Lektsia_2_2012_-all
.pdf
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии (all)
БИОИЗОСТЕРИЗМ
Биоизостеры – вещества, получаемые путём замены одного атома (группы атомов) на другой атом (группу
атомов), сохраняющие биологическую активность исходных соединений.
Изостерическое (биоизостерическое) замещение –
замещение (модификация) функциональных групп на другие группы, имеющие сходное строение.
Биоизостеризм используется для: 
увеличения фармакологической активности,
повышения селективности по отношению к определённому типу (подтипу) рецепторов или изоформе фермента, 
уменьшения определённых побочных реакций,
оптимизации фармакокинетики.
OH |
O |
|
|
|
OH |
O |
|
N |
N |
|
|
|
N N |
S N CH3H |
|
S |
|
S N CH3H |
||
O O |
|
|
|
|
O O |
|
t1/2 = 36–45 часов |
t |
|
= 60–75 часов |
|||
|
|
|
1/2 |
|
|
|
|
O |
|
|
|
O |
|
H N |
CH3 |
|
H N |
F |
||
O |
N |
|
|
O N |
|
|
|
H |
|
|
|
H |
|
ИСТОРИЯ ВОЗНИКНОВЕНИЯ И РАЗВИТИЯ ПОНЯТИЯ «БИОИЗОСТЕРИЗМ»
Ирвинг Ленгмюр (Langmuir) (1881–1957)
Американский химик. Лауреат Нобелевской премии по химии 1932 г. за исследования в области химии поверхностных явлений
1919 г. «Изоморфизм, изостеризм и ковалентность» - понятие «изостеризм».
Изостеры – это молекулы или ионы, содержащие одинаковое число атомов, а также имеющие
одинаковое количество и расположение электронов.
N2O и CO2
1925 г. Г. Гримм (Grimm) - «закон гидридного замещения» («Hydride displacement law»).
Атомы в любом месте периодической системы в пределах четырёх клеток до инертного газа при присоединении к ним от одного до четырёх атомов водорода изменяют свои свойства таким образом, что образующиеся комбинации ведут себя как псевдоатомы, аналогичные элементам в группах, находящихся справа от них от 1 до 4 клеток соответственно.
C |
N |
O |
F |
Ne |
Na |
|
CH |
NH |
OH |
FH |
|
|
|
CH |
NH |
OH |
FH + |
|
|
2 |
2 |
2 |
2 |
|
|
|
CH |
NH |
OH + |
|
|
|
3 |
3 |
3 |
|
|
|
|
CH |
NH + |
|
|
|
|
4 |
4 |
1932 г. Ганс Эрленмейер (Erlenmeyer)
Изостеры – это атомы, ионы или молекулы, в которых наружные электронные оболочки могут
считаться идентичными.
O |
NH2 |
N |
NH2 |
|
H |
H |
|
|
|
Одинаковая активность в |
|
|
C |
NH2 |
|
|
иммунологических |
||
|
H |
|
тестах |
1951 г. Г. Фридман (H.L. Friedman)
Биоизостеры – это все соединения (атомы и молекулы), которые удовлетворяют самому
широкому определению изостеров и имеют один и тот же тип биологической активности.
|
|
COO- |
|
|
|
|
Cl |
|
|
|
COO- |
Изостеры? |
|
N |
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
H |
|
|||||||||
|
|
CH3 |
|
|
Cl |
||||||
|
lg(1/C) = 3,48 |
lg(1/C) = 3,48 |
|||||||||
|
lgP = 0,28 |
|
lgP = 0,23 |
||||||||
Увеличение на 20 мВ потенциала ротовой ганглии моллюска.
Определение «биоизостеров» по К. Ганчу
Биоизостеры – это соединения, вызывающие идентичный биохимический или фармакологический
эффект в стандартной тест-системе.
