- •Введение
- •Глава 1. Структура и функции системы иммунитета
- •Виды иммунитета
- •Цитокины и интерлейкины
- •Поверхностные лейкоцитарные антигены и рецепторы
- •Наоборот, активация посредством tlr-4 ведет к образованию Тх1 и продукции провоспалительных цитокинов (ил-1, 2, 12, всех типов интерферонов, фно альфа).
- •Гуморальные факторы врожденного иммунитета
- •Клетки естественного врожденного иммунитета
- •Лимфоидная система
- •Иммуноглобулины и антитела
- •Т-лимфоциты
- •Глава 2. Антигены. Динамика иммунного ответа Антигены
- •Динамика иммунного ответа
- •Глава 3. Иммунитет и инфекции
- •Противобактериальный иммунитет
- •Факторы естественного иммунитета служат первым этапом защиты, а затем они включают механизмы адаптивного (приобретенного) иммунитета.
- •Противовирусный иммунитет
- •Врожденная резистентность и иммунитет к вирусам
- •Противопаразитарный и противогрибковый иммунитет
- •Глава 4. Виды иммунопатологии
- •Существуют следующие группы вредных иммунотропных веществ:
- •Иммунодефицитные болезни
- •Вторичные иммунодефициты
- •Аллергия и аутоиммунные заболевания
- •При первом контакте с антигеном – будущим аллергеном, развивается обычная иммунная реакция.
- •Реакции, развивающиеся через 4-12 часов после контакта с аллергеном, называют отсроченными, "поздними".
- •I тип реакций. Анафилактические реакции (реагиновые, IgE- зависимые).
- •Хотя IgE- механизм развития атопических реакций считается основным, возможно участие в нем антител класса IgG, особенно IgG4 субкласса.
- •Трансплантационный иммунитет
- •Противоопухолевый иммунитет
- •Глава 5. Иммунодиагностика. Оценка иммунного статуса
- •Иммунный статус – это состояние си здорового или больного в определенный момент онтогенеза при конкретных условиях окружающей среды.
- •Уровень секреторного IgA в слюне составляет 0,03-0,4 г/л.
- •Специфические показатели иммунного статуса
- •Реакцию преципитации можно проводить в жидкой и плотной среде – (в агаре или геле).
- •Реакция преципитации в жидкой среде (кольцепреципитация).
- •Реакция преципитации в агаре.
- •Эти методы высокочувствительны. В качестве метки антигенов или антител применяют флюоресцентные красители, радиоактивные изотопы, ферменты и др. Иммунофлюоресцентные методы
- •Радиоиммунологический анализ.
- •Глава 6. Иммунотерапия и иммунопрофилактика
- •С целью иммунотерапии вакцины используют при хронических затяжных инфекциях (убитые стафилококковая, гонококковая, бруцеллёзная вакцины).
- •Серотерапия. Иммунные антисыворотки и иммуноглобулины
- •IV. Природные, синтетические, генно-инженерные препараты: Микроэлементы и витамины, особенно при их недостатке в организме, компенсируют возникшие при этом иммунодефициты.
Поверхностные лейкоцитарные антигены и рецепторы
Молекулы дифференцировки клеток системы иммунитета – CD-антигены
В процессе дифференцировки на мембранах клеток системы иммунитета появляются различные макромолекулы, соответствующие определенной стадии развития клеточных популяций. Они получили название CD-антигенов(от англ. –clusters of differentiation–кластеры дифференцировки). В настоящее время таких молекул известно более 250. Все они выполняют функции рецепторов, после взаимодействия с которыми внутрь клетки поступает сигнал и происходит ее активация, супрессия илиапоптоз(программируемая клеточную гибель).
Все CD-молекулы являются мембраннымифенотипическими маркерамисоответствующих клеток.CD-антигены выявляют с помощью меченых моноклональных антител (см. тему «Антитела»)иммунофлюоресцентной микроскопиейилипроточной цитометрией.
