2006_-Byelorussian_Pharmacopoeia_Volume_1

Термин “радиоактивность” используется для описания феномена

радиоактивного распада и для количественного физического выражения (активности) этого феномена. Радиоактивность вещества – это количество ядерных

распадов или преобразований в единицу времени.

В Международной Системе единиц (СИ) радиоактивность выражается в беккерелях (Бк), один беккерель равен одному ядерному превращению в секунду.

Точные (абсолютные) измерения радиоактивности могут быть сделаны только в специализированной лаборатории. Идентификация и относительное измерение

уровня радиации могут быть выполнены в обычной лаборатории путем сравнения со стандартизированными веществами, проверенными компетентными органами.

Радионуклидная чистота: отношение радиоактивности определенного радионуклида к общей радиоактивности радиоактивного лекарственного средства,

выраженное в процентах. Радионуклидные примеси, которые могут встречаться в лекарственном средстве с их предельными значениями, должны быть указаны в

частной статье.

Радиохимическая чистота: отношение радиоактивности определенного

радионуклида, который присутствует в радиоактивном лекарственном средстве в

заявленной химической форме, к общей радиоактивности радионуклидов, присутствующих в радиоактивном лекарственном средстве, выраженное в

процентах. Радиохимические примеси, которые могут встречаться в лекарственном

средстве с их предельными значениями, должны быть указаны в частной статье.

Химическая чистота: химические примеси, которые могут встречаться в радиоактивном лекарственном средстве с их предельными значениями, должны быть указаны в частной статье.

Переносчик изотопа: стабильный изотоп соответствующего элемента,

присутствующий или добавленный в радиоактивное лекарственное средство, в той

же самой химической форме, что и сам радионуклид.

Удельная радиоактивность: радиоактивность радионуклида на единицу

массы элемента или определенной химической формы.

Радиоактивная концентрация: радиоактивность радионуклида на единицу объема.

Общая радиоактивность: радиоактивность радионуклида на единицу

измерения (флакон, капсула, ампула, генератор, и т.д.).

Стартовые материалы: все составляющие, которые используются при

приготовлении радиоактивного лекарственного средства.

Гарантийный срок: время, в течение которого должны выдерживаться все

показатели, указанные в частной статье. Срок годности и, при необходимости, время должны указываться в частной статье.

ПРОИЗВОДСТВО

Частная статья должна описывать метод производства радионуклида настолько точно, насколько это возможно. Радиоактивное лекарственное средство содержит радионуклид:

– как элемент в атомной или молекулярной форме, например [133Xe], [15O] О2,

–как ион, например [131I] йодид, [99mTc] пертехнетат,

–включенный в органические молекулы с образованием координационного

комплекса, например [111In] оксин или ковалентного соединения, например 2- [18F]фтор-2-деокси-D-глюкоза.

Практические способы производства радионуклидов для использования в радиоактивных лекарственных средствах или как непосредственно радиоактивное лекарственное средство:

–бомбардировка материала-мишени нейтронами (в ядерных реакторах),

–бомбардировка материала-мишени заряженными частицами (в акселераторах типа циклотронов),

–ядерное деление тяжелых нуклидов материала-мишени (обычно после бомбардировки нейтронами или частицами),

–от изотопного генератора.

БОМБАРДИРОВКА НЕЙТРОНАМИ ИЛИ ЗАРЯЖЕННЫМИ ЧАСТИЦАМИ

Ядерная реакция и вероятность ее возникновения в единицу времени зависит

от природы и физических свойств материала-мишени и природы, энергии и

количества бомбардирующих частиц.

Ядерное преобразование, появляющееся в результате бомбардировки частицами может быть записано в следующей форме: ядро-мишень

(бомбардирующая частица, излученная частица или излучение) произведенные

ядра.

примеры: 58Fe (n, γ) 59Fe 18O (p, n) 18F

В дополнение к желаемой ядерной реакции могут произойти случайные преобразования, которые могут привести к появлению радиоактивных примесей.

