Дос­тигнув экстраваскулярных тканей, моноциты трансформируются в макрофаги. Появление макрофагов осуществляется тре­мя механизмами. Во-первых, из циркулирующей крови. Это наи­более важный источник. Стимулом для появления моноцитов служат фибриноген, пептиды, катионные белки нейтрофилов, лимфокины, некоторые факторы роста (трансформирующий фактор роста, тромбоцитарный фактор роста), а также фрагмен­ты разрушающегося коллагена и фибронектин. Каждый из них играет роль при определенных обстоятельствах. Например, лим­фокины появляются во время иммунных реакций типа ГЗТ. Во-вторых,местная пролиферация — путем митотического деления макрофагов после эмиграции их из крови. В-третьих, пролонги­рованное выживание ("бессмертные клетки") ииммобилизация макрофагов в зоне воспаления. Этот вариант типичен для медленных вирусных инфекций или в случаях отложения малото­ксичных веществ типа инертных липидов, угольной пыли. Макрофаг является центральной фигурой при продуктивном воспалении благодаря большому количеству биологически ак­тивных продуктов, которые он может производить. Одни из этих продуктов токсичны по отношению к тканям (например, метабо­литы кислорода, протеазы), другие вызывают приток клеток иных типов (лимфоцитов, нейтрофилов, фибробластов), каждая из которых вносит свою лепту в широкую палитру изменений при хроническом воспалении, для которого характерны прогрес­сирующее повреждение тканей и последующие функциональные Нарушения. Макрофаг — основной представитель системы моноцитарных фагоцитов (СМФ), его нередко называют профессиональным фагоцитом, так как основной его функцией является эндоцитоз, а еще точнее, фагоцитоз. Для осуществления этой функции на поверхности макрофага имеются десятки специфических рецеп­торов, в частности развитая и сложная система Fc-рецепторов к различным иммуноглобулинам, лектиноподобные рецепторы для захвата бактерий, грибов и т.д. Фагоцитоз — характерная черта продуктивного воспаления, однако он далеко не всегда завершается полным переваривани­ем чужеродного агента. Во многих случаях живые агенты, об­ладая защитными механизмами, выживают внутри макрофа­гов (эндоцитобиоз), и процесс приобретает хронический харак­тер. Являясь самой распространенной клеткой среди других кле­ток воспалительного инфильтрата, макрофаг в то же время зани­мает ключевую позицию в клеточных кооперациях при продук­тивном воспалении (схема 22). Важнейшими продуктами секре­ции макрофагов являются цитокины (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а), с помощью которых осуществляются прежде все­го активация лимфоцитов и межклеточные взаимоотношения, и факторы роста (ФРФ, ТцФР, КСФ, ТФР), стимулирую­щие клеточную пролиферацию, в частности, Т- и В-лимфоцитов, эндотелиоцитов, тромбоцитов и клеток-предшественников миелоидного ряда в костном мозге. Влияние на эндотелий заключа­ется в том, что, с одной стороны, происходит его пролиферация, с другой — усиливается адгезия тромбоцитов. Кроме того, к сек­реторным продуктам макрофага относится огромное количество ферментов (кислые фосфатазы — гидролазы, липазы; эстераза, нейтральные протеазы — эластаза, коллагеназа и др.), ре­активные метаболиты кислорода (пероксид во­дорода, супероксидный анион-радикал), биоактивные л-и -п и д ы , например производные арахидоновой кислоты (простаг-ландины, лейкотриены, ФАТ), фибронектин, цАМФ, оксид азота (II) и др. Схема 21. Пролиферация, дифференцировка, трансформация клетоквочагевоспаления Схема 22. Взаимоотношениемакрофагасклеткамив очагевоспаления Клеточные кооперации, т.е. взаимодействие макрофага и дру­гих клеток воспалительного инфильтрата между собой, с одной стороны, и взаимодействие клеток с волокнистыми структурами и различными компонентами экстрацеллюлярного матрикса, с другой, осуществляются с помощью комплекса интегриновых рецепторов. Например, кооперация макрофаг —■ лимфоцит осуществляется с помощью интрацеллюлярных адгезивных молекул (ICAM-1). При этом в межклеточных коопера­тивных взаимоотношениях важную роль играют антигены гистосовместимости (система HLA): они выступают в качестве марке­ров, осуществляющих антигенное считывание, а также выполняют роль универсальных рецепторов, представляющих чужерод­ные антигены. Другими часто встречающимися клетками, помимо макрофа­га, при продуктивном воспалении являются лимфоциты, плазма­тические клетки, эозинофилы и тучные клетки. Плазматические клетки секретируют антитела, направленные либо против персистирующих антигенов в зоне воспаления, либо против поврежденных компонентов ткани. В ряде случаев плазматические клетки превращаются в гомоген­ные шаровидные образования, которые называют гиалиновыми шарами, или тельцами Русселя. Лимфоциты мобилизуются как в антительных, так и в клеточных иммунных реакциях. Однако при неиммунном воспа­лении лимфоциты встречаются также очень часто, и причина этого явления до сих пор является загадкой для морфологов. При иммунном воспалении лимфоциты активируются, контактируя с антигенами. Активированные лимфоциты вырабатывают лимфокины — главные стимуляторы моноцитов и макрофагов, и 7-интерферон, который способствует активации и дифференцировке макрофагов. В то же время активированные макрофаги выделяют монокины (ИЛ-1), которые в свою очередь влияют на функцию Т- и В-лимфоцитов. Эозинофилы преобладают в клеточных инфильтратах прежде всего при паразитарных инфекциях, т.е. в случаях иммун­ных реакций, связанных с IgE. Эозинофилы относят к хемотаксическим агентам, привлекающим главным образом тучные клетки, гранулы которых содержат главный базовый проте­ин, очень токсичный для паразитов. Эозинофилы, хотя и являют­ся главными при паразитарных инфекциях, вносят свой вклад в повреждение тканей при состояниях гиперчувствительности. Нейтрофильные лейкоциты обычно являются ключевым признаком экссудативного воспаления, однако в ряде случаев довольно четко "уживаются"признаки хронического продуктивного и острого (экссудативного) воспаления. Это на­блюдают, например, при актиномикозе, при активном хрониче­ском гастрите. Но наиболее значимым для течения и исхода продуктивного воспаления оказывается влияние макрофага (ФРФ, ИЛ-1, ФНО-а) вместе с тромбоцитами (ТцФР, ТФР-) и Т-лимфоцитами ФНО-а) на фибробласты. Медиаторы этих трех эффекторных клеток усиливают пролиферацию и метаболизм фибробластов и тем самым индуцируют синтез коллагена. Таким обра­зом, еще одной существенной особенностью продуктивного вос­паления является развитие склероза в исходе воспаления. Меха­низм, который приводит к воспроизводству и распространенной пролиферации фибробластов, к сосудистой пролиферации, нако­плению коллагена и фиброзу при хроническом продуктивном воспалении, аналогичен тому, который возникает при заживле­нии ран (см. лекцию 16 "Воспаление, регенерация и дисрегенерация"). Выделяют следующие виды продуктивного воспаления: 1) интерстициальное (межуточное); 2) гранулематозное; 3) воспале­ние с образованием полипов и остроконечных кондилом.