2012
1
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии (all)
КЛАССИФИКАЦИЯ БИОИЗОСТЕРИЗМА |
|
Альфред Бургер (Burger), 1970 |
|
БИОИЗОСТЕРИЗМ |
|
КЛАССИЧЕСКИЙ |
НЕКЛАССИЧЕСКИЙ |
Одновалентные атомы или |
fЦиклический/нециклический |
группы |
Функциональные группы |
Двухвалентные атомы или |
Ретроизостеризм |
группы |
|
Трёхвалентные атомы или |
|
группы |
|
Четырёхвалентные атомы |
|
Эквивалентные кольца |
|
КЛАССИЧЕСКИЙ БИОИЗОСТЕРИЗМ
Биоизостеры имеют приблизительно одинаковый размер, форму и конфигурацию внешнего электронного слоя.
Категория |
|
Ряды (био)изостеров |
|||||||||
Одновалентные атомы |
-CH3; -NH2; -OH; -F; -Cl // |
||||||||||
или группы |
-PH2; -SH // -Br; -изопропил // |
||||||||||
|
-I; -трет-бутил |
|
|
|
|
|
|||||
Двухвалентные атомы |
-CH2-; -NH-; -O-; -S-; -Se // |
||||||||||
или группы |
-COCH2; -CONH-; -COO-; -COS- |
||||||||||
Трёхвалентные атомы |
-CH=; -N= // -P=; -As= |
||||||||||
или группы |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Четырёхвалентные |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
атомы |
|
|
C |
|
|
|
Si |
|
|
||
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Эквивалентные кольца |
Бензол-тиофен, бензол-пиридин, |
||||||||||
|
циклопентан-пирролидин |
||||||||||
Атомы или группы
N |
|
|
|
|
N CH3 |
|
N CH3 |
|
CH3 |
|
CH3 |
O |
|
O |
|
O |
N(C2H5)2 |
N |
N(C2H5)2 |
H2N |
H2N |
H |
|
|
|
Биоэквивалентные кольца
|
|
|
H |
|
H |
|
|
N |
|
S |
N |
|
N CH3 |
|
|
N |
CH3 |
|
N CN |
|
|
||
H |
|
|
|
|
NO2 |
||
|
CH3 |
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
H3C |
N |
O |
|
S |
N |
N |
CH3 |
|
|
|
|
|
H |
H |
|
NH2 S
H2N
N
N
S
N
S NH2
NH2 O
O
Антиметаболиты
O |
|
|
|
OH |
|
|
SH |
H N |
F |
|
|
|
|
||
|
N |
N |
|
N |
N |
||
|
|
|
|
|
|
||
O N |
|
|
|
N N |
|
|
N N |
H |
|
|
|
H |
|
|
H |
|
|
|
|
O |
|
COOH |
|
|
NH2 |
|
|
|
N |
|
|
|
N |
N |
|
N |
H |
|
COOH |
|
|
|
|
|
|||
H2N |
N |
N |
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
НЕКЛАССИЧЕСКИЙ БИОИЗОСТЕРИЗМ
Циклический/нециклический
H3C OH
CH3 
OH
HO |
HO |
H3C |
Функциональных групп
|
O |
|
|
|
O |
O |
|
C |
|
|
OH |
C |
|
O |
N C N |
O N |
O |
OH |
N OH |
|
C |
H |
|
|
|
H |
|
N |
|
O |
|
O O |
O O |
|
OH |
N |
|
||||
|
|
P O |
CH3 |
S N R |
S OH |
|
|
N N |
|||||
|
OH |
|
H |
|
||
|
H |
|
|
|
|
|
2012
2
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии (all)
H3C |
|
|
|
O |
|
O O |
|
ПРОЛЕКАРСТВА |
|
|
|
|
|
|
N |
|
OH |
S |
NH2 |
|
Пролекарство (prodrug) - химические соединение, |
||||||
|
|
|
|
|
|||||||||
|
N |
Cl |
|
|
|
||||||||
|
H2N |
|
H2N |
|
|
|
фармакологически неактивное либо обладающее |
||||||
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
незначительной активностью, подвергающееся |
||||||
|
|
OH |
|
O |
|
|
|
|
|||||
H |
|
|
CH3 |
|
|
|
биотрансформации с образованием фармакологически |
||||||
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|||||||
N |
N |
|
|
|
CH3OH |
|
активного метаболита. |
|
|
|
|
||
N |
|
|
H3C |
|
|
CH |
Адриан Альберт (Albert) |
(1907– |
|
|
|||
N |
|
|
|
|
|
