1- дигидропиримидин- дегидрогеназа; 2 –дигидропиримидин- циклогидролаза;
3 - уреидопропионаза.
β-Аланин обнаруживают в плазме крови и многих тканях. Он используется в мышцах на образование дипептидов: карнозина и анзерина. Под действием бактериальной микрофлоры кишечника β-аланин включается в пантотеновую кислоту, которая всасывается и используется на образование КоА.
Часть β-аланина и β-аминбутирата
трансаминируется с α-кетоглутаратом и даёт
малонил полуальдегид или метилмалонил полуальдегид соответственно, которые превращаются в малонил-КоА и сукцинил-
КоА и используются в соответствующих метаболических путях, либо окисляются до СО2 и
Н2О. Частично β-аминобутират экскретируется с мочой.
НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ПИРИМИДИНОВЫХ НУКЛЕОТИДОВ
Оротацидурия - вызвано дефектом в работе
второго бифункционального фермента синтеза нуклеотидов de novo - УМФ-синтазы,
два других обнаружены в процессе катаболизма пиримидинов.
Это единственное нарушение, которое вызвано снижением активности УМФ-синтазы, которая катализирует образование и декарбоксилирование ОМФ. Поскольку в эмбриогенезе от образования пиримидинов de novo зависит обеспечение синтеза ДНК субстратами, то жизнь плода невозможна при полном отсутствии активности этого фермента.
Действительно, у всех пациентов с оротацидурией отмечают заметную, хотя и очень низкую активность УМФ-синтазы.
Установлено, что содержание оротовои кислоты в моче пациентов (1 г/сут и более) значительно превосходит количество оротата, которое ежедневно синтезируется в норме (около 600 мг/сут). Снижение синтеза пиримидиновых нуклеотидов, наблюдающееся при этой патологии, нарушает
регуляцию КАД-фермента из-за чего возникает
гиперпродукция оротата.
Клинически наиболее характерное следствие оротацидурии - мегалобластная анемия, вызванная
неспособностью организма обеспечить нормальную скорость деления клеток эритроцитарного ряда.
Недостаточность синтеза пиримидиновых нуклеотидов сказывается на интеллектуальном развитии, двигательной способности и сопровождается нарушениями работы сердца и ЖКТ. Нарушается формирование иммунной системы, и наблюдается повышенная чувствительность к различным инфекциям.
Кроме генетически обусловленных причин, оротацидурия может наблюдаться:
•при гипераммониемии, вызванной дефектом любого из ферментов
орнитинового цикла,
•за исключением карбамоилфосфат- синтетазы I. В этом случае карбамоилфосфат, синтезированный в митохондриях, выходит в цитозоль клеток и начинает использоваться на образование пиримидиновых нуклеотидов. Концентрация всех метаболитов, в том числе и оротовой кислоты, повышается. Наиболее значительная
экскреция оротата отмечается при недостаточности орнитинкарбамоилтрансферазы (второго фермента орнитинового
цикла);
• в процессе лечения подагры аллопуринолом, который
превращается в оксипуринолмононуклеотид и становится сильным ингибитором УМФ-синтазы. Это приводит к накоплению оротовой кислоты в тканях и крови.
БИОСИНТЕЗ ДЕЗОКСИРИБОНУКЛЕОТИДОВ
Синтез дезоксирибонуклеотидов идёт с заметной скоростью только в тех клетках, которые вступают в S- фазу клеточного цикла и готовятся к синтезу ДНК и делению. В покоящихся клетках дезоксинуклеотиды практически отсутствуют.
Все дезоксинуклеотиды, кроме тимидиловых, образуются из рибонуклеотидов путём прямого
восстановления ОН-группы у второго углеродного атома рибозы в составе рибонуклеозиддифосфатов до дезоксирибозы.
Тимидиловые нуклеотиды синтезируются из дУМФ особым путём с участием N5,N10-метилен-Н4-фолата.
нуклеотидов
Тимидин-5'-монофосфат (дТМФ) образуется
из дУМФ в реакции, катализируемой
тимидилатсинтазой.
Донором метильной группы в молекуле дТМФ, служит кофермент тимидилатсинтазы - N5,N10-метилен-Н4-фолат. С помощью этого
кофермента в молекулу дУМФ включается метиленовая группа и восстанавливается в метальную, используя 2 атома водорода от Н4-
фолата.
