Цитокины и интерлейкины

Дифференцировка и взаимодействие клеток системы иммунитета между собой, а также с клетками других систем организма, осуществляется с помощью регуляторных молекул – цитокинов.

Цитокины–это секретируемые активированными клетками пептидные медиаторы, осуществляющие регуляцию взаимодействий, активацию всех звеньев самой СИ и влияющие на различные органы и ткани.

Общие свойства цитокинов

1. Являются гликопротеинами с молекулярной массой 15-25 кД.

2. Действуют ауто- ипаракринно(т.е. на саму клетку и на ее ближайшее окружение). Это короткодистантные молекулы

3. Действуют в минимальных (пико- и фемтомолярных) концентрациях.

4. Цитокины имеют соответствующие им специфические рецепторы на поверхности клеток

5. Механизм действия цитокинов заключается в передаче сигнала после взаимодействия с рецептором с мембраны клетки на ее генетический аппарат. При этом изменяется экспрессия клеточных белков с изменением функции клетки (например, выделяются другие цитокины).

Классификация цитокинов

Цитокины разделяются на несколько основных групп.

1. Интерлейкины (ИЛ)

2. Интерфероны

3. Группа факторов некроза опухоли (ФНО)

4. Группа колониестимулирующих факторов (например, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор–ГМ-КСФ)

5. Группа факторов роста (эндотелиальный фактор роста, фактор роста нервов и т.д.)

6. Хемокины

Интерлейкины

Цитокины, выделяемые преимущественно клетками системы иммунитета, получили названиеинтерлейкинов(ИЛ) –факторов межлейкоцитарного взаимодействия.

Они нумеруются по порядку (ИЛ-1 – ИЛ-31). Выделяются лейкоцитами при стимуляции продуктами микробов и другими антигенами. Ниже приводятся основные интерлейкины, которые играют важнейшую роль в системе иммунитета как в норме, так и при развитии патологических состояний.

ИЛ-1выделяется макрофагами и дендритными клетками, являетсяпирогеном(вызывает повышение температуры), стимулирует и активирует стволовые клетки, Т-лимфоциты (в том числе –образование Т-хелперов 1 типа,Тх1), нейтрофилы, участвует в развитии воспаления. Существует в двух формах – ИЛ-1a и ИЛ-1b.

ИЛ-2выделяется Т-хелперами (преимущественно 1 типа,Тх1) и стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов, ЕКК, моноцитов.

ИЛ-3является одними из основных гемопоэтических факторов, стимулирует пролиферацию и дифференцировку ранних предшественников гемопоэза, макрофаги, фагоцитоз.

ИЛ-4– фактор роста В-лимфоцитов, стимулирует их пролиферацию на раннем этапе дифференцировки, синтез антител IgE, IgG4; выделяется Т-лимфоцитами 2-го типа и базофилами, индуцирует превращение "наивных" CD4-T-клеток в Т-хелперы 2 типа Тх2.

ИЛ-5стимулирует созревание эозинофилов, базофилов и синтез иммуноглобулинов В-лимфоцитами, вырабатывается Т-лимфоцитами под влиянием антигенов.

ИЛ-6– цитокин с множественным (плейотропным) действием, выделяется Т-лимфоцитами, макрофагами и многими клетками вне системы иммунитета, стимулирует созревание B-лимфоцитов в плазматические клетки, развитие T-клеток и гемопоэз, активирует воспаление.

ИЛ-7– лимфопоэтический фактор, активирует пролиферацию предшественников лимфоцитов, стимулирует дифференцировку Т-клеток, образуется стромальными клетками, а также кератоцитами, гепатоцитами и др. клетками почек.

ИЛ-8 – регулятор хемотаксиса нейтрофилов и Т-клеток (хемокин); секретируется Т-клетками, моноцитами, эндотелием. Активирует нейтрофилы, вызывает их направленную миграцию, адгезию, выброс ферментов и активных форм кислорода, стимулирует хемотаксис Т-лимфоцитов, дегрануляцию базофилов, адгезию макрофагов, ангиогенез.

ИЛ-10 – выделяется Т-лимфоцитами (хелперами 2 типаТх2и регуляторными Т-хелперами –Tr). Подавляет выделениепровоспалительных цитокинов(ИЛ-1, ИЛ-2, ФНОи др.)

