КЛИНИЧЕСКАЯ

КЛИНИЧЕСКАЯ

ИММУНОЛОГИЯ И АЛЛЕРГОЛОГИЯ

Под редакцией А.В. Караулова

Г л а в а 9

АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И БОЛЕЗНИ ИММУННЫХ КОМПЛЕКСОВ

Различают аутоиммунные реакции и аутоиммунные заболевания, в основе которых лежит взаимодействие компонентов иммунной системы с собственными здоровыми клетками и тканями. К этой категории иммунопатологии некоторые ученые относят и болезни иммунных комплексов.

Термин аутоиммунизация не совсем удачен, так как он означает «защитный», а в данном случае речь идет об аутоагрессии.

Аутоиммунные реакции наблюдаются в норме у здоровых лиц, а также при патологии. В первом случае они протекают непрерывно,

их действие сводится к устранению отмирающих, стареющих, больных клеток, они являются первым компонентом иммунного ответа на различные антигены. Эти реакции полезны и не перерастают в болезнь.

9.1. АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Аутоиммунные болезни или аутоаллергия встречаются реже, но их десятки. В основе этих патологических состояний лежат аутоиммунные реакции с забарьерными антигенами, когда они играют главную или существенную роль в патогенезе данной болезни.

9.1.1. Классификация аутоиммунных заболеваний

Аутоиммунные заболевания бывают органоспецифическими, неэрганоспецифическими, а также смешанными.

При органоспецифических болезнях аутоантитела индуцируются тротив одного или группы компонентов одного органа. Чаще всего

•то забарьерные антигены, к которым естественная (врожденная) хшерантность отсутствует. Сюда относятся: тиреодит Хосимото, перечная микседема (тиреотоксикоз), пернициозная анемия, аутоиммунной атрофический гастрит, болезнь Аддисона, гранулематоз Вегене- ia, инсулинонезависимый диабет (типа II).

гл, ■ «иммунные заоопевания и болезни иммунных комплексов 225

При неорганоспецифических болезнях аутоантитела реагируют с разными тканями данного или даже другого вида организма, например антинуклеарные антитела. Аутоантигены в данном случае не изолированы (не забарьерные) от контакта с лимфоидными клетками. Аутоиммунизация развивается на фоне ранее существовавшей толерантности. К таким патологическим процессам относят системную красную вол-

чанку, дискоидную эритематозную волчанку, дерматомиозит (склеродермия), ревматоидный артрит.

Смешанные болезни включают оба вышеперечисленных механизма. Если роль аутоантител доказана, то они должны быть цитотоксичными против клеток поражаемых органов или действовать непосредственно через комплекс антиген — антитело, которые, откладываясь в организме, обусловливают его патологию.

По классификации Е.Л. Насонова и В.В. Суры (1988) аутоиммунные заболевания делят на 5 классов (А, В, С, Д, Е) [табл. 9.1].

9.1.2. Характеристика аутоиммунных заболеваний

При аутоиммунных заболеваниях выявляют различные виды аутоантител (табл. 9.2).

Таблица 9.2. Виды аутоантител и их основное диагностическое значение при различных заболеваниях

juuvJieeaHuu (no классификации Е.Л. Насонова и В.В. Суры)

ный нефрит

Продолжение табл. 9.2

Ряд аутоиммунных расстройств, например при ревматических заболеваниях, сопровождается опухолевым поражением лимфоидной ткани и неоплазмами других локализаций. С другой стороны, у лиц с лимфопролиферативными заболеваниями часто обнаруживают симптомы аутоиммунных состояний.

Таблица 9.3. Ревматическая аутоиммунная патология при злокачественных новообразованиях

Часто и злокачественные новообразования проявляются ревматическими заболеваниями (табл. 9.4).

При ревматоидном артрите также повышен риск развития лимфогранулематоза, хронического миелолейкоза, миеломы. Опухоли чаще возникают при хроническом течении заболевания. Индукция

Таблица 9.4. Злокачественные опухоли и ревматические заболевания

увеличивается по мере увеличения продолжительности заболевания, например, при синдроме Шегрена риск рака возрастает в 40 раз.

