КЛИНИЧЕСКАЯ

DR7, позднее были описаны и многие другие. МНС I зависимые антигены HLA-Cw6 ассоциируются с первым типом псориаза, с дебютом в молодом возрасте. У больных с псориазом второго типа, с более поздним началом и меньшей тяжестью заболевания, такая ассоциация отмечается реже.

Значение аллелей, продукты которых (антигены МНС I) экспрессируются кератиноцитами, может заключаться в стимуляции и взаимодействии с СЕ>8+ иммунокомпетентными клетками, распознающими предоставляемый им пептидный (чаще экзогенный) МНС I ассоциированный антиген. С другой стороны, не исключается и иное влияние. NK-T CD8+ клетки кожи, несущие маркеры и CD8+ и NK клеток, имеют рецепторы, распознающие HLA-Cw антигены кератиноцитов. К парам лиганд (на кератиноците) — рецептор (на NK-T CD8+ клетке) относят HLA-Cw2,4-

6 и CD158a; HLA-Cwl, 3, 7 и CD158b; HLA-Bw4 и NKB1; HLA-E и CD94. NK-T-клетки, несущие эти рецепторы к антигенам HLA, определяются в псориатических элементах. Кроме того, антиген CD Id, эксп-

рессируемый псориатическими кератиноцитами, стимулирует NK-T-клет- ки, несущие рецептор к нему (CD161), что проявляется в присутствии некоторых гликолипидов. Это взаимодействие может рассматриваться как защитное, поскольку гликолипидные антигены или аутоантигены, образующиеся при повреждении кератиноцитов или проникающие в кожу при нарушении ее барьерной функции, способствуют CD1 зависимой активации иммунокомпетентных клеток и активному синтезу TNFa (кератиноциты) и IFNy (лимфоциты), что ведет к элиминации чужеродного материала и восстановлению барьера. Нарушенная дифференцировка эпидермоцитов наряду с описываемыми явлениями создает порочный круг.

Среди других генов, ассоциируемых с псориазом, следует отметить МНС комплекс на хромосоме бр (6р21.3). Сюда входят компоненты ком-

племента, TNFa и Р , компоненты системы представления антигена, бе-

лок корнеодесмозин, гомологичный кератину-10, и некоторые другие. Другой ассоциируемый ген, располагающийся на 17q, кодирует усиливающий фактор связывания интерлейкинов (ILF), связывающийся с промотором EL-2.

В целом следует отметить, что, несмотря на значительную эволюцию представлений о патогенезе псориаза, природа заболевания остается изученной недостаточно. Имеющиеся данные позволяют чаще спекулятивную интерпретацию. По-прежнему актуальны споры о первичном этапе

патогенеза, основной иммунокомпетентной клетке, провоцирующих антигенах. Среди генов, ассоциируемых с псориазом, в настоящее время выделяют иные, нежели 10 лет назад, однако какого-либо одного главного гена по-прежнему не названо.

Опыт рациональной иммунотерапии псориаза ограничивается экспериментальным применением рекомбинантных цитокинов или моноклональных антител к рецепторам иммунокомпетентных клеток. С другой стороны, новые данные о патогенезе позволяют понять механизмы действия традиционно применяемых средств и на основе этого применять их более обоснованно согласно патогенетическому варианту и стадии заболевания. Неспецифические иммуностимуляторы, имеющиеся в распоряжении практических врачей, отличаются малой эффективностью при псориазеИнтересной может оказаться попытка сдвига иммунологических реакций в сторону Th2 профиля, с помощью не рекомбинантных цитокинов (IL-10, IL-11), а сочетания антигена и неспецифического иммуномодулятора, например ликопида.

13.8.2. Красный плоский лишай

Этиология красного плоского лишая (КПЛ) остается невыясненной. Заболевание часто рассматривается как идиопатическое, хотя само оно или похожие лихеноидные сыпи могут возникать как паранеопластический процесс, лекарственная реакция или проявление болезни «трансплантант против хозяина». Идиопатический КПЛ кожи, в отличие от КПЛ слизистых и вторичного КПЛ, имеет связь с антигенами HLA-DR (ал-

лель HLA-DRB1*0101) и DQ-1.

Внастоящее время КПЛ склонны ассоциировать с инфекцией, вызываемой вирусом гепатита С. В коже больных обнаружены скопления антигена HCv. Известны случаи возникновения КПЛ при лечении вирусного гепатита интерфероном и вакцинации против гепатита В. Ранее обнаруженный «антиген КПЛ» считался экзогенным.

КПЛ имеет характерную гистопатологическую картину: признаки повреждения эпидермиса (вакуольная дистрофия, коллоидные тельца), акантоз, гипер- и паракератоз, гранулез и примыкающий к базальному слою диффузный полосовидный инфильтрат.

