22-

O

Свойства и контроль качества. Тестостерон, его эфиры и метил-

тестостерон являются белыми кристаллическими веществами. Практически нерастворимы в воде, хорошо растворимы в этаноле, хлороформе, метиленхлориде.

Свойства и контроль качества андрогенов аналогичны таковым у гестагенов.

Для идентификации используют ИК- и УФ-спектроскопию, ТСХ, определение физических констант (температура плавления и др.). Например, идентификацию тестостерона пропионата и метилтестостерона методом ТСХ проводят на силикагеле, ПФ – смесь безводной уксусной кислоты, петролейного эфира и бутилацетата (1:30:70), проявляют этанольным раствором серной кислоты (тестостерона пропионат) или насыщенным раствором дихромата калия в растворе серной кислоты (метилтестостерон).

Количественное определение проводят методами УФспектрофотометрии (этанольный раствор, 241 нм), спектрофотометрии с изониазидом, ВЭЖХ.

8

2011/2012

ЭСТРОГЕНЫ

Эстрогены – группа стероидных гормонов, регулирующих формирование и функционирование женских половых органов и молочных желез, развитие вторичных половых признаков, некоторые стороны психофизиологического состояния организма млекопитающих, а в комплексе с гестагенами – беременность и лактацию.

По химической структуре эстрогены относятся к производным эстрана.

Me

H эстран

H H

Главными представителями эстрогенов в организме женщины являются эстрон, эстрадиол и эстриол

OH эстратриен-1,3,5(10)-триол-3, 16 , 17

HO

Эстрон синтезируется из дигидроэпиандростерона в яичниках (промежуточным веществом при образовании эстрона является тестостерон). Эстрадиол и эстриол образуются, главным образом, в печени и

9

2011/2012

жировой ткани. Эстрогены обладают высокой биологической активностью, их концентрацияя в биологических жидкостях на несколько порядков ниже, чем у других стероидных гормонов. Наиболее активным эстрогеном является эстрадиол.

Лекарственные средства группы эстрогенов, могут быть природными и синтетическими. К природным эстрогенам относятся эстрон, эстрадиол, эстриол, которые используются в медицине в свободном виде,

атакже в виде сложных эфиров.

Вобразовании сложных эфиров могут принимать участие фенольный гидроксил или (и) спиртовой гидроксил.

O

эстрадиола дипропионат

O

O

Необходимость получения сложных эфиров эстрадиола связана с тем, что данный гормон не может быть применён перорально, так как инактивируется при первом прохождении через печень. Сложные эфиры эстрадиола более устойчивы к действию ферментов и могут применяться перорально. Кроме того, они обладают более продолжительным действием.

Синтетические эстрогены разделяют на две подгруппы:

соединения стероидной структуры;

синтетические аналоги эстрогенов нестероидной структуры. К стероидным синтетическим эстрогенам относятся этинилэстра-

диол и его метиловый эфир – местранол. Данные соединения применяют перорально.

10

2011/2012

В группу нестероидных синтетических аналогов эстрогенов входят диэтилстильбэстрол, фосфэстрол, синэстрол (гексэстрол) и другие соединения, пространственная структура которых похожа на структуру природных эстрогенных гормонов.

Диэтилстильбэстрол является производным стильбена. Фармакологичекую активность проявляет только Е-изомер.

OH

диэтилстильбэстрол

HO

(E)-3,4-бис-(4-гидроксифенил)-гексен-3, ’-диэтил-(E)-4,4’-стильбендиол

Диэтилстильбэстрол мало растворим в воде и используется в виде масляного раствора. Растворимой формой данного вещества является фосфэстрол-натрий

OPO3Na2

фосфэстрол-натрий

Na2O3PO

Гексэстрол (синэстрол) отличается от диэтилстильбэстрола отсутствием двойной связи. В молекуле данного вещества имеется два центра хиральности. В качестве лекарственного средства используется мезоформа.

C2H5

H

синэстрол

H C2H5

мезо-3,4-бис-(4-гидроксифенил)-гексан

11

2011/2012

Способы получения. Эстрогенные гормоны могут быть получены различными способами:

выделение из мочи жеребцов;

химическая модификация 17-бензоата дигидроэпиандростеро-

на;

сочетание химической и биохимической модификации стероидных соединений, например холестерина.

При получении эстрогенов из 17-бензоата дигидроэпиандростерона протекают следующие химические реакции

HO

12

2011/2012

2011/2012

Внешний вид и растворимость. Лекарственные вещества из группы гестагенов являются белыми либо почти белыми (желтовато-белыми) кристаллическими веществами. Они практически нерастворимы в воде, в той или иной степени растворимы в этаноле, растворимы в неполярных растворителях.

Идентификацию лекарственных веществ из группы гестагенов проводят спектрометрическими (ИК, определение удельного вращения) и хроматографическими (ТСХ) методами.

Применение ТСХ для идентификации и контроля чистоты гестагенов

Чистота. Для большинства кортикостероидов определяют удельное вращение, сопутствующие примеси и потерю в массе при высушивании.

Прогестерон является правовращающим соединением. Среди полусинтетических гестагенов есть как правовращающие, так и левовращающие вещества, причём производные прогестерона в основном вращают плоскость поляризации света вправо, а производные тестостерона и 19нортестостерона – влево. Энантиомеры могут обладать различной биологической активностью. Например, левоноргестрел – левовращающий энантиомер норгестрела более активен, чем правовращающий.

Величины удельного вращения кортикостероидов

2011/2012

Количественное определение. Производные прогестерона в субстанции определяют методом УФ-спектрофотометрии. В зависимости от способности поглощать электромагнитное излучение ближнего УФ-диапазона гестагены можно разделить не 3 группы. К первой группе относятся гестагены-пролекарства, у которых отсутствует оксогруппа в 3-м положении (например, линестренол). Данные вещества практически не поглощают излучение с длиной волны более 200 нм. Ко второй, наиболее многочисленной группе, относятся гестагены, в молекулах которых содержится фрагмент (1). Такие вещества (прогестерон, норэтистерон, медроксипрогестерона ацетат) имеют максимум поглощения при длине волны около 240 нм. Представители третьей группы (дидрогестерон) содержат в молекуле фрагмент (2) и имеют максимум поглощения при 285 – 290 нм

Норэтистерон и левоноргестрел, сордержащие в молекуле этинильную группу, определяют методом алкалиметрического титрования. Навеску испытуемого образца субстанции гестагена растворяют в тетрагидрофуране, вспомогательный реагент – AgNO3, титрант – 0,1 М NaOH. Конечную точку титрования обнаруживают потенциометрически.

R-C CH + AgNO3 R-C C-Ag + HNO3;

HNO3 + NaOH NaNO3 + H2O.

Для количественного определения гестагенов в лекарственных средствах используют УФспектрофотометрию (дидрогестерон); фотометрию, основанную на образовании окрашенного соединения с изониазидом* (прогестерон), ВЭЖХ (норэтистерон, левоноргестрел).

* При взаимодействии прогестерона с изониазидом (гидразидом изоникотиновой кислоты) образуется продукт жёлтого цвета (λмакс = 380 нм). Реакцию проводят с метанольным раствором изониазида, содержащим HCl.

2011/2012

2011/2012