20+
.pdf
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
ТЕМА 20
ГОРМОНЫ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ПЕРОРАЛЬНЫЕ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Основные понятия (Биохимия)
Место синтеза и хранения ТГ.
Механизм синтеза ТГ. 
Механизм действия ТГ.
Основные эффекты действия ТГ.
Тиреоглобулин – матрица для синтеза ТГ и место их хранения. Это белок (М = 660 кДа), составляющий 1/3 часть массы ЩЖ. В 20 г ЩЖ хранится 3 мкмоль (2,0 мг) Т3 и 10 мкмоль (7,8 мг) Т4. Этого количества гормонов хватает на 2 месяца эндокринной функции ЩЖ.
Основные эффекты гормонов ЩЖ
1)Увеличение потребления O2.
2)Влияние на синтез белков.
В малых концентрациях оказывают анаболическое действие на обмен белков, повышают синтез белков и тормозят их распад, вызывая положительный азотистый баланс. В больших концентрациях оказывают сильное катаболическое действие на белковый обмен, вызывая усиленный распад белков и торможение их синтеза.
Повышают чувствительность тканей к катехоламинам.
Наличие определённой концентрации ТГ является необходимым условием для проявления ряда эффектов соматотропного гормона.
Усиливают процессы эритропоэза в костном мозге.
Оказывают влияние на водный обмен, понижают гидрофильность тканей и канальцевую реабсорбцию воды.
ГОРМОНЫ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И КЛАССИФИКАЦИЯ
Тиреоидные гормоны – иодированные производные аминокислоты тирозина,
образующиеся в щитовидной железе и регулирующие различные метаболические процессы.
|
|
I |
X |
O |
Тироксин (X = I) |
|
|
NH2 Трииодтиронин (X = H) |
HO |
I |
COOH |
|
I |
|
Более подробно…
Стимулируют рост и развитие организма, рост и дифференцировку тканей.
Повышают потребность тканей в кислороде.
Повышают системное АД, ЧСС и ССС.
Повышают уровень бодрствования, психическую и двигательную активность.
Повышают температуру тела и уровень основного обмена.
Повышают уровень глюкозы в крови, усиливают глюконеогенез в печени, тормозят синтез гликогена в печени и скелетных мышцах.
Повышают захват и утилизацию глюкозы клетками, повышая активность ключевых ферментов гликолиза.
Усиливают липолиз и тормозят образование и отложение жира.
|
|
|
ЛС, используемые для лечения |
|
||
|
H03 |
|
|
|||
|
|
|
|
заболеваний ЩЖ |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H03A |
|
ЛС щитовидной железы |
|
|
|
|
|
|
|
H03AA01 Левотироксин натрия |
|
|
|
|
|
|
H03AA02 Лиотиронин натрия |
|
|
|
H03B |
|
Антитиреоидные ЛС |
|
|
|
|
|
|
|
H03BA Производные тиоурацила |
|
|
|
|
|
|
H03BA02 Пропилтиоурацил |
|
|
|
|
|
|
Н03BB Серосодержащие производные |
|
|
|
|
|
|
имидазола |
|
|
|
|
|
|
H03BB02 Тиамазол |
|
|
|
С03С |
|
Лекарственные средства иода |
|
|
|
|
|
|
|
Калия йодид |
|
|
|
|
|
|
|
|
2011/2012
1
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
СВЯЗЬ СТРУКТУРЫ И ДЕЙСТВИЯ |
|
|
|
|
||||||||||
|
Параметр |
Левотироксин |
Лиотиронин |
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
I |
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
pKa (OH-группа) |
6,7 |
8,4 |
|||
Левотироксин натрия I |
|
|
|
|
O |
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
NH2 |
БД (per os), % |
50-80 |
95 |
|||||
(соответствует Т4) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Продолжительность |
Несколько недель |
Несколько дней |
|
HO |
|
|
|
|
I |
COONa |
||||||||
|
|
|
|
|
действия |
(при гипоФ. ЩЖ) |
(при гипоФ. ЩЖ) |
|||||||
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
I |
|
Связывание с белками |
99% (слабо) |
Слабое |
|||||||
Менее активный, действие длительное |
|
|
|
|
||||||||||
|
Время достижения |
2-4 |
1-2 |
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
I |
|
макс. концентрации, ч |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Vd, л/кг |
8,7-9,7 |
41-45 |
|||
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|||||
Лиотиронин натрия |
|
|
|
|
|
NH2 |
Период |
9-10 |
1-2 |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
(соответствует Т3) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
полуэлиминации, дни |
(при гипоФ. ЩЖ) |
(при гипоФ. ЩЖ) |
HO |
|
|
|
|
I |
COONa |
||||||||
|
|
|
|
Экскреция, % |
50% с мочой |
с мочой |
||||||||
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
50% с фекалиями |
|
||||
|
|
I |
|
|
|
|||||||||
Более активный, действие короткое
Мостиковый атом |
Алифатическая |
|
|
|
|
|
R5 |
боковая цепь |
R5' |
X |
|
R4' |
R3 |
R1 |
R3' |
|
|
Внешнее кольцо |
Внутреннее кольцо |
|
|
|
|
Два кольца находятся в перпендикулярных |
||
плоскостях! |
|
|
Алифатическая боковая цепь
Природные гормоны синтезируются из L-Тир и содержат в качестве боковой цепи остаток L-Ала. D-изомеры менее активны:
Соединение |
Активность |
L-T4 |
100 |
D-T4 |
17 |
L-T3 |
550 |
D-T3 |
41 |
Боковая алифатическая цепь должна обязательно находиться в положении 1. При её перемещении в другое положение активность утрачивается.
