химия

МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ, МОЛОДІ ТА СПОРТУ УКРАЇНИ

Одеській Національний Медичний університет

Курсова робота

З предмету:фармацевтична хімія

На тему: »Синтез,фармацевтичний аналіз алкалоїдів-похідних тропану та їх синтетичних аналогів»

Виконала:

студентка 4 курсу фарм.факультету

Слободяник А.В.

Перевірив:

Одеса 2015

Зміст:

1. Синтез алкалоїдів-похідних тропан.

2. Загальна характеристика лікарських речовин, похідних тропана.

3. Алкалоїди, похідні тропана.

4. Алкалоїди, похідні экгонина.

5. Методи якісного і кількісного аналізу.

6. список використаної літератури.

1.Препараты алкалоидов, производные тропана и их синтетические аналоги. К этой группе относятся соли алкалоидов: атропина сульфат, скополамына гидробромид и их синтетические аналоги: гоматропина гидробромид, тропацин и тропафен.

Атропин получают из корней скополии (семейство пасленовых), а также синтетически. Потребность в скополамина гидробромиде удовлетворяется получением его из семян дурмана индейского (семейство пасленовых). Синтез аналогов тропановых алкалоидов осуществляют из тропина по общей схеме синтеза сложных эфиров. Для синтеза гоматропина, тропацина и тропафена берут соответственно миндальную, дифенилуксусную и а-фенил-р-(л-ацетоксифенил)-про-пионовую кислоту или хлорангидриды этих кислот.

2. Общая характеристика производных тропана.

К данной труппе лекарственных веществ относятся алкалоиды и их синтетические аналоги, в основе которых лежит структура тропана — 8-метил-8-азабицикло-[3,2,1]октана. Тропан — бициклическая конден­сированная система, образованная пирролидином и пиперидином:

Алкалоиды группы тропана разделяют на 2 подгруппы: 1) произ­водные аминоспирта тропина (атропин, гиосциамин, скополамин) и 2) производные окссиаминокислоты экгонина (кокаин):

В тропине спиртовая группа находится в аксиальном положе­нии, в экгонине - в экваториальном. Пространственное строение лекарственных веществ группы тропана имеет прямую связь с фар­макологическим эффектом. Так, производные тропина оказывают антихолинергическое действие, а кокаин (производный экгонина) обладает меетноанестезирующим и наркотическим эффектами. По химическому строению лекарственные вещества группы тропана являются сложными эфирами с различными органическими кис­лотами (троповой, миндальной, бензойной и др.)

3. Алкалоиды, производные тропана.

Соли тропановых алкалоидов и их синтетических аналогов легко растворимы в воде (атропина сульфат — очень легко), легко растворимы в этаноле (скополамина гидробромид — растворим, а гоматропина гидробромид — умеренно раство­рим). В хлороформе атропина сульфат практически нерастворим, скополамина гидробромид очень мало растворим, гома­тропина гидробромид мало растворим, а дифенилтропина и троподифена гидрохлориды легко растворимы. По раствори­мости в хлороформе можно отличить природные алкалоиды от синтетических аналогов.

Подлинность гоматропина гидробромида устанавливают по ИК-спектру, снятому в вазелиновом масле в облас­ти от 3700 до 400 см^-1. Он должен полностью совпадать с рисунком спектра, прилагаемым к ФС, по полосам поглощения. Аналогичным образом идентифицируют и другие производные тропана.

Известны спектрофотометрические методики идентификации атропина сульфата в максимумах поглощения при дли­нах волн 252, 258 и 264 нм и скополамина гидробромида при 251 и 263 нм (растворитель вода). Количественное спектрофотометрическое определение с достаточной точностью выполнить в УФ-области не представляется возможным, так как удельный показатель поглощения в этих условиях очень низкий (от 4,13 до 5,41). УФ-спектр 0,1 %-ного водного раствора гоматропина гидробромида в области 220-300 нм имеет максимумы поглощения при 252, 257 и 263 им и минимум погло­щения при 248 нм. Раствор троподифена гидрохлорида в этаноле имеет максимумы светопоглощения при 259 и 265 нм, а в 0,025 М растворе гидроксида натрия — при 294 нм. В этих же условиях выполняют количественное спектрофотомстрическое определение.