Они будут оказывать влияние на энергию образующихся частиц и чистоту материала-мишени. Такие побочные преобразования могут приводить к возрастанию уровня примесей в лекарственном средстве.

ДЕЛЕНИЕ ЯДРА

Небольшое количество нуклидов с высоким атомным номером являются

делимыми. Например, наиболее часто используемой реакцией является реакция расщепления урана-235 нейтронами в ядерном реакторе.

Иод-131, молибден-99 и ксенон-133 могут быть произведены при ядерном

расщеплении урана-235. Их выделение из смеси содержащей более 200 других радионуклидов должно тщательно контролироваться, чтобы минимизировать

количество радиоактивных примесей.

ИЗОТОПНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ

Система изотопных генераторов использует относительно долгоживущий материнский радионуклид, который распадается до дочернего радионуклида,

обычно обладающего более коротким периодом полураспада.

Несмотря на короткий период полураспада, допускается использование

дочернего радионуклида в дальнейшем. Для этого его отделяют от материнского радионуклида, используя химический или физический процессы.

МАТЕРИАЛЫ-МИШЕНИ

Процентное соотношение основного радионуклида и радиоактивных примесей зависит от изотопного состава и чистоты бомбардируемого материала-мишени. Использование искусственно обогащенного изотопами материала-мишени, может

улучшить конечный продукт на выходе.

Химическая форма, чистота, физическое состояние, химические добавки,

условия бомбардировки, физическая и химическая среда, определяют химическое состояние и химическую чистоту произведенных радионуклидов.

При производстве радионуклидов и, в частности, короткоживущих

радионуклидов перед обработкой и производством радиоактивного лекарственного средства невозможно определить какой-либо из качественных критериев. Поэтому каждая серия бомбардируемого материала-мишени должна проверяться в опытных

производственных запусках перед его использованием в основном

производственном процессе, чтобы обеспечить, при указанных условиях, выход радионуклидов в требуемом количестве с соответствующим качеством.

Бомбардируемый материал в газообразном, жидком или твердом виде должен находиться в емкости, обеспечивающей возможность облучения. Для

бомбардировки нейтронами бомбардируемый материал обычно помещается в кварцевые ампулы или в алюминиевые или титановые контейнеры высокой степени очистки. Необходимо убедиться, что никакого взаимодействия между контейнером и его содержимым в условиях облучения (температура, давление, время) произойти не может.

Для бомбардировки заряженными частицами, емкость для бомбардируемых материалов обычно делают из алюминия или другого соответствующего металла, с входным отверстием и портами выхода, системой охлаждения и окном из тонкой металлической фольги. Природа и толщина окна оказывают влияние на продукт

ядерной реакции и могут также повлиять на радиоактивную чистоту.

Описание производственного процесса включает:

–бомбардируемый материал-мишень,

–тип емкости для материала-мишени,

–способ загрузки материала-мишени в систему облучения,

–метод облучения (бомбардировки),

–выделение требуемого радионуклида,

и влияние всех условий производства на качественный и количественный выход готового радионуклида.

Химическое состояние изолированного радионуклида может играть основную роль в дальнейшей обработке.

ПРЕКУРСОРЫ ДЛЯ СИНТЕЗА

Обычно прекурсоры не производятся в больших масштабах. Прекурсоры

синтезируются в лаборатории для производства радиоактивных лекарственных средств или поставляются специализированными производителями или

лабораториями.

Испытания на идентичность, на химическую чистоту и количественное определение должны проводится в соответствии с валидированными процедурами.

Когда партии прекурсоров выбираются по данным сертификатов качества

производителя, то должно проводиться, по крайней мере, одно испытание на идентичность.

Перед использованием в основном производственном процессе по изготовлению радиоактивных лекарственных средств, рекомендуется проверять

материалы-прекурсоры в опытных производственных запусках, чтобы убедиться, что при указанных условиях производства, прекурсор дает на выходе радиоактивное

лекарственное средство в требуемом количестве и соответствующего качества.