При удалении из боковой цепи карбоксильной группы активность уменьшается сильнее чем при удалении аминогруппы
T4 |
|
CH2 CH2 NH2 |
T4 |
|
CH2 COOH |
|
|
||||
0,6 (у Т4 – 100) |
50 |
||||
Среди карбоксильных производных наибольшей активностью обладают производные уксусной кислоты. При уменьшении или увеличении числа углеродных атомов активность уменьшается.
T |
|
|
|
COOH 0,1 |
T |
|
|
CH2 |
CH2 |
COOH 15 |
||
4 |
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
4 |
|
|
|
|
||||
T4 |
|
|
CH2 COOH 50 |
T4 |
|
|
CH2 |
CH2 |
CH2 COOH 5 |
|||
|
|
|
||||||||||
Внутреннее кольцо (кольцо, несущее аланиновую боковую цепь, -кольцо)
Атомы иода не являются уникальными заместителями. Для сохранения биологической активности в положениях 3 и 5 должны находиться симметричные липофильные группы, не превышающие по размеру атом иода (необходимы для сохранения перпендикулярной ориентации колец).
Аналоги Т3 (у L-Т3 активность 550, D-T3 - 41):
Заместители |
Алифатическая |
Активность |
3 и 5 |
цепь |
|
H |
L-Ala |
<0,01 |
Br |
DL-Ala |
93 |
i-Pr или s-Bu |
DL-Ala |
0 |
2011/2012
2
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
Мостиковый атом
Удаление атома O (получение бифенильного аналога T4) приводит к образованию неактивного соединения. Замена атома O на атом S или метиленовую группу сохраняет активность. I
Рацематы: |
I |
|
NH2 0 |
|
|
|
|
|
HO |
I |
COOH |
S |
I |
I |
I |
|
NH2 |
NH2 |
|
|
|
HO |
I |
COOH HO |
I |
COOH |
I |
132 |
I |
300 |
|
|
|
I |
|
|
|
O |
NH2 |
5 |
|
|
|
|||
HO |
I |
COOH |
|
|
|
|
I |
|
|
|
O |
NH2 |
|
|
|
|
1,5 |
||
HO |
I |
COOH |
||
|
OH I
O
NH2 <1
HO
I
COOH
NO2
Внешнее кольцо (кольцо, содержащее фенольный гидроксил, -кольцо)
Необходимо для гормональной активности. Заместители в положении 3’ или 3’,5’ оказывают значительное влияние на БА и аффинность связывания с рецепторами.
Незамещённое производное обладает низкой активностью.
Введение в положение 3’ –OH или -NO2 уменьшает активность из-за уменьшения липофильности, а также образования внутримолекулярной H-связи с фенольным гидроксилом.
Липофильные заместители в положении 3’ увеличивают БА. Влияние тем сильнее, чем больше их размер и липофильность (I>Br>Cl>F; iPr>Et>Me).
Наиболее активный аналог 3’-изопропилтиронин.
Замещение в положениях 3’ и 5’ одним и тем же галогеном уменьшает активность по сравнению с замещением только в 3’. Это связано с увеличением кислотных свойств фенольного гидроксила и усилением связывания с тироксин-связывающим глобулином (первичный переносчик ТГ в плазме). Заместитель в положении 5’ уменьшает активность пропорционально своему размеру.