Вэпидермисе отмечается ускоренная и нарушенная дифференцировка, с экспрессией цитокератинов дифференцировки СК 10/11 и одновременно фетальных СК 13 и СК 8/18 в кератиноцитах и коллоидных тельцах. В то же время в надбазальных слоях обнаруживаются строго базальные маркеры LH8, маркеры гиперпролиферации СК6 и СК17 , что характерно для репаративных процессов. Отмечается повреждение межклеточных связей, неравномерное распределение интегрина полудесмо

сом a6p4 и Калинина. В субэпителиальном матриксе снижается содержание коллагена типов I, III, V, VI и ундулина.

Считается, что в дермальном инфильтрате преобладают Т-лимфоци- ты, имеющие фенотип CD4+. Число CD4+ Т-хелперов и соотношение CD4/CD8 может снижаться при хроническом течении заболевания. Есть указания и на преобладание CD8+, и на повышение числа у/6 Т-лимфо- цитов. Hitchins и соавт. (1997) предложили расценивать преобладание CD4+ Т-лимфоцитов, CD1+ клеток Лангерганса и низкое содержание CD16+, CD28+ LAK клеток характерным для КПЛ, а преобладание CD8+ и CD16+, CD28+ LAK клеток при низком содержании CD1+ клеток Лангерганса — характерным для лихеноидных реакций типа «трансплантант против хозяина». Повышение числа клеток Лангерганса в местах активной экспрессии HLA-DR кератиноцитами при КПЛ заставляет предполагать преобладание CD4+ (МНС II) типа взаимодействия иммунокомпетентных клеток. McCartan и соавт. (1997) отметили, что при лихеноидных реакциях лекарственной аллергии, в отличие от КПЛ, экспрессия HLA-DR антигена на клетках Лангерганса ниже, чем экспрессия CD1.

В патогенезе КПЛ, как и при псориазе, остается нерешенным вопрос о том, что первично — изменения в эпидермисе или миграция иммунокомпетентных клеток. Базальные кератиноциты при КПЛ активно экспрессируют хемокины IP-10, МСР-1, RANTES, М1Р-1а и MIG, яв-

ляющиеся хемоаттрактантами для иммунокомпетентных клеток. Выраженная экспрессия молекул адгезии ICAM-1 базальными кератиноцитами при КПЛ усиливается под влиянием лимфоцитарного IFNy. На АПК и кератиноцитах при КПЛ обнаруживается экспрессия LFA-3, В7/ВВ1, вспомогательных (альтернативных) молекул активации Т-лимфоцитов, несущих CD28 рецептор к ним. Продукция цитокинов IL-ip, IL-4, IL-6, ГМКСФ, TNFa кератиноцитами из очагов КПЛ на порядок превышает их образование в интактной слизистой. Образование IL-2, EL-6 и IL-10 клетками инфильтрата также значительно выше. Т-лимфоциты отличаются повышенной экспрессией VLA-1, 3, 5, 6. В то же время число EFNyпозитивных клеток невелико.

Отмечается повышенная экспрессия рецепторов адгезии эндотелио-

цитами (ELAM-1, ICAM-1, VCAM-1) и лейкоцитами (LFA-1, VLA-4, L-

селектин) (рис. 2).

Одним из механизмов повреждения кератиноцитов является образование индукторов апоптоза, в частности гранзима В CD8+ клетками, что ведет к протеолитической активации семейства каспаз и клеточной гибели. В настоящее время опосредованный иммунокомпетентными клетками апоптоз кератиноцитов рассматривается как одно из основных патогенетических событий при лихеноидных реакциях. Кератиноциты также экспрессируют Fas, хотя Fas/Fas-L реакции более характерны не для CD8+ и NK клеток, а для ТЫ CD4+ звена.

При эрозивном и пемфигоидном вариантах КПЛ обнаруживаются антинуклеарные антитела. Мишенью для аутоантител при пемфигодном варианте КПЛ является базальная мембрана, конкретные домены (на трансмембранных гликопротеинах полудесмосом BP 180, ВР220) одними исследователями признаются идентичными с доменами-мишеня- ми при буллезном пемфигоиде, а другими — нет. Циркулирующие антитела и отложения IgG и СЗ в области базальной мембраны отмечаются при лекарственном и ассоциированном с вирусным гепатитом КПЛ. В крови при КПЛ полости рта отмечается снижение С4 компонентов комплемента, повышение IgG, а при эрозивной форме — и IgM.

Лечение циклоспорином А больных с ранними стадиями КПЛ приводит к снижению CD25+ Т-лимфоцитов и CD1+, CD14b+ АПК, что коррелирует с клинической эффективностью.

13.8.3. Аллергический контактный дерматит

Аллергический контактный дерматит (АКД) считается разновидностью реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). АКД отличается от классической ГЗТ рядом признаков (см. ниже). Поскольку через неповрежденный эпидермальный барьер не проникают полноценные антигены ГЗТ с высокой молекулярной массой, антигены АКД обычно рассматриваются как гаптены.