В основе означенной закономерности лежат следующие механизмы: экспрессия антигена CD5 на В-клетках, синтезирующих органоспецифические антитела (в норме этот антиген представлен на Т-лимфо- цитах); избыточная пролиферация больших гранулярных лимфоцитов, обладающих активностью натуральных киллеров, фенотипически они относятся к CD8; инфицирование ретровирусами HTLV-1 и вирусами Эпштейна—Барра; поликлональная активация В-клеток с выходом изпод регуляции этого процесса; гиперпродукция ИЛ-6; длительное лечение цитостатиками; нарушение активности ЕК-клеток; дефицит CD4клеток (Е.С. Насонов, Ю.И. Зимин, 1993).

При первичных иммунодефицитах часто обнаруживают признаки аутоиммунных процессов. Высокая частота аутоиммунных нарушений выявлена при сцепленной с полом гипогаммаглобулинемии, недостаточности IgA, иммунодефицитах с гиперпродукцией IgA, при атаксии-теле- ангиэктазии, тимоме, при синдроме Вискотта—Олдрича.

С другой стороны, известен целый ряд аутоиммунных заболеваний, при которых были идентифицированы иммунодефициты (прежде всего связанные с функцией Т-клеток). У лиц с системными заболеваниями этот феномен выражен чаще (при СКВ в 50-90% случаев), чем при органоспецифических (при тиреоидите в 20-40% наблюдений).

Уже говорилось, что аутоантитела чаще возникают у лиц преклонного возраста. Это относится к определению ревматоидного и антиядерного факторов, а также антител, выявляемых в реакции Вассермана. У 70-летних аутоантитела против различных тканей и клеток обнаруживаются по крайней мере в 60% случаев (без соответствующих клинических проявлений).

Общим в клинике аутоиммунных заболеваний является их длительность. Различают хроническое прогрессирующее или хронически рецидивирующее течение патологических процессов. Информация об особенностях клинического выражения отдельных аутоиммунных заболеваний изложена ниже.

Аутоиммунная гемолитическая анемия — приобретенное хро-

ническое заболевание с чередующимися обострениями и ремиссиями, характеризующееся снижением количества эритроцитов при нормальном состоянии костного мозга. Патология встречается с частотой 1:80000, чаще страдают женщины. В основе заболевания лежит образование аутоантител против зрелых эритроцитов или их предшествен-

ников на разных стадиях созревания.

Системная красная волчанка (lupus erythematosus) — хроничес-

кое аутоиммунное заболевание с системным поражением соединительной ткани. Клинически проявляется полисимптомностью, как правило, развивается у лиц молодого возраста. Обычно поражаются мелкие суставы кистей рук: лучезапястные (рецидивирующий полиартрит), кожа лица в области скуловых дуг и спинки носа, волосистой части головы, мочек ушей, верхней части груди (эритематозный дерматит), серозных оболочек плевры, суставной капсулы (полисерозит), клапанов сердца и сосудов (бородавчатый эндокардит), почек (волчаночный нефрит), лимфатических желез (генерализованная лимфоаденопатия). У больных обнаруживаются антитела против ядер лейкоцитов, ДНК, Fc-фрагментов IgG — (ревматоидный фактор).

Тиреоидит Хасимото — характеризуется функциональной неполноценностью щитовидной железы. Последняя при этом увеличена, в ней наблюдается инфильтрация лимфоцитами и последующее замещение паренхимы железы соединительной тканью. Патология развивается медленно, в основном у немолодых женщин.

Клиническая симптоматика проявляется в гипотиреозе и формировании в железе уплотненной ткани.

В основе заболевания лежит образование антител против тиреоглобулина и производящих его клеток.

Болезнь Аддисона проявляется в гормональной недостаточности коры надпочечников с хроническим течением. Характерны — гипотония, адинамия, падение уровня сахара в крови, 17 ОКС — в моче.

В сыворотке крови определяются аутоантитела против митохондрий и

микросом клеток железы, которые и обусловливают атрофию и деструкцию надпочечников.

Пернициозная анемия — заболевание, характеризующееся нарушением эритропоэза, развитием гемобластического типа кроветворения, эритрофагии, анемии. Пернициозной анемии часто предшествует атрофический гастрит. В основе патологического процесса лежит образование аутоантител против париетальных клеток желудка и внутреннего фактора Кастла.

Аутоиммунная нейтропения — характеризуется полным или почти полным отсутствием у пациента полиморфно-ядерных лейкоцитов

при нормальных показателях лимфоцитов и других форменных элементов крови. У больных выявляются аутоантитела против лейкоцитов.