Фенольный гидроксил в 4’ необходим для БА. Замена на –NH2 резко уменьшает, а на –CH3 устраняет БА. Удаление –OH или замена на –OCH3 сохраняет активность, так как –OH образуется в процессе метаболической активации.
|
O |
I 27 |
I |
21 |
|
Cl |
O |
NH2 |
|
|
|
NH2 |
|
|
HO |
I |
COOH HO |
I |
COOH |
|
Cl |
I |
Cl |
I |
|
O |
NH2 |
O |
NH2 |
|
|
|
||
HO |
I |
COOH H CO |
I |
COOH |
|
|
3 |
I 225 |
|
H3C |
CH3 |
786 |
|
|
|
|
|
При увеличении кислотности фенольного гидроксила и степени ионизации в плазме (Т4
– pKa = 6,7; T3 - pKa = 8,5) увеличивается сродство к БПК и увеличивается период полужизни в плазме.
ЛЕВОТИРОКСИН НАТРИЯ
(LEVOTHYROXINE SODIUM)
|
|
|
|
|
|
I |
|
|
L-ТИРОКС |
||
I |
|
|
|
O |
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
NH2 |
xH2O |
ЭУТИРОКС |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
HO |
|
|
|
I |
COONa |
|
|||||
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
I |
|
|
|
||||||
натрия (2S)-2-амино-3-[4-(4-гидрокси- |
|
|
|||||||||
3,5-дийодофенокси)- |
|
|
|
||||||||
3,5-дийодофенил]пропионат |
|
|
|
||||||||
Таблетки по 25, 50, 75, 100, 125 и 150 мкг.
2011/2012
3
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
ЛИОТИРОНИН НАТРИЯ
(LIOTHYRONINE SODIUM)
I ТРИЙОДТИРОНИН
O
NH2
HO
I
COONa
I
натрия (2S)-2-амино-3-[4-(4-гидрокси- 3- йодофенокси)-3,5-дийодофенил]пропионат
Таблетки по 50 мкг; таблетки ТИРЕОКОМБ (с левотироксином натрия и калия йодидом; НОВОТИРАЛ (с левотироксином натрия).
ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Левотироксин |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
O O |
|
HO |
NO2 |
|
|
|
O O O2N |
|
|
|
|
|
|
|||
S Cl |
+ |
|
пиридин |
|
S O |
|
|
CHO |
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
бензолсульфохлорид |
I |
|
CHO |
|
|
|
|
|
I |
|
|
|
|
|
|
|
4-гидрокси-3-иодо- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
OH |
|
|
5- |
|
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
нитробензальдегид |
H3C |
|
|
|
|
|
NO2 |
|
|
|
|
||||
|
|
|
O |
NO2 |
N |
COOH |
|
O |
O |
|
|
|
||||
H3CO |
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|||
|
|
|
|
|
Ac2O, AcONa |
|
|
|
|
|
|
|
N |
|||
H3CO |
|
|
I |
|
CHO |
H3CO |
|
|
I |
|
|
|
|
|||
|
|
O |
NO2 |
O |
OCH3 |
|
|
|
|
|
O |
NH2 |
O |
|
OCH3 |
|
CH3ONa |
|
|
H2,Ni |
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|||
CH3OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H3CO |
|
I |
|
|
N CH3 H3CO |
|
I |
|
|
|
|
N CH3 |
||||
|
|
|
|
I |
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
I |
|
H |
1)NaNO2,H2SO4 |
|
|
O |
|
O |
OCH3 |
HI,P |
|
|
O |
|
|
|
NH2 |
||
2)KI,I2,(NH2)2CO |
|
|
|
|
|
|
O |
AcOH |
|
|
|
|
|
|||
H CO |
|
I |
|
|
N |
|
CH |
3 |
HO |
|
I |
|
|
|
COOH |
|
3 |
|
|
|
|
|
H |
|
|
|
|
DL-3,5- |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
дииодтиронин |
|
|||
|
I |
|
|
|
|
I |
|
|
|
O |
NH2 |
HCOOH |
O |
|
HN |
CHO |
|
|
|
Ac2O |
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
||
HO |
I |
COOH |
HO |
I |
|
|
COOH |
|
|
разделение |
|
I |
|
|
|
|
|
|
O |
|
HN CHO |
HBr |
|
|
||
рацемата (бруцин в |
|
|
|
|||||
|
i-PrOH) |
|
|
|
|
|
|
|
|
HO I |
I |
|
CH3NH2, |
COOH |
|
I |
|
|
O |
|
|
I |
O |
|
NH2 |
|
|
|
NH2 |
I2,KI |
|
|
|
||
HO |
I |
|
COOH |
HO |
I |
|
COOH |
|
|
|
|
|
|