|
C |
|
|
||||
|
|
|
|
|
H C |
|
|
|
1958 1989) профессор Австралийского |
|
|
||
|
|
O |
|
|
3 |
|
|
|
Национального Университета |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
“the drug you are having when you are |
|
|
||
Ретроизостеризм |
|
|
|
|
|
not having a drug” |
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
COOH |
|
|
|
||||
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
1899 |
|
|
|
|
|
|
O R1 |
R O |
R1 |
|
|
|
|
N |
N |
Schering |
||
|
|
R |
|
|
|
OCOCH3 |
|
||||||
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Феликс Хоффман («Bayer») |
|
|
|
||
КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОЛЕКАРСТВ |
Пролекарства, содержащие переносчик |
|
||||||
ПРОЛЕКАРСТВА |
Содержат группу- |
|
|
|
|
|
|
|
переносчик, которая |
|
O |
|
|
|
|
||
|
|
отщепляется при |
H |
N |
N |
|
O |
|
|
|
гидролизе, |
O |
CH3 |
||||
СОДЕРЖАЩИЕ |
БИОПРЕДШЕСТВЕННИКИ |
|
|
|
||||
восстановлении или |
H2N |
N |
N |
|
||||
|
|
|
||||||
ПЕРЕНОСЧИК |
(BIOPRECURSORS) |
окислении: |
|
|
O |
H2N |
CH3 |
|
(CARRIER-LINKED) |
|
Биопредшественники |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
КОНЪЮГАТЫ ЛВ С |
При активации не |
O |
|
|
|
O |
|
|
происходит |
|
|
H N |
|
||||
ПОЛИМЕРАМИ И |
отщепления групп. |
H N |
C2H5 |
|
C2H5 |
|||
АНТИТЕЛАМИ |
Активируются |
|
|
|
||||
N |
O |
|
O |
N |
O |
|||
|
|
путём гидратации, |
|
|||||
|
|
восстановления |
H |
|
|
|
H |
|
|
|
или окисления: |
|
|
|
|
|
|
ХИМИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ПРОЛЕКАРСТВ |
|
ЦЕЛИ СОЗДАНИЯ ПРОЛЕКАРСТВ |
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Фармакодинамика |
Фармакокинетика |
Фармацевтические |
СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ |
|
ДРУГИЕ СТРУКТУРЫ |
|
|
свойства |
||||||||
|
Маскирование |
Улучшение |
Улучшение |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
O |
|
|
|
|
|
|
N |
NO2 |
|
реакционноспособных |
всасывания в ЖКТ и |
растворимости. |
|
|
АМИДЫ |
СОЛИ |
|
веществ. |
других местах. |
Увеличение |
||||||
H |
N |
N |
N |
|
|
Активация |
Увеличение |
химической |
|||||
|
|
O |
CH3 |
|
|
|
S |
H |
цитотоксичных |
продолжительности |
стабильности. |
||
|
|
|
|
|
|
||||||||
H2N |
N |
N |
|
|
|
H3C |
|
агентов in situ. |
действия. |
Улучшение |
|||
|
O |
|
|
|
N |
N |
|
Уменьшение |
вкуса, запаха. |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
пресистемного |
Уменьшение |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
N |
|
||
|
|
|
|
O |
|
HN |
|
|
|
метаболизма. |
раздражения и |
||
|
|
|
O |
O |
|
|
O |
|
|
|
Уменьшение |
боли при |
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
||||||
|
|
|
CH3 |
|
|
|
побочных эффектов. |
введении. |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
Непафенак |
O |
NH2 |
NaO |
P |
|
|
|
|
|
Преимущественная |
|
||
NH2 |
O |
|
|
|
|
доставка в |
|
||||||
|
|
|
|
NaO |
|
|
|
|
определённые ткани и |
|
|||
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
органы. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2012 |
|
|
3