Впатогенезе АКД выделяют три фазы — сенсибилизации, переноса (транспорта) и эффекторную фазу (см. рис. 3).

Вфазе сенсибилизации антиген/гаптен проникает в эпидермис, связывается с клеточными или внеклеточными белками и захватывается эпидермальными АПК: клетками Лангерганса (ЮТ) или другими дендроцитами. Антиген перерабатывается для последующего представления лимфоцитам. После знакомства с антигеном КЛ переходят в активизированное состояние. Активация АПК происходит под влиянием самого антигена и интерлейкинов (IL-1, TNFa, ГМ-КСФ и др.), продуцируемых кератиноцитами, АПК и дермальными клетками. Активные КЛ экспрессируют антигены МНС I и II классов, молекулы адгезии и костимуляции, синтезируют IL-ip, IL-6, EL-12, хемокины. Затем активные КЛ покидают кожу и направляются в регионарный лимфатический узел. Активация и миграция КЛ во многом зависят от индукции IL-lp.

Влимфатическом узле КЛ (АПК) представляют антиген наивным

Т-лимфоцитам и сенсибилизируют их с помощью молекул МНС. Ка- кая-либо одна конкретная популяция Т-лимфоцитов, ответственная за дальнейшее развитие реакций АКД, до сих пор не известна. В то время как классическая ГЗТ вызывается МНС П CD4+ лимфоцитами, при АКД если не преобладают, то по крайней мере с не меньшей частотой встречаются МНС I CD8+ эффекторы. Более того, в эксперименте АКД, в от

личие от классической ГЗТ, развивается у лишенных МНС II класса животных, но не развивается при дефиците МНС I класса. Описаны также эффекторы и ТЫ, и Th2 CD4+ популяций, и у5+ Т-эффекторы. Тип эффекторной клетки может определяться природой антигена.

Кроме того, наряду с эффекторными клетками в фазе сенсибилизации образуются Т-лимфоциты супрессоры. Появление супрессоров объясняют как высокой концентрацией антигена, избыток которого предоставляется непрофессиональными АПК, так и очень низкой (неадекватной) толерогенной концентрацией.

Вэффекторной фазе сенсибилизированные Т-лимфоциты, мигрировавшие из лимфатического узла, вновь распознают антиген. Распространенная концепция, согласно которой Т-лимфоциты постоянно циркулируют, посещая кожу, и задерживаются/накапливаются в ней только после вторичного предоставления антигена, в настоящее время подвергается сомнению. В качестве АПК в эффекторной фазе могут выступать не только дендроциты и КЛ, но и кератиноциты, клетки эндотелия, тучные клетки, несущие молекулы МНС I. В качестве вспомогательных молекул выступают B7/CD28, CD40 и др.

Среди Т-лимфоцитарных цитокинов в эффекторной фазе АКД встре-

чаются относящиеся как к ТЫ, так и к ТЪ2 типам, а не только к ТЫ типу, как при ГЗТ. CD8+ Т-эффекторы продуцируют IFNy, Th2 CD4+ лимфоциты — IL-4 и IL-10. Цитокиновый профиль эффекторной фазы также может зависеть от типа антигена.

К ранним событиям эффекторной фазы относятся дегрануляция тучных клеток, вазодилатация, приток нейтрофилов. Кератиноциты также выделяют разные провоспалительные цитокины, факторы хемотаксиса, активаторы эндотелиоцитов, способствуют экспрессии молекул адгезии и костимуляции. В частности, доказано участие IL-1 и TNFa.

Среди хемокинов при АКД отмечается повышенное образование 1 белка хемотаксиса моноцитов (МСР-1), интерферон-индуцибельного белка 10 (IP-10), макрофагального воспалительного белка (МПМа). Для классических реакций ГЗТ, напротив, характерно преобладание RANTES, IL-

8 и Mff.

Вразвитии АКД задействованы очень многие молекулы адгезии и

вспомогательной стимуляции. С помощью генной инженерии и блокирования этих молекул моноклинальными антителами была доказано необходимое при АКД взаимодействие ICAM-1 и LFA-1, участие молекул CD44, VLA-4/CD49d, селектинов.

Сами антигены/гаптены (до появления Т-лимфоцитов) обуславливают экспрессию молекул адгезии и хемоаттрактантов разными клетками, однако для развития АКД недостаточно только присутствия гаптена. Современная концепция АКД предполагает необходимость двух сигналов — наличия антигена (в небольшом количестве) и неспецифического

провоспалительного сигнала (требует значительного количества антигена/гашена). Реакции, протекающие по первому механизму, развиваются вслед за реакциями, опосредованными самим антигеном, т.е. имеет место двухэтапная модель эффекторной фазы. Эффекторная фаза развивается за 24-72 ч.