I |
|
|
|
МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
|
|
|
|
|
|
|
ЛС |
Левотироксин Na |
Лиотиронин Na |
|
|
|
Вн.вид |
Почти белый или слегка |
Белый или слегка |
|
|
|
|
коричневато-жёлтый П |
окрашеный порошок |
|
|
|
|
либо мелкий КП |
|
|
|
|
Раствор. |
W – ОМ, EtOH – М, р. Щ + |
W – ПрН, EtOH – М, р. Щ + |
|
|
|
Идентиф. |
ИК; [ ] от +16 до +20 (EtOH, |
ИК; УФ (0,1 М NaOH 230-350 |
|
|
|
|
HCl); ТСХ; +H2SO4(конц.), - |
нм – макс. при 319 нм (УПП |
|
|
|
|
фиолетовые пары I2; |
= 63-69); [ ] от +18 до +22 |
|
|
|
|
реакция на Na+ (ПАК). |
(EtOH, HCl); ТСХ; |
|
|
|
|
В таблетках – реакция с HCl |
+H2SO4(конц.), - |
|
|
|
|
и NaNO2 |
– желтое окр. – при |
фиолетовые пары I2; |
|
|
|
доб. NH3 |
– оранж. |
реакция на Na+ (ПАК) |
|
|
Чистота |
Ц (EtOH-HCl); [ ]; |
Ц (EtOH-HCl); [ ]; |
|
|
|
|
лиотиронин и другие СПр – |
левотироксин и другие СПр |
|
|
|
|
ВЭЖХ; m (от 6 до 12%); |
– ВЭЖХ; m (н.б.4%); СЗ; |
|
|
|
|
ОКОР, МЧ |
хлориды |
|
|
|
КО |
ВЭЖХ (СГ нитрильный; |
ВЭЖХ (СГ нитрильный; |
|
|
|
|
H3PO4-MeCN-W 1:300:700; |
H3PO4-MeCN-W 5:300:700; |
|
|
|
|
225 нм. |
|
225 нм |
|
|
|
|
|
|
|
2011/2012
4
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
ПЕРОРАЛЬНЫЕ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И КЛАССИФИКАЦИЯ
Гипогликемические (противодиабетические)
средства – ЛС, уменьшающие содержание глюкозы в крови и применяемые для лечения СД.
Сахарный диабет – группа эндокринных заболеваний, развивающихся вследствие абсолютной или
относительной недостаточности инсулина (нарушение взаимодействия с клетками-мишенями) и сопровождающихся гипергликемией.
СД I типа.
СД II типа.
А10BF Ингибиторы альфа-глюкозидазы
A10BF01 Акарбоза
A10BF02 Миглитол
А10BG Тиазолидиндионы
A10BG03 Пиоглитазон
А10BH Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 («глиптины»)
A10BH01 Ситаглиптин
A10BX Другие гипогликемические ЛС, кроме инсулинов
A10BX02 Репаглинид
A10X Другие ЛС, используемые для лечения СД
A10XA Ингибиторы альдозоредуктазы
A10XA01 Толрестат
ИСТОРИЯ СОЗДАНИЯ
Группа производных СМ создана в результате исследований побочного действия сульфаниламидов.
1942 - Marcel Janbon |
5-изопропилтиадиазол |
H3C |
CH3 |
|||
проанализировал причины |
|
|
|
|
||
смерти нескольких |
|
|
|
O O |
S |
N |
пациентов, лечившихся от |
|
|
S N |
N |
||
|
|
|
||||
брюшного тифа новым СА и |
|
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|||
предположил, что смерть |
|
H2N |
|
|
|
|
|
IPTD (2254 RP) |
|||||
наступила от тяжёлой |
|
|
||||
гипогликемии.
1942-1946 - A. Loubatières провёл систематическое изучение 2254RP и его аналогов и установил
причину их гипогликемического действия.
КЛАССИФИКАЦИЯ АТХ
A10 ЛС, используемые для лечения СД
А10А |
Инсулины и их аналоги |
А10B |
Гипогликемические ЛС, кроме инсулинов |
|
А10BА Бигуаниды |
|
A10BA02 Метформин |
А10BB Производные сульфонилмочевины
A10BB01 Глибенкламид A10BB07 Глипизид A10BB08 Гликвидон A10BB09 Гликлазид
А10BС Гетероциклические сульфонамиды
A10BС01 Глимидин
ПРОИЗВОДНЫЕ
СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ
Группа пероральных гипогликемических ЛС, общая формула которых:
O O |
O |
S N |
N R2 |
H |
H |
R1 |
|
Стимулируют выработку инсулина -клетками
ПЖЖ и применяются для лечения сахарного диабета II типа.