ИЛ-11 – вырабатывается стромальными клетками костного мозга, гематопоэтический фактор, действует сходно с ИЛ-3.

ИЛ-12 – источник – моноциты-макрофаги, дендритные клетки вызывает пролиферацию активированных Т-лимфоцитов и естественных киллеров, усиливает действие ИЛ-2,стимулирует Т-хелперы 1-го типаи продукцию гамма-интерферона, ингибирует синтез IgЕ.

ИЛ-13 – выделяется Т-лимфоцитами (преимущественнохелперами 2 типаТх2), активирует дифференцировку В-клеток, секрецию иммуноглобулинов (IgM,IgEи др.), подавляетТх1и выделениепровоспалительных цитокинов.

ИЛ-18 – продуцируется моноцитами и макрофагами, дендритными клетками,стимулирует Т-хелперы 1-го типаи продукцию ими гамма-интерферона, ингибирует синтез IgЕ.

Интерфероны

Существуют четыре основных типа интерферонов(всего более 20 белков):лейкоцитарныеальфа-интерферони близкий к немуомега-интерферон(гены локализованы в 9-й хромосоме),бета-интерферон(фибробластный) игамма-интерферон(ИНФ-) –иммунный(Т-клеточный, ген находится в 12-й хромосоме).

Альфа-интерферонибета-интерферонявляются мощными факторами противовирусного, а также противоопухолевого иммунитета. Они блокируют репликацию вирусов в клетках. Эти белки вырабатываются клетками, инфицированными вирусом, а также после стимуляции клеток лекарствами-интерфероногенами или вакцинами. Интерфероны видоспецифичны: человеческие не влияют на инфекции животных и наоборот. При стимуляции лейкоцитов вирусными и другими антигенами они выделяются в значительном количестве. Интерфероны-препараты применяют для лечения гепатитов, опухолей и других заболеваний.

Интерфероны не блокируют проникновение вируса в клетку и их противовирусный эффект является опосредованным через изменение клеточного метаболизма. Они связываются со специфическими рецепторами на мембранах инфицированных клеток и запускают синтез противовирусных белков и ферментов. Один из них, протеинкиназа, фосфорилирует рибосомальные белки, что приводит к блокаде трансляции вирусной РНК на рибосомах клетки. Продукт другого фермента,олигоаденилатсинтазы, активирует внутриклеточную латентную нуклеазу, которая расщепляет вирусную нуклеиновую кислоту.

Интерферон-гамма(ИНФ-) значительно отличается от двух предыдущих. В целом он проявляет свойства типичного интерлейкина. Этот цитокин продуцируется преимущественно Т-хелперами 1 типа, активирует различные клеточные популяции, особенно макрофаги, естественные киллеры, стимулирует превращениеТх0вТх1, тем самым усиливаявоспалительныйкомпонент иммунного ответа.

Гамма-интерферон усиливает синтез HLA-антигенов клетками, что приводит к ускорению процессов распознавания и переработки антигенов, адгезию лейкоцитов и моноцитов, фагоцитоз, усиливает экспрессию Fc-рецепторов на моноцитах/макрофагах и отсюда связывание ими антител.

Группа факторов некроза опухоли (ФНО)

В эту группу входят два фактора, ФНОи ФНО, которые являются самостоятельными цитокинами с разной активностью.

ФНОвыделяется макрофагами, естественными киллерами и другими клетками; он активирует дифференцировку Т-хелперов вТ-хелперы 1 типа, тем самым запуская реакции клеточного иммунитета. Это мощныйпровоспалительный цитокин, образование которого резко усиливается при многих инфекциях, особенно бактериальных. Также он проявляет собственную цитотоксическую активность, стимулируетапоптозклеток, тем самым играя важную роль в противоопухолевом иммунитете.

ФНОилилимфотоксинпродуцируется в основномцитотоксическими CD8+Т-клетками(лимфоцитами-киллерами). Он обладает прямым цитотоксическим действием, повреждая мембраны зараженных или опухолевых клеток.

По преобладающим свойствамразличаютпровоспалительные цитокины(ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-18, ИНФ-, ФНОи др.),противоспалительные цитокины(ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, ИЛ-25 и др.), а также дифференцировочные цитокины –регуляторы гемопоэза(ИЛ-3, ИЛ-7, ИЛ-11, колониестимулирующие факторы, факторы роста).