13.8.4. Атопический дерматит

После повсеместного принятия термина «атопический дерматит» (АД) и разработки его диагностических критериев патогенез заболевания и его иммунологические феномены подверглись тщательному изучению. Наибольший прогресс в изучении АД был достигнут после открытия Thl/Th2 парадигмы Mosmann. Какое-то время АД рассматривался только как Th2 зависимый процесс, однако очевидное участие IFNy в патогенезе заставило исследователей АД искать новые концепции иммунопатогенеза. В настоящее время предлагается двухступенчатая иммунологическая модель АД. Кроме того, остается актуальным учение о наличии разных клинико-иммунологических типов заболевания.

Прежде всего, иммунологическая природа заболевания в наши дни не вызывает сомнения. Это, в частности, доказано клиническими наблюдениями АД после пересадки костного мозга от больных с атопической предрасположенностью и у больных с тяжелыми дефектами Т- клсточного иммунитета.

Общая характеристика картины периферической крови во многих случаях АД представляется следующей: повышенное содержание IgE; эозинофилия; увеличение популяций CD23+ моноцитов и лимфоцитов с фенотипом 1Ъ2 (продуцирующих IL-4, IL-5); сокращение популяций CD8+ лимфоцитов и с фенотипом ТЫ (продуцирующих IFNy); активированное состояние макрофагов с активным синтезом ГМ-КСФ, простагландина Е, IL-10; повышенное содержание растворимых молекул S-IL2, Е-селектина, VCAM-1, ICAM-1, катионных белков эозинофилов; повышение спонтанного выброса гистамина базофилами.

Клиническая, гистологическая, а в последнее время — и иммунологическая картина АД рассматривается в контексте острой и хронической стадий заболевания по сравнению с участками неизмененной кожи

(см. табл. 13.2).

Как видно, в патогенезе АД в разное или одно и то же время принимают участие цитокины с противоположным действием, продуцируемые антагонистическими популяциями ТЫ и Th2 лимфоцитов. В то же время на всех стадиях АД, не исключая периода внешнего благополучия, Т-лимфоцитарная инфильтрация и экспрессия цитокинов II типа 1L-4/IL- 13 сохраняется.

Таблица 13.2. Характеристики острой и хронической стадий АД

Выделяют разные причины, обусловливающие сдвиг иммунологических реакций в сторону Th2 звена. Прежде всего следует отметить наследственные факторы. Всего известно около 20 генов, ассоциируемых с атопической предрасположенностью. Особый интерес заслуживает область на 5 хромосоме (5q31-33), содержащая кластер генов IL- 3, EL-4, EL-5, IL-13 и ГМ-КСФ (цитокины, характеризующие Th2 профиль). Установлены ассоциации аллергических заболеваний с маркерами IL-4 этого кластера, полиморфизм по промотору IL-4 связан с высоким содержанием IgE.

Местные факторы, обусловливающие дифференцировку ThO клеток

в Th2, включают цитокиновое окружение, тип антигена и костимуляции, воздействие разных гуморальных компонентов.

На формирование ТЫ фенотипа оказывает стимулирующее влияние IL-12, образуемый макрофагами, дендроцитами и эозинофилами. Рецептор IL-12|32 содержится только на Thl, но не на Th2 клетках. Отрицательное влияние на образование ТЫ фенотипа, экспрессию IL-12(32 и продукцию IFNy оказывает IL-4, преобладающий в острой стадии.

К гуморальным факторам среды относятся также IL-10 и простагландин Е2, подавляющие синтез IFNy. Моноциты больных АД отлича

ются повышенной активностью сАМР-фосфодиэстеразы, способствующей продукции IL-4, IL-I0, простагландина Е2 и IgE.

Вспомогательная стимуляция при распознавании МНС антигена обеспечивается, в случае Th2 звена, взаимодействием рецептора CD28 Т-клеток и молекулы В7-2 на В-лимфоцитах и клетках Лангерганса. Экспрессия В7-2 на клетках больных АД выше, чем у здоровых, повышается под влиянием IL-4 и IL-13 и коррелирует с уровнями IgE.

Основные события в патогенезе АД протекают под влиянием IgE, который образуется плазматическими (дифференцированными В) клетками при Th2 реакциях под влиянием IL-4 и IL-13. Среди опосредованных IgE реакций выделяют две фазы — раннюю и позднюю.

Вранней фазе, развивающейся спустя 15-60 мин. после повторного контакта с аллергеном, тучные клетки, несущие высокоаффинный рецептор IgE (FceR I типа, FceRI), выбрасывают гистамин, протеазы, образуют и выделяют лейкотриены, простагландины, цитокины (в частности, IL-1 и TNFa) и факторы хемотаксиса. Эти реакции способствуют расширению и повреждению сосудов, притоку клеток крови, а клинически проявляются зудом и отеком.