В клинической практике производные СМ применяют с 1955 года. Первым ЛС данной группы был карбутамид
O O O
S N
N
CH3
H H
H2N
ПОКОЛЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ СМ
ПЕРВОЕ |
ВТОРОЕ |
ТРЕТЬЕ |
Карбутамид Глибенкламид Глимепирид Толбутамид Глипизид Хлорбутамид Гликвидон Не применяются Гликлазид
2011/2012
5
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
|
|
|
|
O O O |
|
|
|
O O |
O |
|
|
|
O |
|
|
S N |
N |
|
O |
S |
N |
|
N |
Cl |
|
|
|
H |
H |
|
|
|
|||
N |
|
|
CH3O |
|
|
H |
|
H |
|||
|
|
|
|
Глибенкламид |
N |
|
|
||||
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
Гликвидон |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
OCH3 |
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
||
|
O O O |
|
|
|
|
H3C CH3 |
O O O |
||||
|
|
|
|
|
|
||||||
|
S |
N |
N |
N |
Гликлазид |
|
O |
S N |
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
|
H |
||
H3C |
|
H |
H |
|
|
H3C |
N N |
|
|
||
|
|
O |
|
|
|
|
|||||
|
|
|
O O |
H |
|
|
|
|
|||
|
O |
|
|
S N |
N |
H C |
O |
|
|
|
|
N |
|
|
|
H |
H Глипизид |
3 |
Глимепирид |
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
||||
H3C N |
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
СВЯЗЬ СТРУКТУРЫ И ДЕЙСТВИЯ |
||||
Механизм действия |
|
|
||
Объект действия производных СМ – SUR |
||||
рецепторы. |
|
|
|
|
СМ |
SUR РЕЦЕПТОРЫ |
SUR2B |
||
Гладкие мышцы |
||||
|
|
|||
|
|
|
||
SUR1/ |
SUR1/ |
SUR2A/ |
SUR2B/ |
|
Kir6.2 |
Kir6.1 Kir6.2 |
Kir6.1 |
||
Бета-клетки Сердце Сердце |
Жировая |
|||
Гипоталамус |
|
|
ткань |
|
Взаимодействие с SUR1
Блокада выхода K+ из клетки
Деполяризация КМ
Открытие Ca2+-каналов, поступление Ca2+ в клетку
Стимуляция
высвобождения
депонированного инсулина из бетаклеток
Химическое строение
|
|
Сульфамоильная |
|||
Бензольное |
|||||
|
группа |
||||
кольцо |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O O |
O |
|
|
|
|
|
|
S N |
|
|
N R2 |
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
H |
H |
|||
|
|
||||||
R1 |
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
При физиологических |
N-H кислотный |
|
значениях рН находятся в |
|||||
центр – pKa = 5-6 |
растворе в виде аниона |
||||||
Заместитель в бензольном ядре
Только один заместитель (в п-положении).
Увеличивают гипогликемическую активность CH3-,
NH2-, ацетил, Cl-, Br-, CH3S-, CF3-.
Наиболее активны ЛС с -арилкарбоксамидо-
этильным заместителем (II и III поколение). Такой заместитель обеспечивает специфическое расстояние между атомами азота в заместителе и сульфамоильной группе.
|
|
O O |
O |
O |
|
S N |
N R2 |
Ar |
N |
H |
H |
|
|
R-арилкарбоксамидоэтильный
заместитель
2011/2012
6
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
Заместитель в сульфамоильной группе
Должен иметь определённый размер и придавать молекуле липофильные свойства.
Метильная группа не придаёт веществу гипоГ активности, этильная – придаёт лишь слабую активность.
Наибольшей активностью обладают вещества, в молекулах которых присутствуют заместители, содержащие от 3 до 6 атомов углерода.
При введении заместителя, содержащего 12 и более атомов углерода гипоГ активность утрачивается.
ИСТОРИЯ СОЗДАНИЯ
Galega officinalis использовался в в европейской медицине, начиная со средних веков, в качестве гипогликемического средства
CH3 |
|
|
NH |
галегин |
|
|
|
|
|
||
H3C |
N |
|
|
NH2 |
|
H |
|
||||
|
|
|
|
|
|
1918 – Открытие гипоГЛ действия
Galega officinalis гуанидина (у лабораторных (Козлятник аптечный) животных). Высокая токсичность!
1920-1930-е – Неудачные попытки использовать галегин в качестве гипоГЛ средства.
В настоящее время единственным гипогликемическим ЛС из группы бигуанидов является метформин.