Для испытания подлинности и количественного определения производных тропана использован метод ГЖХ. Качест­венную оценку осуществляют по относительным объемам удерживания и индексам удерживания Ковача. При выполне­нии количественного определения используют внутренний стандарт.

Испытания алкалоидов, производных тропана и их синтетических аналогов осуществляют также с помощью хи­мических реакций: гидролиза, нитрования, окисления, обнаружения анионов, нейтрализации, обусловленных нали­чием в молекулах третичного атома азота, сложноэфирной группы, фенильного радикала, связанных неорганических кислот.

Для испытания подлинности атропина сульфата, скополамина гидробромида, дифенилтропина и троподифена гидро­хлоридов используют реакцию Витали-Морена. Реакция основана на их гидролизе, нитровании и окислении выделив­шихся кислот (при выпаривании с концентрированной азотной кислотой). При действии на остаток после выпаривания спиртовым раствором гидроксида калия и ацетона происходит образование окрашенного в фиолетовый пвет соединения хиноидной структуры. Схема реакции на примере троповой кислоты:

Гоматропина гидробромид не дает реакции Витапи-Морена, что позволяет отличать его от других производных тропана.

Общее испытание заключается в осаждении органических оснований из растворов действием гидроксидов щелочных металлов. Эту реакцию используют для установления подлинности атропина сульфата и гоматропина гидробромида, ос­нования которых имеют характерную температуру плавления. Производные тропана можно также идентифицировать осадительными (общеалкалоидными) реактивами: раствором пикриновой кислоты, раствором йода, реактивами Марки, Дра-гендорфа и др. При нагревании основания атропина с раствором серной кислоты в присутствии кристалла дихромата ка­лия ощущается запах горького миндаля вследствие образования бензальдегида:

В аналогичную реакцию окисления дихроматом калия вступают гоматропина и скополамина гидробромиды.

Атропина сульфат и скополамина гидробромид в отличие от других алкалоидов не дают цветных реакций с концентри­рованной серной или азотной кислотой. Однако раствор л-диметиламинобензальдегида в концентрированной серной кислоте образует с ними продукты взаимодействия, имеющие малиновое окрашивание; β-нафтол в том же растворителе — зеленое окрашивание и флуоресценцию; гексаметилентетрамин — розовую флуоресценцию.

Скополамина гидробромид при окислении молибдатом аммония в присутствии хлороводородной кислоты приобрета­ет слабую серовато-желтую окраску, интенсивность которой усиливается при нагревании, а затем она переходит в тем­но-синюю. Если использовать вместо хлороводородной серную кислоту, то синяя окраска появляется без предваритель­ного нагревания.

Из раствора гоматропина гидробромида в воде после добавления нескольких капель 0,1 М раствора йода выпадает бу­рый осадок полийодида. Основание гоматропина при нагревании со спиртовым раствором дихлорида ртути образует ха­рактерно окрашенные продукты. Дифенилтропин отличают от троподифена путем обнаружения ацетоксигруппы по об­разованию этилацетата, имеющего специфический запах. Происходят последовательно вначале реакция гидролиза (в ще­лочной среде), а затем, после добавления этанола, реакция этерификации (в кислой среде):

Для обнаружения троподифена гидрохлорида предложена гидроксамовая реакция. После прибавления к его раствору щелочного раствора гидроксиламина, 2,5 М раствора хлороводородной кислоты и 10%-ного раствора хлорида железа (III) появляется вишнево-красное окрашивание.

Атропина сульфат испытывают на наличие сульфат-иона, а дифенилтропина и троподифена гидрохлориды — хлорид-иона. Гидробромиды скополамина и гоматропина дают положительную реакцию на бромид-ион. Наличие бромид-иона в гоматропина гидробромиде можно установить, действуя сульфатом меди и концентрированной серной кислотой. Обра­зуется черный осадок и фиолетовое окрашивание жидкости.