Целиакия (глютеновая болезнь, глютеновая энтеропатия) — хроническое заболевание тонкой кишки, в основе которого лежит дефект слизистой оболочки в образовании пептидаз, расщепляющих растительный белок глютенклецивину, содержащуюся в злаках. Чаще страдают женщины. Клинически заболевание проявляется энтеритом, особенно при употреблении в пищу продуктов, богатых клейковиной. У пациентов часто обнаруживают антитела к глютену, недостаточность IgA.

Синдром Гудпасчера— системный капиллярит с преимущественным поражением легких и почек по типу геморрагического пневмонита и гломерулонефрита. Заболевают чаще мужчины в возрасте 20-

30 лет. Прослеживается определенная связь заболевания с вирусными и бактериальными инфекциями, переохлаждениями. Начинается остро с высокой лихорадкой, хрипами в легких, с быстрым прогрессированием гломерулонефрита с исходом в почечную недостаточность. Характерны кровохарканье, гематурия, анемия. Обнаруживаются аутоантитела к базальным мембранам почек, которые также реагируют с базальными мембранами легких.

Синдром Шегрена — хроническое воспаление экзокринных желез (слюнных, слезных) с лимфоидной их инфильтрацией с последующей атрофией, может сочетаться с сухим кератоконъюнктивитом, стоматитом, глосситом, кариесом зубов, лекарственной непереносимостью, болями и припухлостью суставов. Ткань желез поражается вследствие аутосенсибилизации и появления иммунных комплексов. Болезнь чаще поражает мужчин в возрасте 20-30 лет.

Болезнь Уиппла (кишечная липодистрофия) — хроническое заболевание с поражением тонкой кишки с развитием диспепсии, полиартрита, реже — поражением клапанов сердца, полисерозитом, лимфоаденопатией, диффузной пигментацией кожи.

Неспецифический язвенный колит — заболевание, развиваю-

щееся по типу диффузного хронического воспаления слизистой оболочки кишечника с образованием обширных неглубоких язв. При

данной патологии отмечается образование аутоантител против слизистой оболочки толстой кишки. У 50-80% пациентов обнаруживаются антитела к цитоплазматическим антигенам нейтрофилов, а в лимфоидно-плазмоклеточном инфильтрате слизистой и подслизистой толстой кишки среди иммуноглобулин-содержащих клеток выявляется 40-50% клеток, синтезирующих IgG (в норме около 5-10%). То же отмечается и при болезни Крона (см. ниже). Недавно в толстой кишке и крови обнаружено повышенное число лимфоцитов, экспрессирующих рецепторы к микобактериям паратуберкулеза.

Болезнь Крона (гранулематозный колит) — рецидивирующее заболевание, поражающее в основном толстую кишку, но одновременно патологический процесс может локализоваться и в других отделах пищевого канала. Характерный признак — сегментарное повреждение всей толщи толстой кишки лимфоцитарными гранулемами с последующим образованием проникающих щелевидных язв. Заболевание встречается с частотой 1:4000, чаще страдают молодые женщины. В толстой кишке обнаружено повышенное количество IgGсодержащих лимфоцитов, специфичных к туберкулину.

Болезнь Бехчета — хронический патологический процесс с периодическими обострениями. Для заболевания характерна следующая триада симптомов: поражение слизистой оболочки рта (стоматит), слизистой оболочки глаз (конъюнктивит), сосудистой оболочки глаз (увеит), а также половых органов. У больных образуются афты, язвы с рубцеванием. В крови обнаруживаются антитела, реагирующие с эпителием слизистой оболочки рта.

9.1.3. Диагностика аутоиммунных заболеваний

Общим принципом диагностики аутоиммунных заболеваний является обнаружение аутоантител или сенсибилизированных лимфоцитов, но ситуация осложняется тем, что наличие указанных факторов может наблюдаться у здоровых лиц и у пациентов с аутоиммунным процессом без клинического проявления. По мнению некоторых ученых точная диагностика аутоагрессии возможна при наличии следующих критериев:

а) прямого доказательства циркулирующих или связанных аутоантител или сенсибилизированых лимфоцитов, направленных против антигена, ассоциированного с данным заболеванием;

б) идентификации аутоантигена, против которого направлен иммунный ответ;

в) переноса аутоиммунного процесса с помощью сыворотки, содержащей антитела, или лимфоцитами;

г) возможности создания экспериментальной модели заболевания с соответствующими морфологическими нарушениями путем переноса сыворотки или лимфоцитов.