NH |
NH |
|
Синтезирован в 1922 году (Emil |
|||||
H2N |
|
N |
|
|
N |
CH3 |
Werner, James Bell). В 1929 г. |
|
|
|
|
|
открыто гипоГЛ действие у |
||||
|
|
H |
|
|
|
|
лабораторных животных. |
|
|
|
|
|
CH3 |
||||
С конца 1940-х годов исследовался в качестве возможного гипоГЛ средства.
1958 – зарегистрирован в качеств ЛС в GB.
1972 – Канада, 1995 – США.
БИГУАНИДЫ
Группа пероральных гипогликемических ЛС, в основе которых лежит структура бигуанида:
NH NH
H2N
N
NH2
H
Бигуаниды не влияют на выработку инсулина ПЖЖ. Они угнетают глюконеогенез в печени, усиливают захват глюкозы периферическими тканями, уменьшают всасывание глюкозы в кишечнике.
NH |
|
NH |
синталины (n = 10 или 12) |
|||||
H2N |
|
N (CH2)n |
N |
|
|
|
NH2 |
|
|
|
|
||||||
|
H |
|
||||||
|
H |
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
||
1920-1930-е – Неудачные попытки использовать синталины в качестве гипоГЛ средств. Токсичны – при длительном применении поражение почек и печени.
Начало 1950-х – появление первых бигуанидов.
NH |
NH |
|
|
Фенформин |
||||||
H2N |
|
N |
|
|
N |
|
|
|||
|
|
|
В конце 1970-х исключен из |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
H |
|
|
H |
списка ЛС из-за токсичности |
||||
(лактоацидоз)
Механизм действия
Угнетает глюконеогенез в печени (из-за увеличения чувствительности к инсулину).
Стимулирует утилизацию глюкозы периферическими тканями.
Уменьшает всасывание глюкозы в кишечнике.
Улучшает липидный профиль, уменьшает концентрацию свободных жирных кислот на
10-30%.
Не стимулирует выделение инсулина, но для действия нужен инсулин.
2011/2012
7
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
ДРУГИЕ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИЕ |
|
||||||
СРЕДСТВА |
|
|
|
|
|
|
|
HO |
|
CH3 |
HO |
|
HO |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
OH O |
|
OH O |
|
OH O |
OH |
OH |
OH N |
OH |
O |
OH |
O |
OH |
|
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
Акарбоза |
|
|
|
|
|
Ингибирует фермент - |
|
|
|
|
|
||
глюкозидазу, |
|
|
|
|
|
|
|
расщепляющий в кишечнике |
|
|
|
|
|||
-дисахариды (мальтозу, |
|
|
|
|
|||
изомальтозу, сахарозу). |
|
|
|
|
|
||
CH3
H3C
O 
N
N
N
H3C
O
OH
Репаглинид
O
CH3
Относится к меглитинидам. Взаимодействует с SUR1, SUR2A и SUR2B. Стимулирует секрецию инсулина бета-клетками.
O
O |
S |
|
|
N H Пиоглитазон |
|
|
|
|
|
|
O |
Относится к тиазолидиндионам (глитазонам). Является «сенситайзером» инсулина, но действует по отличному от бигуанидов механизму.
|
|
CF3 |
F |
N |
N |
|
|
|
|
|
N |
F
NH2 O
F Ситаглиптин
Селективный ингибитор дипептидилпептидазы 4. При ингибировании ДПП-4 повышается концентрация гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП). При нормальном или повышенном уровне глюкозы крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции β-клетками.
ГЛИКЛАЗИД
(GLICLAZIDE)
|
|
|
|
O O |
O |
|
ДИАБЕТОН MR |
|
|
|
|
|
|
ДИАБРЕЗИД |
|||
|
|
|
|
S N |
|
|
N N |
РЕКЛИД |
|
|
|
|
|
|
|||
H3C |
|
|
|
H |
H |
|
||
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1-(гексагидроциклопента[c]пиррол- |
|
|||||||
2(1H)-ил)-3-[(4-метилфенил) |
|
|||||||
сульфонил]мочевина |
|
|
||||||
Таблетки по 80 мг; таблетки с модифицированным высвобождением по 30 и 60 мг.
ГЛИБЕНКЛАМИД
(GLIBENCLAMIDE)
|
|
O O |
O |
|
O |
S N |
N |
Cl |
N |
H |
H ГЛЮКОКАР |
|
H |
|
МАНИНИЛ |
|
OCH3 |
|
|
1-[[4-[2-[(5-хлор-2-
метоксибензоил)амино]этил] фенил] сульфонил]-3- циклогексилмочевина
Таблетки по 3,5 и 5 мг.