При испытании на чистоту устанавливают допустимые пределы примесей посторонних алкалоидов. Это вызвано тем, что исходный продукт синтеза — тропин получают обычно гидролизом смеси алкалоидов, производных тропана. Поэто­му например, в гоматропина гидробромиде возможно наличие примесей (но не более 2%) атропина, гиосциамина, скопо­ламина и других алкалоидов. Допустимо содержание апоатропина в атропина сульфате (не более 0,2%), следы апоатропи-на и апоскополамина в скополамина гидробромиде. Эти посторонние алкалоиды обладают восстанавливающими свой­ствами (обесцвечивают раствор перманганата калия) вследствие наличия в молекуле непредельной связи:

Количественное определение производных тропана выполняют методом неводного титрования. Титруют в среде без­водной уксусной кислоты 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый). Титрование гид­рохлоридов (дифенилтропина и троподифена), а также гидробромидов скополамина и гоматропина проводят в присут­ствии ацетата ртути (II), подавляющего диссоциацию галогенид-ионов. Так, например, при определении дифенилтропи­на гидрохлорида происходит следующий химический процесс:

Аналогичная схема лежит в основе количественного определения скополамина гидробромида:

Атропина сульфат определяют без добавления ацетата ртути (II), так как серная кислота ведет себя как одноосновная кислота:

Известны также способы определения производных тропана методом нейтрализации в водно-спиртовой среде в при­сутствии хлороформа, который извлекает образующееся в процессе титрования основание (индикатор фенолфталеин). Такие способы разработаны для атропина сульфата, гоматропина гидробромида. Скополамина гидробромид можно опре­делять аргентометрическим методом в уксуснокислой среде (индикатор бромфеноловый синий). Для дифенилтропина ги­дрохлорида известна методика, заключающаяся в гидролизе, извлечении эфиром образовавшейся дифенилуксусной кис­лоты и титрования последней 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин). При этом последовательно происходят следующие химические реакции:

Атропина сульфат, гоматропина и скополамина гидробромиды определяют также в водных растворах, подкисленных хлороводородной кислотой, обратным йодометрическим методом, используя реакцию образования полийодидов.

Способы фотоколориметрического и фотонефелометрического определения основаны на использовании цветных и осадочных реакций с пикриновой, фосфорновольфрамовой кислотой и другими реактивами.

Разработаны унифицированные методики экстракционно-фотометрического определения атропина сульфата, гомат­ропина гидробромида, скополамина гидробромида, троподифена гидрохлорида в лекарственных формах, галеновых пре­паратах. В качестве реагента используют метиловый оранжевый, образующий с производными тропана ионные ассоциаты, окрашенные в желтый цвет (λ = 420-425 нм), экстрагируемые хлороформом. В целях сокращения продолжительности выполнения анализа и количества используемых реагентов применяют субстехиометрический вариант экстракции.

Атропина сульфат, скополамина гидробромид, гоматропина гидробромид и дифенилтропина гидрохлорид хранят по списку А в хорошо укупоренной таре, предохраняя от действия света и влаги. Троподифена гидрохлорид хранят по спис­ку Б в сухом, защищенном от света месте.

Атропина сульфат в очень малых дозах (0,0005-0,001 г внутрь или 0,25-0,5 мл 0,1%-ного раствора при подкожном вве­дении) назначают при бронхиальной астме, спазмах кишечника, мочевых путей. Для лечения глазных заболеваний атро­пина сульфат и гоматропина гидробромид используют в виде 0,5-1,0%-ных растворов. Скополамина гидробромид в малых дозах (0,00025-0,0005 г внутрь.или 0,5-1,0 мл 0,05%-ных растворов подкожно) назначают как успокаивающее средство в неврологической практике. В глазной практике скополамина гидробромид назначают в виде 0,25%-ных растворов. Ди­фенилтропина гидрохлорид назначают внутрь по 0,01 г при паркинсонизме, спастических парезах и параличах, бронхи­альной астме. Троподифена гидрохлорид в виде 1-2%-ных растворов по 1-2 мл вводят подкожно или внутримышечно для лечения нарушений периферического кровообращения и купирования гипертонических кризов.