Понятно, что в широкой практике такая диагностика затруднительна. При идентификации аутоиммунных заболеваний необходимо принять во внимание следующую информацию.

Ценным признаком аутоиммунных заболеваний является обнаружение холодовых аутолимфоцитотоксинов, направленных против Т-кле- ток, особенно при системной красной волчанке, гемолитической анемии. Характерным симптомом является обнаружение Е-клеток — макрофагов, поглотивших ядра лимфоцитов, что бывает при системной красной волчанке, реже — хроническом активном гепатите, ревматоидном артрите, склеродермии.

Характерным свидетельством аутоиммунной патологии является обнаружение антител против плазменных белков (фрагментов IgG — ревматоидный фактор). Причем он обнаруживается не только при ревматоидном артрите, но и при системной красной волчанке, склеродермии, болезни Шегрена, неспецифическом язвенном колите, хроническом анкилозирующем спондилите и др.

Методы с использованием эритроцитов, нагруженных различными антигенами, выявляют антитела против тиреоглобулина при зобе Хасимото, против хрусталика глаза — при симпатических заболева-

ниях глаз, против антигенов ядер, митохондрий клеток при хроническом активном гепатите, против эпителия слизистой оболочки кишечника при болезни Крона и других неспецифических колитах и т.д.

Поскольку в формировании аутоиммунной патологии принимает участие ГЗТ, при некоторых заболеваниях в присутствии причинных антигенов наблюдается подавление миграции лейкоцитов, что имеет определенное диагностическое значение.

9.1.4. Гипотезы о механизмах индукции аутоиммунных реакций (Р.В. Петров, 1986)

Установление механизма аутоиммунной патологии представляется чрезвычайно важным, поскольку от этого зависят варианты лечения, которые при данных состояниях могут быть принципиально различными.

Гипотеза запрещенных клонов. В организме возникают аутоаг-

рессивные клоны лимфоцитов, накапливаются, взаимодействуют с антигенами нормальных тканей, разрушают их, обусловливая освобождение ранее скрытых аутоантигенов, эндогенных стимуляторов и митогенов, усиливающих эти реакции, особенно В-лимфоцитов.

Гчпотеза забарьерных антигенов. Хрусталик и другие элементы глаза, половые железы, головной мозг, черепно-мозговые нервы содержат забарьерные антигены. После травмы (включая и операционную), при тяжелых воспалительных процессах последние поступают в кровь, против них возникают аутоантитела. Неясно, правда, как синтезированные аутоантитела поступают в хрусталик с неразрушенным барьером и повреждают его при развитии симпатического воспаления. Такие заболевания крайне трудно поддаются лечению.

Гипотеза перекрестно-реагирующих антигенов (ПрАГ). Наличие ПрАГ у микроорганизмов с антигенами нормальных тканей организма

хозяина обусловливает при длительном нахождении в организме активацию В-лимфоцитов, срывая естественную толерантность, что приводит к появлению аутоантител с аутоагрессивными свойствами. Примером такой патологии являются ревматические поражения клапанного аппарата сердца и суставов. Виновником этого патологического процесса является |3- гемолитический стрептококк группы А.

Гипотеза Фюденберга. Суть ее заключается в том, что у пациента имеется генетически запрограммированная слабость иммунного ответа к конкретному антигену, т.е. специфическая иммунодефицитность. Если носителем такого антигена является микроорганизм, то развивается инфекция со склонностью к хроническому течению, в результате которого

возможно разрушение тканей, высвобождение различных аутоантигенов, против которых нарабатываются аутоантитела, сенсибилизированные лимфоциты. Возникает порочный круг — больше аутоантител => большее повреждение нормальных тканей => большее выделение внутренних антигенов => больше аутоантител.

Гипотеза дефицита Т-супрессоров. Врожденная или индуцирован-

ная слабость Т-супрессоров (уменьшение содержания или угнетение функции) приводит к тому, что В-клетки выходят из-под контроля обратной связи, начинают реагировать на нормальные тканевые антигены образованием аутоантител, которые обусловливают иммунное поражение тканей.