ГЛИПИЗИД
(GLIPIZIDE)
|
|
O O |
O |
O |
|
S N |
N |
N |
N |
H |
H |
|
|
|
|
H3C N |
H |
|
МИНИДИАБ |
|
|
|
1-[4-[2-(5-метокси-5-метил-2-
пиразинкарбоксамидо)этил] фенилсульфонил]-3- циклогексилмочевина
Таблетки по 5 и 10 мг.
2011/2012
8
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ГЛИКВИДОН |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
МЕТФОРМИНА ГИДРОХЛОРИД |
|
||||||||||||||||
|
(GLIQUIDONE) |
|
|
|
O O |
|
O |
|
|
|
|
|
(METFORMIN HYDROCHLORIDE) |
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ГЛЮКОМЕТ |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
S N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ГЛЮКОФАЖ |
|||||
CH3O |
|
|
N |
|
|
H |
|
|
H |
|
|
|
NH |
NH2 |
Cl |
|
|
МЕТФОГАММА |
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
СИОФОР |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H2N N |
|
N |
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
ГЛЮРЕНОРМ |
|
|
|
|
|
H |
|
CH3 |
|
|
|||||||||||||
|
|
H3C |
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1,1-диметилбигуанида гидрохлорид |
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
1-[4-[2-(3,4-дигидро-7-метокси-4,4-диметил-1,3- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
диоксо-2-(1H)-изохинолил)этил]фенилсульфонил] |
|
|
Таблетки ПО по 500, 850 и 1000 мг; таблетки |
||||||||||||||||||||||||||||
3-циклогексилмочевина |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ПО с видаглиптином (ГАЛЬВУСМЕТ) и |
|||||||||||
Таблетки по 30 мг. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
глибенкламидом (ГЛЮКОВАНС, ГЛЮКОРЕД |
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ФОРТЕ). |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА ПЕРОРАЛЬНЫХ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
|
O |
|
|
|
O |
|
|
|
Cl |
OH |
SOCl2 |
Cl |
Cl H2N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
OCH3 |
|
|
OCH3 |
|
|
|
|
2-метокси-5-хлорбензойная |
|
|
|
|
|
|||
кислота |
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Cl |
|
|
N |
|
1) ClSO3H |
|
|
|
|
|
|
|
2) NH |
|
|
|
|
|
|
|
H |
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
O O |
|
|
|
|
|
|
|
OCH3 |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
циклогексилизоцианат |
|||
Cl |
|
|
O |
|
S NH2 |
|
|
|
|
|
N |
|
OCN |
|
Глибенкламид |
||
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
OCH3 |
|
|
|
|
|
NH |
CN |
|
Cl |
NH |
NH2 |
Cl |
|
|
H2N N |
+ H2N |
CH3 |
H2N N N |
CH3 |
|
|||
H |
|
|
CH3 |
H |
CH3 |
Метформин |
||
дицианодиамид |
|
диметиламина |
|
|
|
|||
|
|
|
гидрохлорид |
|
|
|
|
|
МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ПЕРОРАЛЬНЫХ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
Характеристика веществ
|
ГЛИБ |
|
ГЛИКЛ |
|
ГЛИП |
|
ГЛИКВ |
|
МЕТ г/х |
||||||
|
Б(ПБ) КП |
|
Б(ПБ) П |
Б(ПБ) КП |
|
Б(ПБ) П |
Б(ПБ) кристаллы |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
ГЛИБ |
ГЛИКЛ |
|
ГЛИП |
ГЛИКВ |
|
МЕТ г/х |
|
||||||
|
Вода |
|
ПрН |
|
ПрН |
|
ПрН |
|
ПрН |
|
Л |
|
|||
|
EtOH |
|
М |
|
|
М |
|
ПрН |
|
М |
|
М |
|
||
|
MeOH |
|
М |
|
|
|
|
|
|
|
М |
|
|
|
|
|
CH2Cl2 |
|
У |
|
|
Л |
|
ОМ |
|
|
|
|
ПрН |
|
|
|
ДМФА |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Л |
|
|
|
|
|
Ацетон |
|
|
|
|
У |
|
ОМ |
|
Р |
|
ПрН |
|
||
|
Разв. Щ |
|
|
|
|
|
|
+ |
|
|
|
|
|
|
|
2011/2012
9
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
Идентификация
ГЛИБ |
ГЛИКЛ |
ГЛИП |
|
ГЛИКВ |
МЕТ г/х |
|
ИК-спектрометрия |
|
|
||
УФ |
|
УФ |
|
|
|
ТСХ |
|
ТСХ |
|
ТСХ |
ТСХ |
Tпл 169-174 |
|
|
|
|
Tпл 222-226 |
+H2SO4 – прозр.р-р |
|
|
|
|
Реакция |
с синей фл. в УФ, + |
|
|
|
|
Сакагучи |
хлоралгидр. – |
|
|
|
|
|
ярко-ж., через 20 |
|
|
|
|
|
мин. коричн. |
|
|
|
|
|