Впоздней фазе, развивающейся через 3-4 ч после описываемых событий, экспрессия молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1, Е-селектин) лейкоцитов приводит к их притоку и накоплению. В ткани в эту фазу обнаруживаются сначала нейтрофилы (в течение первых 8 ч), затем эозинофилы и моноциты (преобладают спустя сутки от начала поздней фазы). Среди клеток поздней фазы отмечается экспрессия в основном цитоки-

нов Th2 (IL-4, IL-5, IL-13, ГМ-КСФ). Цитокины Th2 (IL-5 и ГМ-КСФ)

обуславливают эозинофилию крови и инфильтрата поздней фазы.

Клетки Лангерганса также несут FceRI, а макрофаги и эозинофилы поздней фазы имеют только низкоаффинные рецепторы IgE (FceR П типа, FCERU или CD23), появляющиеся под действием IL-4 и ГМ-КСФ. IgE и аутоантитела к нему вызывают образование и выделение макрофасами лейкприенов, факторов хемотаксиса, IL-1 и TNFa. Клетки Лангерганса, несущие FceRI, способны представлять аллергены ТЪ2 лимфоцитам.

Таким образом, картина инфильтрата в поздней фазе говорит о наличии реакций, непосредственно вызванных присутствием Th2, так и опосредованных ими через IgE.

Транспорт Т-лимфоцитов в кожу осуществляется с помощью их хоумингового рецептора CLA (кожный лимфоцитарный антиген), взаимодействующего с Е-селектином эндотелиоцитов в дерме. Экспрессия CLA усиливается под влиянием IL-12, TGFp и IL-6. Бактериальные суперантигены за счет стимуляции EL-12 способствуют экспрессии CLA лимфоцитами, а за счет макрофагальных IL-1 и TNFa — Е-селектина эндотелиоцитами. К повышенной экспрессии Е-селектина и других молекул адге-

зии под влиянием EL-1 и TNFa, а также активному транспорту лимфоцитов, эозинофилов и макрофагов в очаг поражения за счет действия хемокинов приводит повреждение кератиноцитов при кожном зуде.

Доказано, что лимфоциты больных АД содержат значительно боль-

шее количество CLA, чем лимфоциты больных бронхиальной астмой. Th2 реакции при АД обусловлены прежде всего Т-лимфоцитами, несущими антиген CLA, которые распознают HLA-DR антигены, образуют IL-4, IL- 5JL-13 и вызывают синтез IgE.

Через 24 ч после контакта с аллергеном количество мРНК цитокинов Th2 профиля резко сокращается. Через 48-72 ч отмечается выраженная экспрессия IFNy клетками инфильтрата. Экспрессии IFN у предшествует пик экспрессии DL-12. Поскольку BL-12 образуется макрофагами, эозинофилами и дендроцитами, современные исследователи склонны объяснять появление IFNy продуцирующих ТЫ лимфоцитов в хронической стадии АД преобладанием в поздней фазе клеток Лангерганса в эпидермисе, а макрофагов и эозинофилов — в дерме. В настоящее время уже не вызывает сомнений участие IFNy ТЫ реакций в патогенезе АД. Экспрессия IFNy отмечается у 80% больных, коррелирует с тяжестью заболевания и сокращается при успешном лечении.

Таким образом, в развитии АД принимают участие разные популяции иммунокомпетентных клеток и разные, нередко противоположные по механизму действия факторы (см. рис. 4).

Однако часть больных имеют картину заболевания, отличную от описанной выше. Во многих случаях АД постоянно протекает, не сопровождаясь повышением уровня IgE в крови. Состав инфильтрата и картина периферической крови у части больных также иные. Эти данные привели разных исследователей к гипотезе о гетерогенности АД и наличии разных клинико-иммунологических типов заболевания.

Эта гипотеза была впервые подтверждена в работах Ю.В. Сергеева (1989-1990 гг.). С помощью кластерного и пошагового ди скрим инантного математического анализа была разработана иммунологическая классификация АД, включающая 4 типа (варианта). Для первого типа характерно повышение числа CD8+ лимфоцитов при нормальных уровнях IgE. Для второго типа характерно высокое среднее содержание IgE, нормальное количество CD4+ и CD8* лимфоцитов. Для третьего — вариабельность концентраций IgE и высокое содержание CD4* лимфоцитов; для четвертого — значительные вариации IgE при снижении CD4+ и CD8+ лимфоцитов. Иммунологические варианты коррелировали с клиническими особенностями течения АД.

После открытия Thl/Th2 парадигмы учение о гетерогенности АД какое-то время не привлекало внимания. Разные, нередко противоположные иммунологические феномены АД объясняли не гетерогенностью, а фазным течением процесса. Однако объяснить наличие вариантов течения АД только фазными механизмами не удалось.