Наиболее важные CD-молекулы с установленной биологической функцией приводятся ниже.
CD1–а,b,с,d-изоформы; их несут кортикальные тимоциты, клетки Лангерганса, является общим антигеном тимоцитов; молекулы по структуре сходны с антигенами I класса гистосовместимости; выполняют презентацию липидных антигенов клеткам системы иммунитета (подробнее – см. ниже).
CD2–общий маркер всех Т-клеток, имеют также большинство ЕКК, обладает способностью связывать эритроциты барана; является адгезивной молекулой, передает трансмембранные сигналы при активации Т-клеток;
СD3– представлен на мембранах всех зрелых Т-лимфоцитов, обеспечивает передачу сигнала от Т-клеточного антигенспецифического рецептора (ТКР) в цитоплазму;
CD4–маркер Т-хелперов, рецептор, связывающийgр120 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), имеется на некоторых моноцитах, сперматозоидах, клетках глии,участвует в распознавании антигенов, ассоциированных с молекулами HLA II класса
CD8–маркер Т-цитотоксических лимфоцитов(Т-киллеров)/Т-супрессоров, имеют некоторые ЕКК, вовлекается враспознавание антигенов при участии молекул гистосовместимости I класса;
CD11/CD18– несут все лейкоциты, молекула клеточной адгезии – лейкоцитарныйинтегрин,
CD14 – имеют моноциты-макрофаги, гранулоциты,рецептордля комплексов бактериального липополисахарида (ЛПС) сЛПС-связывающим белком; активация фагоцитов черезCD14 в итоге приводит к интенсивному выделениюпровоспалительных цитокинов;
CD16– несут нейтрофилы, ЕК, моноциты, низкоаффинный Fc-рецептор для IgG (Fcg RIII);
CD19-22 –маркеры В-лимфоцитов;
CD25 – имеется на активированных Т- и В-лимфоцитах и макрофагах, входит в структуру рецептора к ИЛ-2;
CD28 – маркер Т-лимфоцитов, находится на Т-хелперах; взаимодейст вует скостимуляторными молекуламиCD80/86 на АПК, что приводит к активации Тх0 с превращением их в Тх 1 типа с развитием клеточного воспаления;
CD32– имеют моноциты, гранулоциты, эозинофилы, В-клетки; среднеаффинный Fc-рецептор для IgG (Fcg RII);
CD34– имеют всепредшественники гемопоэзаи эндотелий;
CD35 (CR1-рецептор)- есть на многих клетках, является рецептором для С3b и других компонентов комплемента;
CD40– маркер В-лимфоцитов;костимуляторная молекуладля активации Тх0 с превращением их в Тх 2 типа с активацией гуморальных иммунных реакций, включая синтез антител;
CD45R0– есть на активированных Т-лимфоцитах (главным образом, на клетках памяти);
CD62 – группа молекул адгезии –селектинов;CD62P–тромбоцитарные,CD62Е– эндотелиальные,CD62L–лимфо- и лейкоцитарные селектины, участвуют в адгезии лейкоцитов, тромбоцитов и эндотелия;
CD64 – высокоаффинный рецептор для IgG на моноцитах, активированных гранулоцитах, (Fcg RI);
CD80/86–костимуляторные молекулы, представлены на АПК, их взаимодействие сCD28приводит к активации Тх0 с превращением их в Тх 1 типа с развитием клеточных иммунных реакций;
CD95 (Fas/Apo-рецептор) – имеется на субпопуляциях тимоцитов, активированных Т-, В-клетках, взаимодействует сFas-лигандом(рецептор активацииапоптозаклеток).
Toll-like рецепторы и сходные с ними молекулы
В настоящее время доказано, что иммунный ответ на инфекционные агенты (бактерии, вирусы) целиком зависит от взаимодействия клеток иммунной системы с типовыми структурными компонентами (или образами) микроорганизмов.
