29+
.pdf
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
АМИНОПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА |
|||
АМИНОПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА |
|||
8-АМИНО- |
|
|
4-АМИНО- |
8-аминопроизводные |
1925 г. Германия |
||
H3CO |
|
Плазмохин (R = C2H5) |
|
N |
|
Примахин (R = H) |
|
|
Гистошизонтоцидное и |
||
H N |
|
||
N |
R гамонтоцидное действие – |
||
CH3 |
R |
индивидуальная и |
|
1,4-пентандиамин |
эпидемиологическая |
||
профилактика малярии. |
|||
4-АМИНОПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
CH3 |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1934 г. Германия – |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
H N |
|
|
|
|
N CH3 |
резохин (хлорохин) |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
– токсичен для |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Хлорохин |
|
человека? |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
Cl |
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
1940-е США – |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
изучение и |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
применение в |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
качестве средства |
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
N |
OH |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
для лечения |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
малярии |
Cl |
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
Гидроксихлорохин |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
Механизм действия
Объект действия 4-аминопроизводных хинолина и хинина – гематин. Хлорохин образует -
комплекс с гематином и ингибирует образование гемозоина.
пищевая вакуоль
Связь структуры и действия |
|
|
|||
Длина цепочки определяет воникновение устойчивости у |
|||||
паразита. Аналоги с более длинной (10-12) или короткой |
|||||
(2-3) цепочкой активны в отношении устойчивых штаммов |
|||||
Образуют комплекс с |
|
|
CH3 |
|
CH3 |
гематином только 2- и |
H |
|
N |
CH3 |
|
4-аминопроизводные |
N |
|
|||
хинолина |
|
|
|
|
10,2 |
|
|
|
|
|
|
Cl |
|
N |
8,3 |
Необходимы для |
|
|
|
|
концентрирования в |
||
В положении 7 – атом Cl или |
|
пищевой вакуоли |
|||
|
(избыток хлорохина в |
||||
другой небольшой ЭА |
|
|
|
||
|
|
|
вакуоли = 3500- |
||
заместитель. Необходим для |
|
|
|||
|
|
8900) |
|||
связывания с гематином |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
Хлорохин и гидроксихлорохин связываются с нуклеиновыми кислотами и обладают цитотоксическим (иммунодепрессивным) действием. Используются для базисной терапии аутоиммунных заболеваний.
2011/2012 |
11 |
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
ХИНИНА СУЛЬФАТ |
|
|
|
ХЛОРОХИНА ФОСФАТ |
|
|
||||
(QUININE SULPHATE) |
|
|
(CHLOROQUINE PHOSPHATE) |
|
||||||
|
H2C |
H |
|
|
|
|
|
CH3 |
CH3 |
ДЕЛАГИЛ |
|
|
|
|
|
|
|
РЕЗОХИН |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
H |
|
2 |
|
XH+Cl- 2H O |
H |
N |
N |
CH3 |
ХИНГАМИН |
|
HO |
N |
2H2O |
2 |
|
H |
|
|
||
|
H |
SO4 |
Q.Hydrohloride |
|
|
|
|
|||
H3CO |
H |
XH22+2Cl- Q.Dihydrohloride |
|
|
2H2PO4 |
|
|
|||
|
N |
|
Cl |
N |
|
|
||||
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|||
(R)-(6-метокси-4-хинолинил)[(2S, 4S, 5R)-5- |
|
|
H |
|
|
|
||||
этенил-1-азабицикло[2.2.2]-2-октил]метанол |
|
(RS)-4-(1-метилбутиламино-4- |
|
|
||||||
Таблетки по 250 и 500 мг |