Таблица 13.3. Иммунологические классификации АД

Через 8 лет зарубежные и отечественные исследователи вернулись

к теории гетерогенности АД. В 1998 г. Н.В. Кунгуров, а в 1999 г. Fabrizi и соавт. предложили свои классификации АД, состоящие также из 4 типов.

Общим моментом этих классификаций явилось наличие IgE зависимого (преимущественно 1-й тип гиперчувствительности), клеточного (преимущественно IV-й тип гиперчувствительности) и смешанного, а также недифференцированного вариантов АД (табл. 13.3).

Данные классификации, несмотря на остающиеся неразрешенными многие спорные вопросы, указывают на необходимость избирательного подхода к оценке состояния больного и принятию терапевтического решения. В частности, возможна оптимизация иммунокорригирующей терапии в зависимости от преобладающего клинико-иммунологического варианта АД. Наряду с традиционными иммуномодуляторами (имунофан,

изопринозин, ликопид) возможно внутривенное применение иммуноглобуоинов. Опыт использования биавена в тяжелых гормональнозависииых случаях атопического дерматита доказал свою несомненную эффек-

тивность. В качестве базисной терапии рекомендуются антигистаминные препараты последнего поколения кларотадин, кларитин, телфаст, зиртек. Используется и антиоксидантная терапия (триовит, витамин Е), витамины группы В и бета-каротин, пробиотики. Для местной терапии предпочтение отдается препаратам последнего поколения — метилпреднизолону ацепонату (адвантан) и мометазону фуроату (элоком), которые наряду с высокой эффективностью и минимумом побочных эффектов могут применяться один раз в сутки даже у детей раннего возраста.

13.8.5. Грибковые и паразитарные инфекции кожи

К возбудителям грибковых инфекций (микозов) традиционно относили около 100 видов царства Fungi. Однако оппортунистические микозы могут вызывать более 400 видов грибов. При ряде клинических состояний, прежде всего при нейтропении, возбудителем микоза может стать практически любой гриб, выживающий при температуре и кислотности организма человека. Клиническая классификация микозов делит их на поверхностные, подкожные и глубокие соответственно локализации возбудителя. Различия имеются также в патогенезе и иммунологических изменениях организма во время инфекции.

Поверхностные микозы включают поражения кожи и слизистых оболочек. Микозы кожи вызываются, как правило, дерматофитами (дерматофи-

тозы) и Malassezia furfur (разноцветный лишай), реже — Candida spp.

При разноцветном лишае локализация возбудителя в роговом слое кожи, казалось бы, обеспечивает ему безопасность вне досягаемости клеток — эффекторов иммунитета, и расстройства иммунной системы не играют существенной роли. Тем не менее у части больных разноцветным лишаем отмечается снижение цитокинового ответа, а также ослабление реакции бластгрансформации на антигены М. furfur. Это связывают со снижением числа представляющих антиген клеток. Как известно, лимфоцитарные цитокины усиливают пролиферацию кератиноцитов — защитную реакцию эпидермиса. Кроме того, при иммунодефиците (в частности, при СПИД) встречается редкая, более глубокая форма Malassezia

инфекции кожи: A/aZassez/a-фолликулит. При нем в крови отмечается более высокий уровень антител класса IgG к Malassezia furfur. Себорейный дерматит, который наблюдают у большинства больных СПИД, в настоящее время ассоциируется с М. furfur.

Дерматофитные инфекции, за исключением, пожалуй, онихомикозов, сопровождаются воспалительными реакциями с участием иммунокомпетентных клеток. Однако иммунологические изменения носят преимуще-

ственно местный и преходящий характер, невосприимчивость к реинфекции при дерматофитозе не создается. При активной инфекции у

больных отмечаются реакции ГЧНТI типа (с преобладанием Т хелперов П-го типа) при отсутствии ГЧЗТ и ослаблении лимфоцитарного ответа на антигены дерматофитов (с сохранной реакцией на неспецифические митогены и другие антигены). Считается, что маннановые компоненты

клеточной стенки дерматофитов обладают иммуномодулирующими свойствами и подавляют функции лимфоцитов. Trichophyton rubrum отличается меньшей агрессивностью по отношению к кератину и роговому слою,

чем Trichophyton mentagrophytes. При этом Т. rubrum вызывает дермато-

фитоз почти в 10 раз чаще, чем Т. mentagrophytes [Ю.В. Сергеев и соавт., 1998]. Это объясняют более низкой иммуногенностью Т. rubrum, позволяющей грибу выживать на поверхности и внутри рогового слоя.

Дерматофиты, в отличие от других возбудителей микозов, крайне редко проникают глубже рогового слоя, даже при выраженном иммунодефиците. Основным сдерживающим инфекцию фактором считается ненасыщенный трансферрин плазмы крови. Трансферрин связывает железо, необходимое для жизнедеятельности грибов.