4. Алкалоиды, производные экгонина.

Кокаина гидрохлорид — белое вещество с характерными физическими свойствами (табл. 61.2). Он очень легко ра­створим в воде и легко — в этаноле. Растворим в хлороформе, практически нерастворим в эфире.

Удельный показатель поглощения водного раствора кокаина при длине волны 233 нм равен 363. Это позволяет иденти­фицировать и количественно определять его спектрофотометрическим методом.

Для испытания кокаина гидрохлорида используют химические реакции, обусловленные наличием тех же функцио­нальных групп, что и у производных тропана.

Для установления подлинности кокаина рекомендуют капельную реакцию с 1%-ным раствором перманганата калия. Образуется кристаллический фиолетовый осадок перманганата кокаина (в отличие от прокаина):

Если к водному раствору кокаина прибавлять по каплям 5%-ный раствор хромовой кислоты, то от каждой капли появ­ляется быстроисчезающее помутнение. При последующем добавлении концентрированной хлороводородной кислоты появляется аморфный оранжево-желтый осадок.

При нагревании с концентрированной серной кислотой происходит кислотный гидролиз кокаина с образованием ме­тилового спирта и бензойной кислоты. Последние взаимодействуют между собой, образуя метиловый эфир бензойной кислоты, имеющий характерный запах. После охлаждения выпадают кристаллы непрореагировавшей бензойной кислоты (растворяющиеся в этаноле):

Кокаина гидрохлорид можно идентифицировать с помощью общеалкалоидных реактивов (пикриновой кислоты, рас­твора йода). Пикрат кокаина имеет температуру плавления 165-166°С. Едкие щелочи осаждают из растворов основание ко­каина. Реакцию Витали-Морена (в отличие от атропина, скополамина и троподифена) кокаин не дает. Хлорид-ион откры­вают по образованию хлорида серебра.

Количественное определение кокаина гидрохлорида выполняют методом неводного титрования подобно другим гид­рохлоридам слабых оснований (например, дифенилтропина). Определить кокаина гидрохлорид можно также нейтрализа­цией 0.1 М раствором гидроксида натрия спиртовых растворов в присутствии хлороформа (индикатор фенолфталеин) или обратным иодометрическим методом после осаждения полийодида кокаина.

Описаны способы качественного и количественного определения кокаина гидрохлорида методом ГЖХ с использова­нием тех же параметров, что и при анализе производных тропана.

Кокаина гидрохлорид хранят по списку А в хорошо укупоренных склянках оранжевого стекла, в защищенном от света месте. Строго соблюдают правила хранения, установленные для наркотических веществ. Применяют кокаина гидрохло-гид в качестве местно-анестезирующего средства для анестезии конъюнктивы и роговицы (1-3%-ные растворы), слизис-ты\ оболочек рта, носа, гортани, мочевых путей (2-5%-ные растворы).

Большим недостатком кокаина является его способность вызывать состояние эйфории, обусловленное возбуждающим действием на центральную нервную систему. Вследствие этого развивается кокаинизм — болезненное пристрастие к ко­каину

• Литература:

1. В.Г. Беликов «Фармацевтическая химия» в 2-х ч; учебное пособие, 4-е изд, перераб и доп. –М: МЕД-прес –информ. 2007г, 640 с.

2. А.П. Арзамасцев: «Фармацевтическая химия» учебное пособие, 3-е изд, испр – М: ГЭОТАР – МЕДИА, 2006г, 640с.

3. Государственная фармакопея Украины

4. Нормативные документы и справочная литература по вопросам фармакологических свойств и анализу лекарственных средств.

5. П.О.Безуглый: »Фармацевтическая химия» 2001г