|
|
|
|
||||||
|
|
диэтиламино)-7-хлорхинолина |
|
|
||||||
(сульфат и гидрохлорид); |
|
|
бис(дигидрофосфат) |
|
|
|||||
раствор для инъекций 50% |
|
|
Таблетки по 250 мг. |
|
|
|||||
(дигидрохлорид). |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
ГИДРОКСИХЛОРОХИНА СУЛЬФАТ |
||||
(HYDROXYCHLOROQUINE SULPHATE) |
||||
|
|
CH3 |
|
ИММАРД |
|
|
CH3 |
|
ПЛАКВЕНИЛ |
|
H N |
N |
OH |
|
|
|
H |
|
|
|
|
SO2 |
|
|
Cl |
N |
4 |
|
|
|
|
|
||
|
H |
|
|
|
|
(RS)-2-N-[4-(4-хинолиламино-7- |
|
|
|
хлор)пентил]-N-этиламиноэтанола сульфат |
|
|||
Таблетки ПО по 200 мг. |
|
|
||
ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫХ СРЕДСТВ
|
|
диэтилэтоксиметиленмалонат |
|
C2H5O |
O |
|
|
|
|||||||
|
|
|
O |
|
O |
|
|
|
|
O |
|
OC2H5 |
|
||
|
+ |
C H O |
|
OC H |
|
|
|
|
|||||||
Cl |
|
|
Cl |
|
N |
|
|
|
|
||||||
NH2 2 |
5 |
|
|
|
2 5 |
|
|
|
|
|
|||||
2-аминофенол |
OH C2H5O |
|
|
|
|
OH |
|
H |
OH |
4,7-дихлорхинолин Cl |
|||||
|
|
|
COOC2H5 |
|
|
COOH |
|
||||||||
250°C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
NaOH |
|
|
|
|
|
|
250°C |
|
|
POCl3 |
|
||
Cl |
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
Cl |
|
|
N |
|
Cl |
|
N |
|
Cl |
N |
||
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
CH3 |
|
O |
O |
|
O |
HN(C2H5)2 |
|
|
|
|
SOCl2 |
|
|
H3C |
OC2H5 |
|
||||
|
N |
CH |
|
|
N |
|
|
||||||||
|
|
HO |
3 |
|
Cl |
CH |
|
|
|
||||||
|
|
|
|
CH3 |
|
|
CH3 |
3 |
|
|
CH3 |
||||
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
C2H5O |
|
N |
|
CH3 |
NaOH |
|
N |
CH3 H2/Ni |
N |
CH3 |
|||||
|
|
|
|
|
-CO2 |
|
|
|
NH3 |
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
O CH3 |
|
|
|
|
O CH3 |
|
|
H2N CH3 |
|
|||||
|
Cl |
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
новалдиамин |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
+ |
|
|
N |
|
CH3 |
180°C |
Хлорохин |
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
Cl |
N |
H N |
CH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫХ СРЕДСТВ
2011/2012 |
12 |
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
Характеристика веществ
ХС |
ХГХ |
ХДГХ |
ХХФ |
ГХС |
Б(ПБ) КП |
Тонкие |
Б(ПБ) П |
Б(ПБ) КП, гигроск.. |
Б(ПБ) КП |
или тонкие |
шелковист. |
|
Сущ. в двух формах |
|
БЦ иглы |
иглы, часть |
|
с Tпл около 195º и |
|
|
в пучках, БЦ |
|
218º |
|
|
ХС |
ХГХ |
ХДГХ |
ХХФ |
ГХС |
Вода |
М (кип.–У) |
Р |
ОЛ |
Л |
Л |
EtOH |
У |
Л |
Р |
ОМ |
ПрН |
MeOH |
|
|
|
ОМ |
|
Диэт.эфир |
|
|
|
|
ПрН |
Идентификация
ХС |
ХГХ |
ХДГХ |
ХХФ |
ГХС |
|
|
|
ИК-спектрометрия |
|
|
|
|
УФ (W,210-370нм, |
|
|
|
|
макс. 220 (УПП 600- |
|
|
|
|
660), 235 (350-390), |
|
|
|
|
256 (300-330), 329 |
|
|
|
|
(325-355), 342 (360- |
|
|
|
|
390). |
|
Флуоресценция |
|
|
|
|
Тонкослойная хроматография |
|
|
||
Кислотность (величина рН) |
|
|
||
Талейохинная проба |
|
Обр-е пикрата |
|
|
|
|
|
(Тпл = 206-209º) |
|
Сульфаты |
Хлориды |
Фосфаты |
Сульфаты |
|
|
|
|
(с молибдован. р.) |
|
Флуоресценция
Испытуемый образец массой 0,1 г растворяют в разведенной серной кислоте и разбавляют до 100 мл водой. При облучении светом с длиной волны 366 нм наблюдается интенсивная синяя флуоресценция, которая почти полностью исчезает при добавлении 1 мл хлороводородной кислоты.
Талейохинная проба
Испытуемый образец массой 5 мг растворяют в 5 мл воды. Добавляют 0,2 мл бромной воды и 1 мл разбавленного раствора аммиака. Появляется зелёное окрашивание.