ПРОИЗВОДСТВЕННАЯ СИСТЕМА

Все операции, от подготовки бомбардировки до распределения готового

радиоактивного лекарственного средства, включая их влияние на чистоту готового продукта и эффективность процесса, должны быть документированы. По

возможности, необходимо выполнять контроль в ходе производственного процесса с

регистрацией результатов на каждом этапе производства.

а) При производстве радиоактивного лекарственного средства могут использоваться механические и автоматизированные процессы, которые применимы

в фармацевтической промышленности, и адаптированы к специфике радиоактивного

производства.

б) Для изготовления радиоактивных лекарственных средств, содержащих короткоживущие радионуклиды, типа некоторых эмиттеров позитрона, обычно

используются дистанционное управление производством и автоматизированный радиоактивный синтез. Для радионуклидов с очень коротким периодом полураспада

(меньше 20 мин) контроль работы производственной системы является очень

важной процедурой, так как это позволяет проверить качество радиоактивного лекарственного средства перед его выходом.

в) Любая производственная процедура должна быть валидирована в опытных

производственных запусках перед ее использованием в основном производственном

процессе, чтобы убедиться, что при указанных условиях производства,

производственная система дает на выходе радиоактивное лекарственное средство в требуемом количестве с соответствующим качеством.

г) В практике медицинской радиологии приготовление дозированных форм

готового радиоактивного лекарственного средства обычно включает ограничение

радиоактивности начиная с готовых к использованию радиоактивных лекарственных средств, генераторов, комплектов и радиоактивных прекурсоров. Все условия,

которые могут отразиться на качестве продукта (например, радиохимическая чистота и стерильность) должны быть четко установлены, а также включать соответствующие меры защиты от облучения.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

Радиоактивный распад: радиоактивный распад находится в

экспоненциальной зависимости от констант распада каждого отдельного радионуклида.

Кривая экспоненциального распада (кривая распада) выражается уравнением:

At = A0e−λt

Аt – радиоактивность во время t,

A0 – радиоактивность во время t = 0,

λ – константа распада характерная для каждого радионуклида,

e – основание натурального логарифма.

Период полураспада (T1/2) связан с константой распада (λ) уравнением:

Радионуклид идентифицируется по его периоду полураспада, природе и энергии его излучения, как указано в частной статье.

Измерение периода полураспада: Период полураспада измеряется с

помощью подходящей аппаратуры обнаружения, такой как ионизационная камера,

счетчик Гейгера-Мюллера, сцинтилляционный счетчик (твердый кристалл, жидкость) или полупроводниковый детектор. Исследуемый образец используется в том виде, в

каком есть или растворяется, либо высушивается в капсуле после соответствующего

растворения. Выбранная радиоактивность, используемая в экспериментальных условиях, должна быть достаточного уровня для обнаружения в течение нескольких периодов полураспада.

Исследуемое радиоактивное вещество подготавливается таким образом,

чтобы избежать потери материала в период обработки. Жидкости (растворы), помещают во флаконы или запечатанные тубы, твердые вещества (остаток при высушивании в капсуле) помещают в упаковку из клейкой ацетилцеллюлозы или какого-либо другого материала.

Период полураспада исследуемого радиоактивного вещества измеряется при постоянных геометрических условиях и с промежутками, обычно соответствующими

половине установленного периода полураспада, в течение времени приблизительно равного трем периодам полураспада. Правильное функционирование аппарата

проверяется путем использования вещества с длинным периодом полураспада и, при необходимости, корректируется (см. Измерение радиоактивности).

Строится график зависимости времени (ось абсцисс) от логарифма

относительного показания прибора (ось ординат). Рассчитанный период полураспада может отличаться не более, чем на 5 % от установленного в Фармакопее периода полураспада, если нет иных указаний в частной статье.

Определение природы и энергии излучаемой радиации:

ослабления используется для анализа электронного излучения; спектрометрия

используется для идентификации гамма-лучей и детектируемого рентгеновского излучения.