По своему молекулярному строению эти компоненты являются сходными у больших групп как патогенных, так и непатогенных микробов. Они получили название “Молекулярные образы патогенов”(МОП, или англ.PAMP–pathogen-associated molecular patterns").
В свою очередь, система иммунитета распознает эти образы при помощи нескольких групп специализированных рецепторов. Данные рецепторы являются филогенетически древними, их структура является сходной у организмов различных видов, находящихся на разных этапах эволюционного развития.
Они получили общее название «образ-распознающих рецепторов – ОРР» (англ. –pattern-recognizing receptors, PRR).
Впервые подобные рецепторы были обнаружены при изучении развития организма мушки дрозофилы. Они были названы Toll-рецепторами. У дрозофилыToll-рецепторы отвечают за дифференцировку тканей и органов. Кроме того, оказалось, что они принимают участие в защите от инфекций (например, грибковых).
Далее было показано, что сходные рецепторы имеются у высших организмов, в том числе у человека. По аналогии они получили название Toll-подобных рецепторов – Toll-like receptors, TLR. Сравнительно недавно были обнаружены и другие группы рецепторов, участвующие в распознавании образов патогенов
Группа Toll-like рецепторов (TLR).
У человека в настоящее время описано более различных 10 ТЛР. Они экспрессированы на многих клетках системы иммунитета. Наиболее важные функции они выполняют в системе антигенпредставляющих клеток (АПК) – дендритных клетках, макрофагах, клетках Лангерганса и т.д.
TLR-1связывает липопептиды различных групп бактерий.
TLR-2взаимодействует со многими структурными образами патогенных микробов –липотейхоевыми кислотамибольшинства грамположительных бактерий,липопротеинамиборрелий и трепонем (включая возбудителя сифилиса), липопротеинами микобактерий туберкулеза,компонентами клеточных стенокнейссерий, листерий, грибов.
TLR-3связывается с двухцепочечной РНК, что является важным для эффективного противовирусного иммунитета.
TLR-4реагирует сЛПС грамотрицательных бактерий(например, энтеробактериями), а также сбелками теплового шока.
TLR-5взаимодействует с бактериальнымфлагеллином(Н-антигеном бактерий).
TLR-9связывается сбактериальными ДНК.
Другие группы образ-распознающих рецепторов.
К настоящему времени описаны новые типы рецепторов (NODиRP), действующие аналогично рецепторам системыTLR.
Все Toll-like рецепторыиграют важнейшую роль в естественном антимикробном иммунитете.
Основной функцией системы TLRявляется активация клеток иммунной системы после контакта с патогенным биологическим агентом. В частности, связывание структурных образов микробовToll-подобными рецепторами наантигенпредставляющих дендритных клеткахведет к резкомуусилениюэкспрессии костимуляторных молекул. Появление костимуляторных молекул обеспечивает активацию антигенспецифических Т лимфоцитов и их дальнейшую пролиферацию и дифференцировку. Без костимуляции Т клетки, наоборот, переходят в состояниенеотвечаемости(анергии) к данному антигену.
Кроме того, взаимодействие образов патогенов с различными TLRведет кперенаправлению иммунного ответалибо по клеточному, либо по гуморальному пути. Это связано с тем, что активация АПК через разныеTLRведет к продукции комплекса цитокинов, обладающих противоположным действием.
В свою очередь, разный цитокиновый профиль стимулирует превращение Тх0 либо в Тх1, либо в Тх2. Активация Тх1 приводит к развитию клеточного воспаления, Тх2 направляют иммунный ответ по гуморальному пути, обеспечивая синтез антител.
В частности, активация иммунного ответа через TLR-2 приводит к увеличению синтеза ИЛ-4 и ИЛ-10 с одновременным подавлением синтеза гамма-интерферона. Это обеспечивает активацию Тх2 и последующую продукцию антител с одновременным торможением клеточного воспаления.