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии (all)
Фармакодинамика N
Маскирование |
|
|
|
|
реакционноспособных |
|
N |
N |
|
веществ |
|
|
N |
|
|
|
|
O |
CH3 |
Активация |
|
H N O |
||
|
N |
F |
|
|
цитотоксичных |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
агентов in situ |
O |
N |
|
|
|
CH3 O |
|
|
|
|
OH |
OH |
|
|
|
HO |
O |
|
|
|
|
O |
|
O |
|
H3C |
OH |
|
|
|
C |
CH |
|||
H3C |
O |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
||
CH3 |
H |
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
Линестренол |
|||
|
|
|
|
|
||
H3C |
|
|
Уменьшение пресистемного |
|||
Уменьшение побочных |
||||||
эффектов |
|
|
метаболизма |
|
|
|
Улучшение |
|
|
O |
|
O |
|
|
HO |
H3C |
|
O |
||
фармацевтических |
|
OH |
||||
H3C |
|
|||||
свойств |
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
O |
|
|
NaO |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Увеличение растворимости |
|||
Фармакокинетика |
|
|
|
O |
OH |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H3C |
CH3 O |
|
|
|
HO |
H3C |
O |
CH3 |
O |
|
O |
CH |
|
H3C |
|
O |
CH3 |
H N |
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
F |
|
|
|
|
|
NH2 |
|
|
O |
|
|
|
|
O |
CH3 |
|
|
|
F |
|
|
|
Улучшение всасывания в ЖКТ |
Увеличение местной |
|||||||
S |
|
|
|
|
проницаемости |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HO |
|
COOH |
|
N |
CF3 |
O |
C9H19 HO |
|
NH2 |
|
||
|
N |
N |
|
|
||||
|
|
|
|
|||||
Увеличение |
|
|
O |
Преимущественная |
|
|||
|
|
|
доставка в определённые |
|||||
продолжительности действия |
ткани и органы |
|
|
|||||
|
OH |
O |
|
|
|
|
H |
CH3 |
|
|
|
|
|
|
C15H31 H3C |
|
|
||||
|
|
|
O |
|
N |
O Cl |
||||
O2N |
|
NHCOCHCl2 |
|
|
|
|
||||
|
Улучшение вкуса |
|
|
O |
|
H |
N |
CH3 |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
H3C |
|
CH3 |
OH |
|
|||
|
|
|
|
|
|
O |
||||
|
|
|
H3C |
|
|
|
OH |
|
|
|
|
H3C |
O |
|
|
HO |
HO |
|
|
||
|
H C |
HO |
|
|
CH3O |
CH3 |
|
HO |
P O SCH3 |
|
|
3 N |
|
O |
|
|
|
|
|||
H3C |
O |
|
|
|
O |
CH3 |
|
-O |
O |
|
H3C |
O |
|
O |
O |
Уменьшение |
|||||
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
CH3 |
|
раздражения и боли |
|||
|
O |
OCH3 |
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
при введении |
|||||
|
H3C |
|
O |
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
HO |
H3C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Уменьшение растворимости |
||||||
МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВА
Мягкое лекарство (soft drug) – соединение,
которое разрушается в живом организме до предсказуемых нетоксичных и неактивных метаболитов после выполнения своей терапевтической роли.
|
OH |
H |
|
O |
O |
N |
CH3 |
O |
|
|
CH3 |
Адапролол |
OH |
H |
|
O |
O |
N |
CH3 |
HO |
|
|
CH3 |
ДВОЙНЫЕ ЛЕКАРСТВА
Двойное лекарство (twin drug) – лекарственное средство, содержащее две фармакофорные
группы, ковалентно связанные друг с другом.
OH
O O
O O
NaOOC
O
O
COONa
Критерии классификации:
идентичные или неидентичные фармакофоры;
способ соединения фармакофорных групп;
устойчивость в организме.