Кривая ослабления строится:

–для чистых электронных эмиттеров, когда нет в распоряжении спектрометра для бета-лучей,

–для бета/гама эмиттеров, когда нет в распоряжении спектрометра для гамма-лучей.

Этот метод оценки максимальной энергии бета радиации дает только приблизительное значение. Исследуемое радиоактивное вещество, помещается в

постоянные геометрические условия, впереди тонкого окна счетчика Гейгера- Мюллера или пропорционального счетчика. Исследуемое радиоактивное вещество

подготавливается, как описано выше. Измеряют число разрядов исследуемого радиоактивного вещества. Между исследуемым веществом и счетчиком, сохраняя постоянные геометрические условия, последовательно помещают не менее шести

алюминиевых экранов с увеличением массы каждого последующего на единицу

площади таким образом, чтобы добавление каждого последующего экрана не сказывалось на числе разрядов чистого бета-излучения. Строят график зависимости

массы экрана на единицу его площади выраженной в миллиграммах на квадратный

сантиметр (ось абсцисс) от логарифма числа разрядов полученных для этого экрана (ось ординат). Таким же образом строят график зависимости для

стандартизированного вещества. Массовые коэффициенты ослабления

рассчитываются из срединных (прямолинейных) частей кривых.

Массовый коэффициент ослабления µm, выраженный в квадратных сантиметрах на миллиграмм, зависит от спектра энергии бета-излучения и от

природы и физических свойств экрана. Это позволяет идентифицировать бета-

эмиттеры. Массовый коэффициент ослабления рассчитывается по уравнению:

m1 – масса на единицу площади самого легкого экрана,

m2 – масса на единицу площади самого тяжелого экрана, m1 и m2 должны находиться в пределах прямолинейной части кривой,

A1 – число разрядов для m1,

A2 – число разрядов для m2.

Рассчитанный таким образом массовый коэффициент ослабления µm может отличаться не более, чем на 10 % от коэффициента, полученного при идентичных

условиях, используя стандартизированную подготовку того же самого радионуклида.

Амплитуда бета-частиц – это дополнительный параметр, который может использоваться для определения бета-энергии. Ее определяют как массу на единицу площади, соответствующую пересечению экстраполяций спускающейся

прямолинейной части кривой и горизонтальной линии фоновой радиоактивности из кривой ослабления, описанной выше.

Жидкостный сцинтилляционный счетчик может использоваться для

получения спектров α и ß- эмиттеров (см. Измерение радиоактивности).

Гамма-спектрометрия используется для идентификации радионуклидов по энергии и интенсивности рентгеновского и гамма- излучений.

Наиболее подходящим детектором для рентгеновской и гамма-спектрометрии является германиевый полупроводниковый детектор. Также используется активизированный таллием йодисто-натриевый сцинтилляционный детектор, но он

имеет более низкую энергетическую разрешающую способность.

Гамма-детектор должен быть откалиброван посредством использования

стандартных радиоактивных веществ. Эффективность обнаружения измеряется путем использования калиброванного радиоактивного вещества или, для общих

целей – по графику зависимости эффективности от энергии рентгеновского и гамма- излучения, который строится с помощью калиброванных радиоактивных веществ –

источников различных радионуклидов.

Гамма- и рентгеновские спектры радионуклидов, являются специфическими для данного нуклида и характеризуются энергией и количеством фотонов,

излучаемых при переходе из одного энергетического уровня на другой. Эта свойство

используется для идентификации присутствующих радионуклидов в радиоактивном

веществе и определения их количества, а также позволяет оценить количество

других радионуклидных примесей.

Таблица физических характеристик радионуклидов (5.7) содержит наиболее общие физические характеристики радионуклидов, применяемых в медицинской практике и описанных в частных статьях. Кроме того, таблица содержит физические характеристики основных потенциальных примесей радионуклидов, описанных в частных статьях.

Под термином “вероятностью перехода” подразумевается вероятность преобразования ядра в данном состоянии энергии через определенный переход.