Поверхностный кандидоз, поражающий кожу и видимые слизистые оболочки, как и глубокий кандидоз, — типичная оппортунистическая инфекция. Candida albicans и остальные главные возбудители кандидоза являются комменсалами слизистых оболочек человека. Для развития инфекции необходимы предрасполагающие факторы, в том числе иммунологические расстройства. Уровень этих расстройств, как оказалось, различается при разных формах кандидоза.

Кандидоз полости рта не всегда возникает на фоне иммунодефицита. Однако хронический кандидоз полости рта является маркером ВИЧ-ин- фекции. Хронический кандидоз полости рта — основное проявление хронического кандидоза кожи и слизистых оболочек, ассоциируемого с количественными и качественными дефектами Т-клеточного иммунитета. На ранних стадиях инфекции и в борьбе с кандидной колонизацией полости рта главную роль играет гуморальное звено — секреторный IgA (преимущественно 1-го типа) и неспецифические факторы слюны, в частности гистатины и лактоферрин.

В патогенезе вагинального кандидоза в настоящее время не выделяется какого-либо одного предрасполагающего фактора, в том числе — иммунодефицита. Хронический вульвовагинальный кандидоз редко сопровождается изменениями стандартной иммунограммы, что объясняется особенностями иммунокомпетентной ткани влагалища, где преобладают CD4+ и у/8 Т-лимфоциты. В настоящее время считается, что иммунологические изменения при вульвовагинальном кандидозе носят преимущественно местный и временный характер. По нашим данным, реакции гиперчувствительности на антигены С. albicans у больных протекают по немедленному типу (1-П1 с преобладанием 1-го), тогда как в контрольной группе

Г преобладает замедленная реакция IV-ro типа. Чередование фаз колониза- | ции и инфекции, а также заметное преобладание реакций Тп2-профиля

I позволили высказать гипотезу «антигенной перегрузки», согласно кото- ' рой массивная колонизация приводит к сдвигу иммунологической реак-

j? тивности в сторону Th2 и неэффективному иммунитету.

%■ Кандидоз собственно кожи и кандидные паронихии обусловливаются

!прежде всего нарушением барьерной функции, иммунологические изме- > нения здесь не играют большой роли.

При хроническом кандидозе кожи и слизистых оболочек (ХККС) от-

!мечается снижение числа CD4+ лимфоцитов, реакции лимфоцитов на

I ЛПС и антигены Candida, у больных отмечаются и другие оппортунис- { тические инфекции. Изменения гиперчувствительности на кандидные ' антигены, по нашему мнению, отражает то состояние, которое предрас-

полагает к ХККС. Так, у обследованных нами больных с ХККС на фоне аутоиммунного полиэндокринного синдрома преобладали реакции 11-го и Ш типов с высоким содержанием ЦИК и отсутствием замедленной реакции, у части остальных больных отмечалось снижение IgA и повы-

; шение IgE с преобладанием реакции 1-го типа.

По иммуногенности Candida spp. превосходят дерматофитов и

■ Malassezia spp. Маннановым антигенам С. albicans приписывают имму-

оппортунистические глубокие микозы, возбудителями которых могут быть самые разные грибы.

Патогенез эндемических микозов, не встречающихся в нашей стране и не контагиозных, напоминает патогенез туберкулеза. Инфицирование происходит при вдыхании спор гриба,

инфицированность без симптомов наблюдается у большей части населения эндемических зон. Забо-

левание развивается на фоне иммунодефицита, дефекта Т-клеточного иммунитета: все эндемические микозы наблюдаются при СПИД и являются его маркерами. В настоящее время описаны иммунодоминантные антигены возбудителей: гомолог инвазинов WI-1, распознаваемый CD14

и CR3 (бластомикоз); F-антиген, Р -1,3-эндоглюканаза и сериновые про-

теиназы (кокцидиоидоз). Изучение иммунологической реактивности при гистоплазмозе и паракокцидиоидозе показало, что защитный иммунитет и элиминация возбудителя ассоциируются с преобладанием ТЫ профиля, продукцией IFNy и TNFa, а прогрессирование заболевания — с преобладанием профиля Th2, кратковременной экспрессией рецепторов МНС II, поликлональным синтезом антител классов IgGl, IgG2b, в то время как протективными свойствами обладают IgG2a.

Среди оппортунистических глубоких микозов СПИД ассоциированными и зависящими преимущественно от клеточного (ТЫ, IL-2, IFNy) иммунитета являются криптококкоз и некоторые формы кандидоза и аспергиллеза.