2012
4
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии (all)
Идентичные или неидентичные
A |
A |
дупликация |
A |
A |
|
|
A |
B |
ассоциация |
A |
B |
|
|
H3C |
H |
|
CH3 |
|
O O |
O |
|
|
|
|
|
|
|
HO |
N |
N |
OH |
H3C O |
|
N CH3 |
|
|
|
|
|
||
|
Этамбутол |
H |
|
O |
|
H |
Способ соединения фармакофоров Бенорилат |
||||||
A |
A/B |
|
A |
A/B |
|
A A/B |
с помощью линкера без линкера |
перекрывание |
|||||
Устойчивость в организме
|
|
|
|
O |
|
|
F |
|
COOH |
ROCHN |
S |
N |
|
N |
|
|
|
||
N |
|
N |
|
|
O |
COOCH(C6H5)2 |
|
|
|
|
|
O |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
F |
COOH |
ROCHN |
|
S |
N |
N |
|
|
|||
O |
N |
HN |
|
|
CH2 |
|
|
||
Nu |
|
|
||
|
|
COOCH(C6H5)2 |
|
|
|
|
|
NO2 |
|
|
H |
|
|
|
|
|
O |
|
H3C |
N |
CH3 |
|
|
C2H5OOC |
|
O |
|
O |
|
COOC2H5 |
|
|
|
|
|
O |
|
|
||
|
H3C |
N |
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Димер |
|
|||
|
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O2N |
|
нитрендипина |
||
|
|
|
|
|
|
|||
O |
OH |
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HO |
O |
|
|
N |
CH3 |
|
|
Диаспирин |
|
OH |
O |
||||
|
|
|
|
|
O |
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ацетаминосалол |
|
ЦЕЛИ СОЗДАНИЯ ДВОЙНЫХ ЛЕКАРСТВ |
|
ДВОЙНЫЕ ЛЕКАРСТВА |
|
ИДЕНТИЧНЫЕ |
НЕИДЕНТИЧНЫЕ |
Лиганды рецепторов |
DUAL-ACTING DRUGS |
Ингибиторы ферментов |
Лиганды двух разных |
Взаимодействие с ДНК |
рецепторов |
Другого действия |
Вещества, действующие |
|
на один рецептор и один |
|
фермент |
|
Другого действия |
Идентичные |
|
|
|
|
O |
O |
противоопухолевое |
|
двойные |
|
|
|
|
средство |
|||
|
|
|
|
|
|
|||
лекарства |
|
|
|
|
H2N |
|
NH2 |
|
|
|
|
|
|
NH |
Пентамидин |
NH |
|
|
OH |
H |
OH |
|
Неидентичные двойные лекарства |
|||
O |
|
N |
O |
Небиволол |
||||
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
F |
H |
H |
H |
F |
OH H |
|
N |
|
|
|
N |
CH3 |
|
||||
|
N |
N |
N |
|
|
|
|
|
|
NH |
NH |
|
HO |
C2H5OOC |
COOC2H5 |
||
Cl |
|
|
||||||
|
|
|
Хлоргексидин |
O NH2 |
|
|
||
Cl |
NH |
NH |
H3C |
N CH3 |
||||
|
|
|||||||
|
|
|
||||||
|
N |
N |
N |
|
Лабеталол |
|
H |
|
|
|
|
БКК и ингибитор Тх-синтазы |
|||||
|
H |
H |
H |
|
|
|||
|
|
|
|
|
||||
2012
5
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии (all)
СТЕРЕОХИМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ВИДЫ СТЕРЕОИЗОМЕРИИ
Пространственная изомерия (стереоизомерия) – вид изомерии, который возникает в результате различий
в конфигурации молекул, имеющих одинаковое химическое строение.
Конфигурация - пространственное расположение атомов или групп атомов, входящих в состав молекулы определённого химического строения, без учёта изменений их относительной ориентации, возникающих вследствие вращения вокруг -связей.