Под термином “вероятность эмиссии” подразумевают вероятность атома

радионуклида, вызывать эмиссию частиц или определенного излучения.

Вероятность обычно измеряется за период 100 распадов.

ИЗМЕРЕНИЕ РАДИОАКТИВНОСТИ

Радиоактивность препарата устанавливается на определенный день и, если необходимо, на определенное время.

Абсолютное измерение радиоактивности конкретного образца может быть

выполнено, если известна схема распада радионуклида, но на практике приходится вносить много исправлений, чтобы получить точные результаты. По этой причине

обычно выполняют измерение при помощи первичного, стандартного радиоактивного вещества. Короткоживущие радионуклиды, например эмиттеры

позитрона, не имеют первичных стандартов. Измерительные приборы калибруются с

использованием стандартов определенных радионуклидов. Стандарты получают из аттестованных для этих целей лабораторий. Ионизационные камеры и счетчики Гейгера-Мюллера могут использоваться для измерения бета и бета/гамма эмиттеров; сцинтилляционые или полупроводниковые счетчики или ионизационные камеры могут использоваться для измерения гамма-эмиттеров; для измерения

низкоэнергетических бета-эмиттеров используется жидкостный сцинтилляционный

счетчик. Для обнаружения и измерения альфа-эмиттеров необходимы специальные оборудование и методы. Для получения точных результатов необходимо выполнять

испытания исследуемых радиоактивных веществ и стандартов в одинаковых условиях.

Низкоэнергетические бета-эмиттеры могут измеряться с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Для этого образец растворяют в растворе, содержащем один или более двух органических флуоресцентных

вещества (первичные и вторичные сцинтилляторы), которые преобразовывают часть энергии распада в фотоны света, которые обнаруживаются фотомножителем и

преобразовываются в электрические импульсы. При использовании жидкостного

сцинтилляционного счетчика сравнительные измерения корректируются с поправкой

на подавляющие свет эффекты. Прямые (непосредственные) измерения проводятся

всегда в одинаковых условиях для исследуемого и стандартного радиоактивных веществ (например, объемы и тип растворов).

Все измерения радиоактивности должны корректироваться вычитанием фона, возникшего из-за радиоактивности окружающей среды, и из-за побочных сигналов,

генерируемых самим оборудованием.

При работе с оборудованием, когда измерения производятся при высоких

уровнях радиоактивности, иногда необходимо сделать поправку на конечное время

отклика (“мертвое” время) детектора и связанного с ним другого электронного оборудования. Для системы подсчета с фиксированным “мертвым” временем τ расчет производят по формуле:

N = Nнаб

1− N τ

наб

N – истинное число распадов в секунду,

Nнаб – наблюдаемое число распадов в секунду,

τ – “мертвое” время, в секундах.

Для некоторого оборудования это корректировка выполняется автоматически.

Эти корректировки должны быть сделаны перед корректировкой фонового

излучения.

После учета фона и электронных эффектов прибора (число распадов, поток ионизации, и т.д.), корректировка распада в течение времени tm измерения

определяется по формуле:

Rкорр – показания прибора, откорректированные на начало отдельного

измерения,

R – показания прибора до корректировки распада, но уже откорректированные

с учетом фона, и т.д.

Результаты определений радиоактивности представляют собой колебания, которые являются результатом случайных процессов ядерного преобразования.

Поэтому должно быть зарегистрировано достаточное количество распадов за единицу времени. Стандартное отклонение – это квадратный корень количества

распадов, поэтому при минимуме в 10 000 распадов относительное стандартное отклонение составит не более 1 % (доверительный интервал 1 σ).

Результаты измерения радиоактивности сопровождаются указанием даты и,

если необходимо, времени измерения. Эти данные должны быть сделаны со ссылкой на часовой пояс. Радиоактивность в другое время может быть рассчитана из экспоненциального уравнения или из таблиц.

Радиоактивность раствора выражается радиоактивной концентрацией.