Для остальных глубоких микозов главным предрасполагающим состоянием считается нейтропения (лейкопения, агранулоцитоз). Не имея многочисленных факторов патогенное™, возбудители этих инфекций обладают одним свойством — быстро расти в условиях внутренней среды организма человека. Поэтому резкое снижение числа нейтрофилов, наблюдаемое при радиотерапии и химиотерапии опухолей, прежде всего гемобластозов, позволяет быстрый, не контролируемый инвазивный рост грибов с разрушением тканей человека. При СПИД оппортунистические глубокие микозы, за исключением вышеназванных, не встречаются. Дефекты макрофагального звена без нейтропении отмечаются при некротизирующем кандидном бронхите, хроническом некротизирующем аспергиллезе.

Преобладание Th2 профиля отмечается при некоторых неинвазивных формах оппортунистических микозов. Так протекают аллергические грибковые синуситы, аллергические бронхолегочные аспергиллез, кандидоз и феогифомикозы.

Подходы к иммунокоррекции строятся соответственно уровню иммунодефицита. При оппортунистических глубоких микозах на фоне нейтропении необходимо быстрое восстановление числа и функции фагоцитов (нейтрофилов). При поверхностных микозах требуется коррекция Т- клеточного регуляторного звена, макрофагов или местных защитных факторов.

Наибольший успех достигнут в иммунореконституции при глубоких микозах на фоне нейтропении. Использование гематопоэтических росто-

вых факторов (Г-КСФ, ГМ-КСФ) при нейтропении, вызванной химиотерапией онкологических заболеваний, приводит к сокращению продолжительности и интенсивности нейтропении и тем самым снижает риск

развития микозов. Более того, эти препараты могут оказаться эффективными при лечении инвазивных глубоких микозов на фоне лейкопении и агранулоцитоза, а также орофарингеального кандидоза при СПИД. Используется также переливание лейкоцитной массы от принимавших ростовые факторы доноров. Сообщения об эффективном клиническом применении Г-КСФ и ГМ-КСФ для лечения инвазивных микозов немногочисленны, необходимы дальнейшие исследования.

Для модуляции регуляторного звена иммунитета, сдвига в сторону ТЫ ответа, зарубежные исследователи, как правило, предлагают реком-

бинантные препараты IL-12, DrNy или антагонисты/ингибиторы цитокинов обратного действия (TGFP, IL-4). Однако даже если удастся доказать клиническую эффективность подобных препаратов, очевидной останется экономическая нецелесообразность их применения при поверхностных микозах. Те же соображения выступают доводом против использования рекомбинантных заменителей неспецифических факторов, например гистатинов при хроническом орофарингеальном кандидозе.

Арсенал иммуномодуляторов, эффективных в лечении оппортунистических инфекций, в настоящее время невелик. Их действие не обеспечивает восстановления иммунитета при инвазивных глубоких микозах. При поверхностных инфекциях большинство современных иммуномодуляторов также малоэффективно. Отчасти это обусловливается тем, что при поверхностных микозах не всегда выявляются четкие количественные дефекты клеточного звена, нет выраженных расстройств фагоцитоза, а обнаруживаемые изменения часто относятся к субпопуляциям CD4+ лимфоцитов.

Потенциально эффективными могут оказаться индукторы интерферонов, способствующие выработке эндогенного IFNy и сдвигу в сторону ТЫ, однако опыт их применения при кандидозе ограничен. Имеются сообщения об эффективности трансфер-фактора, в том числе при кандидозе мочевых путей и ХККС. С успехом применяются изопринозин при рецидивирующем вагинальном кандидозе, трансфер-фактор и «милайф» при хроническом кандидозе кожи и слизистых оболочек. Указанные иммуномодуляторы хорошо сочетаются с базовой терапией, которая, как правило, проводится наименее иммунотоксичными противогрибковыми препаратами, к которым относятся орунгал и дифлюкан.

Учитывая частое несоответствие иммунологических изменений при поверхностном кандидозе свойствам распространенных иммуномодуляторов, рациональной представляется рекомендация по исследованию иммунологического статуса перед каждым назначением иммуномодулятора.

Контакт макроорганизма с антигенами чесоточных клещей приводит к формированию иммунитета. Это не предотвращает возможности повторного заражения, однако реинфекция происходит труднее и сопровождается симптомами меньшей выраженности.

При чесотке происходит повышение содержания антител IgG и IgM, наряду со снижением IgA. Содержание IgA восстанавливается в ходе этиотропной терапии. Кроме того, через 1-2 сут. после ее начала нарастают концентрации ЦИК.

Повышение общего и специфического IgE при чесотке и их снижение после лечения наряду с эозинофилией и положительными кожными пробами указывает на важность аллергического компонента заболевания. Зуд, основной симптом заболевания, может сохраняться и некоторое время после проведенного лечения.

На фоне иммунодефицита и нейтропении иногда развивается так называемая норвежская чесотка, отличающаяся большим, по сравнению с классическим вариантом заболевания, содержанием возбудителя и боль-