СТЕРЕОИЗОМЕРЫ
ЭНАНТИОМЕРЫ 
ДИАСТЕРЕОМЕРЫ
H3C N |
|
|
H3C N |
|
H |
H АТРОПИН |
O |
O |
C O |
C O |
H |
H |
CH2OH |
CH2OH |
S(-)-гиосциамин |
R(+)-гиосциамин |
OH |
H |
|
OH |
H |
|
|
H3C |
|
CH3 |
|
N |
CH3 |
|
N |
CH3 |
|
22 |
||
CH |
CH3 |
|
CH3 |
|
CH3 |
||||
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
H3C |
(1R, 2S) |
(1S, 2R) |
|
|
|
|
||||
OH |
H |
|
OH |
H |
|
|
7 |
|
|
|
N CH3 |
|
N CH3 |
|
|
|
|||
|
|
|
CH2 |
|
|
||||
CH |
|
CH3 |
|
5 |
|
|
|||
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
(1R, 2R) |
(1S, 2S) HO |
|
|
|
|
||||
|
|
CH3 |
OH |
|
HO |
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
E- |
|
|
|
|
|
|
|
|
HO |
H3C |
|
|
H3C |
|
Z- |
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА |
|||||
ЭНАНТИОМЕРЫ |
|
|
|
АХИРАЛЬНЫЕ |
||
CH3 |
РАЦЕМАТЫ |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
HO |
CH |
CH3 |
|
CH3 |
CH3 |
|
|
|
|
||||
|
3 |
|
|
|
|
|
H3C |
O 2 |
4' |
|
8' |
CH |
3 |
CH3 |
R |
R |
|
R |
|
|
|
|
|
|
|||
O |
CH3 |
|
|
|
|
|
|
COO- |
H |
|
Дексалгин |
||
|
S(+) |
HO |
N |
OH |
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
РАЗЛИЧИЯ СВОЙСТВ СТЕРЕОИЗОМЕРОВ ЛС
Эутомер (Eu) – энантиомер, обладающий большей активностью (большим сродством к
рецептору).
Дистомер (Dis) – энантиомер, обладающий меньшей активностью (меньшим сродством к
рецептору).
Affin(Eu)/Affin(Dis) = Eudismic quotient
LogAffin(Eu) - LogAffin(Dis) = Eudismic index
Фармакодинамические свойства Различия в силе действия
Два энантиомера (в терапевтических дозах) практически не бывают равными по силе антагонистами;
Если рацемат не обладает
фармакологической активностью, то оба энантиомера неактивны и разделение смеси не имеет смысла; 
ФА рацемата является средним арифметическим величин активности энантиомеров. При выделении более активного энантиомера можно увеличить активность ЛС максимум в 2 раза.
O CH2OH 
NH H
Cl2HC H
OH
|
1R, 2R |
|
||||
|
|
|
||||
|
|
|
|
NO2 |
||
|
CH2OH O |
|||||
H |
|
|
NH |
|
|
CHCl2 |
|
|
|
||||
HO |
|
|
H |
|
|
|
|
|
|||||
NO2
2012
6
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии (all)
Различия в фармакологическом профиле
H3CO |
|
OCH3 |
|
|
H |
H |
|
|
NCH3 |
H3CN |
|
H3C |
CH3 |
H3C |
CH3 |
H3C H N |
O |
H3C H N |
O |
|
|
||
O |
CH3 |
O |
CH3 |
Пропоксифен
HS CH3 |
COOH |
HS CH3 |
COOH |
|
H3C |
|
H3C |
||
|
|
|
||
S(-) NH2 |
R(+) NH2 |
|||
O |
|
|
O |
|
|
|
H |
|
|
H |
|
O O |
N |
O |
O O |
N |
O |
S(-) |
H |
|
R(+) |
H |
|
|
|
|
|
Фармакокинетические свойства
Различия в процессах всасывания и распределения.
Различия в процессах метаболизма.
Различия в процессах проникновения энантиомеров в различные органы и ткани.
Различия в процессах экскреции.
H3CO |
NH |
|
CH |
|
|
|
3 |
N |
S |
|
OCH3 |
COOH |
O |
N |
CH3 |
|
|
|
Cl |
N |
NH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
R(-) – менее активный, |
||
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
COOH S(+) – более активный. |
||
|
|
|
|
|
|
|
|||||
H3C |
|
|
|
|
|
|
|||||
|
Энантиомер |
|
|
|
S/R принято |
S/R выделяется |
|||||
|
|
|
R(-) |
|
|
|
|
95:5 |
95:5 |
||
|
|
|
S(+) |
|
|
|
|
6:94 |
80:20 |
||
|
рацемат |
|
|
|
|
50:50 |
70:30 |
||||
Cl
2012
7