H3CO |
R |
|
Br |
Br R |
|
HO |
OH R |
|
|
O |
|
|
H2O |
O |
|
|
|
|
|
Br2 |
|
|
|
|
|
|
|
N |
H2O |
|
N |
|
|
|
N |
HO |
OH R |
O |
H |
OH R |
|
HO |
OH |
R |
O |
|
|
|
|
|
|
||
|
N |
HO |
|
N |
|
HO |
|
N |
-H2O |
H N |
H |
R |
OH |
|
O |
R |
|
O |
R |
N |
||||||
O |
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
N |
|
OH |
|
N |
Эритрохинная проба
При взаимодействии хинина с бромной водой и гексацианоферратом (III) калия в щелочной среде появляется
красное окрашивание.
R |
O |
|
R |
|
H3CO |
Br2H3CO |
|
|
|
N |
OH- |
|
N |
|
|
|
|
||
R |
O |
|
|
|
H3CO |
|
R |
|
N |
N |
K3[Fe(CN)6] |
O |
|
O |
O R |
|
|
|
|
|
H3CO |
R |
||
H3CO |
|
|||
|
|
|||
|
H3CO |
|
||
N |
|
|
|
N |
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Чистота
|
ХС |
ХГХ |
ХДГХ |
ХХФ |
ГХС |
П и Ц. |
+ |
+ |
|
+ |
+ |
рН (w) |
5,7-6,6 |
6,0-6,8 |
2,0-3,0 |
3,8-4,3 |
3,5-5,5 |
|
(10%сусп.) |
(1%) |
(1%) |
(10%) |
(10%) |
СПр |
|
|
|
ТСХ |
ТСХ |
|
-237до-245 |
-245до-258 |
-223до-229 |
|
|
|
(0,1М HCl) |
(0,1М HCl) |
(0,1М HCl) |
|
|
ТМ |
|
|
|
+ |
|
m |
3-5% |
6,0-10,0% |
н.б. 3% |
н.б. 2% |
н.б. 2% |
CЗ |
+ |
+ |
+ |
|
+ |
+ more |
Другие |
Другие ХА - |
Другие ХА - |
|
Свинец |
|
хин.алк. - |
ВЭЖХ |
ВЭЖХ |
|
Хлориды |
|
ВЭЖХ |
Сульфаты |
Сульфаты |
|
|
|
|
Барий |
Барий |
|
|
|
|
|
Титруемый |
|
|
|
|
|
катион |
|
|
2011/2012 |
13 |
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
Количественное определение
ЛС |
Метод |
ХС Ацидиметрия (CHCl3 и Ac2O; 0,1 М HClO4; потенц.) – 1:3
Таблетки: так же, но с кристаллическим фиолетовым.
ХГХ Алкалиметрия (EtOH, 0,1 M NaOH, потенц.)
ХДГХ Ацидиметрия (безв. AcOH, Ac2O и Hg(OAc)2; 0,1 М HClO4;
крист. фиолет.) – 1:2 РДИ: экстрагируют основание хинина хлороформом из
щелочной среды, экстракт уп. досуха, СО растворяют в AcOH, Ac2O; титрают 0,1 М HClO4 с крист. фиолет. – 1:2
ХХФ Ацидиметрия (безв. AcOH; 0,1 М HClO4; потенц.) – 1:2 Таблетки: экстрагируют основание хлорохина хлороформом из щелочной среды, экстракт упаривают до 10 мл, добавляют AcOH, титруют 0,1 М HClO4 потенц. – 1:2
ГХС Ацидиметрия: экстрагируют основание ГХХ CH2Cl2 из щелочной среды, экстракт упаривают до 10 мл, добавляют AcOH, титруют 0,1 М HClO4, орацетовый синий – 1:2
Почему 1:3?
|
pKBH+ = 8,5 |
|
|
|
|
|
|
CH |
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
HO |
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
||||
|
|
|
N |
|
|
|
|
HSO |
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
4 |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
H CO |
|
|
|
H |
|
|
SO4 |
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
||||||||||||||
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N pKBH+ = 4,2 |
2 |
HClO4 |
||||||||||||
|
|
HClO4 |
HClO4 |
|
|
|
|
|
|
||||||||
2011/2012 |
14 |