Радиоактивная концентрация – это радиоактивность единицы объема раствора.

РАДИОНУКЛИДНАЯ ЧИСТОТА

В большинстве случаев для определения радионуклидной чистоты

радиоактивного фармацевтического препарата, идентичность каждого присутствующего радионуклида и их радиоактивности должны быть известны.

Самым подходящим методом для проверки радионуклидной чистоты является

гамма-спектрометрия. Однако этим методом не всегда легко обнаруживаются альфа- и бета-излучения, и, если используется йодисто-натриевый детектор, пики примесей с гамма-излучением часто затеняются спектром основного радионуклида.

Требования по радионуклидной чистоте (например, спектр гамма-излучения

не должен значительно отличаться от спектра стандартизированного радиоактивного вещества) и нормы содержания определенных радионуклидных примесей (например, кобальт-60 в кобальте-57) указывают в частных статьях. Хотя эти требования необходимы, они не являются достаточными, чтобы определять радиоактивное лекарственное средство годным к медицинскому применению.

Изготовитель должен проверить радионуклидные препараты с коротким периодом

полураспада на содержание примесей с долгим периодом полураспада после

соответствующего периода распада. Таким образом получают информацию

относительно пригодности производственных процессов и адекватности процедур

испытания. В случаях, когда два или более радионуклидов, излучающие позитроны

необходимо идентифицировать и/или дифференцировать, как, например, 18F- примеси в 13N-препаратах, определение периода полураспада должно быть выполнено дополнительно методом гамма-спектрометрии.

Из-за различий в периодах полураспада различных радионуклидов, присутствующих в радиоактивном лекарственном средстве, радионуклидная чистота может изменяться со временем, но требования к радионуклидной чистоте должно

выполняться в течение всего срока годности. В случае, когда период полураспада радионуклида в радиоактивном лекарственном средстве очень короток, такие

испытания выполнить трудно. Поэтому перед разрешением выпуска серии

радиоактивного лекарственного средства проводится контроль производственного процесса.

РАДИОХИМИЧЕСКАЯ ЧИСТОТА

Определение радиохимической чистоты радиоактивного лекарственного

средства требует разделения входящих в его состав химических веществ, содержащих радионуклид и оценки их радиоактивности. Радиохимические примеси

могут возникать при:

–производстве радионуклида,

–последующих химических процессах,

–неполном подготовительном разделении,

–химических изменениях в период хранения.

Требование радиохимической чистоты должны выполняться в течение всего

срока годности.

Для определения радиохимической чистоты можно использовать любой метод

аналитического разделения. Например, бумажная хроматография (2.2.26), тонкослойная хроматография (2.2.27), электрофорез (2.2.31), эксклюзионная

хроматография (2.2.30), газовая хроматография (2.2.28) и жидкостная хроматография (2.2.29). При этом необходимо принять соответствующие меры для защиты от облучения.

УДЕЛЬНАЯ РАДИОАКТИВНОСТЬ

Удельная радиоактивность обычно вычисляется из радиоактивной

концентрации (радиоактивность на единицу объема) и концентрации химического

вещества, после определения радионуклидной и радиохимической чистоты радиоактивного лекарственного средства.

Удельная радиоактивность изменяется со временем, поэтому необходимо

указывать дату (и время) определения. Требуемый уровень удельной

радиоактивности должен выдерживаться в течение срока годности радиоактивного лекарственного средства.

ХИМИЧЕСКАЯ ЧИСТОТА

Для определения химической чистоты необходимо определить количество индивидуальных химических примесей, указанных в частной статье.

ЭНАНТИОМЕРНАЯ ЧИСТОТА

Необходимость проверки стереоизомерной чистоты, указывается в частной статье.

ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ

Вчастных статьях описываются испытания физиологического распределения радиоактивного лекарственного средства.

Вобщем, испытание выполняется следующим образом.

Исследуемое лекарственное средство вводится внутривенно каждому из трех животных. Разновидность, пол, порода и вес и/или возраст животных указываются в

частной статье.