Гипотеза «ослепления» лимфоцитов. Аутоантитела при определен-

ных условиях блокируют воспринимающие рецепторы лимфоцитов, распознающие «свое» и «чужое», что приводит к срыву естественной толерантности и формированию аутоиммунного процесса, приводящего к аутоиммунному заболеванию.

Нарушения распознавания своего и чужого также может быть причиной индукции аутоиммунной патологии, при этом возможны следующие механизмы:

—индукция экспрессии HLA-DR-антигенов на клетках, их не имеющих;

—поликлональная активация лимфоцитов;

—нарушение иммунологической сети «идиотип — антиидиотип»;

—индуцирование вирусами и другими агентами мутации и модификации активности аутогенов-онкогенов, регулирующих продукцию цитокинов и их рецепторов;

—снижение апоптоза Т-хелперов, активирующих В-лимфоциты (CD5+) (Д.Н. Новиков, В.И. Новикова, 1996).

В определенном проценте случаев аутоиммунные расстройства вызываются при применении иммунологических препаратов и различных медикаментов. К ним относятся вакцины, сыворотки, у-глобулины. Так, допегит может обусловить гемолитическую анемию, апрессин — системную красную волчанку, сульфаниламиды — узелковый периартериит, производные пиразолона — агранулоцитоз. Следует учитывать, что ряд традиционных медикаментов, хотя и не относящихся к иммуностимуляторам, но обладающих такими свойствами, могут если не индуцировать, то, во всяком случае, усугубить начавшуюся иммунопатологию.

Необходимо принять к сведению, что следующие лекарственные средства наделены иммуностимулирующими потенциями: антибиотики (эритромицин, амфотерицин В, леворин, нистатин), нитрофураны (фуразолидон), антисептики (хлорофиллипт), стимуляторы метаболизма (оротат калия, рибоксин); психотропные (ноотропил, пирацетам), фенамин, сиднокарб, плазмозамещающие растворы (гемодез, реополи-глюкин, желатиноль) и т.д. Следует, конечно, принимать во внимание, что усиление иммунных реакций указанные препараты реализуют при определенных условиях, зависимых от патологического процесса, доз

идр.

9.1.5. Лечение аутоиммунных заболеваний

Успех лечения аутоиммунных заболеваний носит временный харак-

тер и выражается в достижении более или менее выраженной ремиссии. Различают следующие принципы терапии.

1. Элиминация «запрещенных» клонов сенсибилизированных лимфоцитов.

2.Удаление иммуногена или адью ванта. Это воздействие не всегда можно реализовать. Нельзя, скажем, удалить ДНК у больных системной красной волчанкой. С другой стороны, элиминация вшбудителя при соответствующих формах заболеваний, токсинов и других веществ методом плазмафереза дает позитивный результат.

3.Иммуносупрессорная терапия должна быть дифференцирован-

ной и по возможности короткой, соответствующая информация об этом методе лечения была изложена раньше.

4.Блокада медиаторов иммунных реакций антигистаминными препаратами, змеиным ялом, разрушающим комплемент и т.д.

5.Заместительная терапия необходимыми метаболитами: при пернициозной анемии — витамином В|2, при микседеме — тироксином.

6.Противовоспалительные средства: кортикостероиды, препараты салициловой кислоты.

7.Иммунотерапия: десенсибилизация причинными аллергенами,

при наличии гиперчувствительности немедленного типа — стимуляция синтеза IgG (или их введение), конкурирующих с IgE.

8. Иммунокоррекция дефицита или функционального дефекта Т-супрессоров.

Как уже говорилось, лечение аутоиммунных заболеваний направлено на снижение количества клеток-продуцентов аутоантител, а также лимфоцитов, обусловливающих иммунную агрессию. Как правило, терапию начинают с использования мягких иммунодепрессоров-корти- костероидов. Дозы препаратов зависят от заболевания, его тяжести, стадий и т.д. и обычно составляют от 20 до 100 мг преднизалона в сутки. В отдельных случаях назначают до 200-300 мг гормонов, но в течение по возможности короткого отрезка времени.

При отсутствии эффекта от применения гормонов переходят к более сильным препаратам: 6-меркаптопурину (Пури-Нетолу) по 50-300 мг/сут.; имурану (азатиоприну) — 50—100 мг; циклофосфану — 50200 мг, метотрексату — 2,5-10 мг, винбластину — 2-2,5 мг, продолжительность применения препаратов различна.