оттенок |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Хлориды |
Спектры поглощения в УФ-области
ЛС |
Среда |
Интервал, нм |
Максимумы, нм |
ГЛИБ |
MeOH-HCl |
230-350 |
300 (УПП = 61-65); |
|
|
|
275 (25-32) |
ГЛИП |
MeOH |
220-350 |
226, 274 |
|
|
|
A226/A274 = 2,0-2,4 |
Метформин (MeOH)
Глибенкламид
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Реакция Сакагучи (реакция на производные |
|
|
Чистота |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
гуанидина) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ГЛИБ |
ГЛИКЛ |
ГЛИП |
ГЛИКВ |
МЕТ г/х |
|
||||||
5 мг ИО растворяют в воде и доводят до объема 100 мл этим же |
|
|
П и Ц. |
|
|
|
|
|
|
+ |
|
||||||||||||||
растворителем. К 2 мл полученного раствора прибавляют 0,25 |
|
|
К или Щ |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
мл раствора NaOH конц., 0,10 мл раствора -нафтола, |
|
|
|
|
Tпл |
|
|
|
|
|
176-181 |
|
|
||||||||||||
перемешивают и выдерживают в ледяной воде в течение 15 мин. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
СПр |
|
ВЭЖХ |
ВЭЖХ |
ВЭЖХ |
ТСХ |
ВЭЖХ |
|
||||||||||||||||
Прибавляют 0,5 мл раствора NaBrO и перемешивают. |
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
ТМ |
|
+ |
+ |
|
+ |
+ |
|
||||||||||||||
Появляется розовое окрашивание |
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
O |
|
|
|
|
m |
|
н.б. 1% |
н.б. 0,25% |
+ |
н.б. 1% |
+ |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Br |
|
|
|
CЗ |
|
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
R |
NH |
|
|
NH2 |
+ |
|
|
|
NaBrO |
|
|
|
|
|
|
ОКОР, МЧ |
|
+ |
+ |
|
|
+ |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
+ more |
|
|
|
Примесь B |
Примесь B |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
(ГЦ комп.) - |
(ЦГамин) – |
|
|
|
|
|
NH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ВЭЖХ |
ГЖХ |
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
NH |
R |
|
|
|
|
|
|
|
Примесь С |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(вместо ГЦ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
– OEt)- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ВЭЖХ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Количественное определение |
|
|
|
|
|
O O |
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
ЛС |
Метод |
|
O |
|
|
|
S N |
N |
+ NaOH |
|
|
|
|
|
||
Cl |
|
|
|
|
H |
H |
|
|
|
|
|
|||||
ГЛИБ |
Алкалиметрия (EtOH; 0,1 M NaOH; фенолфталеин) |
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
O O |
O |
|
|
|
|
||||
|
Таблетки: ВЭЖХ (С18; MeCN, KH2PO4 + H3PO4 рН 3; 300 |
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
нм) |
|
OCH3 |
|
|
O |
|
|
S |
N |
|
N |
|
|
|
|
ГЛИКЛ |
Ацидиметрия (AcOH (бв); 0,1 M HClO4; потенц) |
|
|
Cl |
|
|
N |
|
|
|
Na |
|
H |
+ H2O |
|
|
|
Таблетки: ВЭЖХ (С8; Et3N – ТФУК – MeCN - W; 235 нм) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
ГЛИП |
Алкалиметрия (ДМФА; 0,1 M CH3OLi; хинальдин.красн.) |
|
|
|
|
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Таблетки: СФМ (MeOH; 274 нм; УПП = 237) |
|
|
|
|
|
OCH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ГЛИКВ |
Алкалиметрия (ДМФА; 0,1 M ТБА гидроксид; |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
тимоловый синий) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Таблетки: СФМ (MeOH; 310 нм) |
|
O O |
O |
|
|
|
|
|
O O |
O |
|
|
|
||
МЕТ г/х |
Ацидиметрия (HCOOH, MeCN; 0,1 M HClO4; потенц) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
Таблетки: СФМ (W; 232 нм; УПП = 798) |
|
S |
N |
N |
N |
|
|
|
|
S |
N |
N |
N |
|
|
|
|
|
|
|
+ HClO |
4 |
|
|
|
H ClO |
4 |
|||||
|
|
H3C |
|
H |
H |
|
|
H3C |
|
|
H |
H |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
2011/2012 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
10