При подагре без образования подагрических узлов, в которых накапливаются ураты натрия и мочевая кислота, количество уратов возрастает до 2-4 г (у пациентов с тяжёлой формой болезни до 30 г).
Подагра - распространённое заболевание, в разных странах ею страдают от 0,3 до 1,7% населения. А поскольку сывороточный фонд уратов у мужчин в 2 раза больше, чем у женщин, то они и болеют в 20 раз чаще, чем женщины.
Как правило, подагра генетически детерминирована и носит семейный характер.
В ряде случаев причиной избыточной экскреции пуринов с мочой и подагры являются нарушения в работе ферментов.
Обнаружены гипоксантин-гуанинфосфорибозил- трансферазы, катализируюшие реакцию превращения гуанина
и гипоксантина в соответствующие нуклеотиды со сниженной ферментативной активностью.
Это:
уменьшает повторное использование пуриновых оснований, и они превращаются в мочевую кислоту;
• увеличивает синтез пуриновых нуклеотидов de novo из-за
слабого использования ФРДФ в реакциях реутилизации и увеличения его концентрации в клетке.
Адениловые и гуаниловые нуклеотиды образуются в количествах, превышающих потребности клеток, а это способствует усилению их катаболизма.
Синдром Лёша-Нихена - тяжёлая форма гиперурикемии, которая наследуется как рецессивный признак, сцепленный с Х- хромосомой, и проявляется только у мальчиков.
Болезнь вызвана полным отсутствием активности
гипоксантингуанинфоефорибозилтрансферазы
и сопровождается гиперурикемией с содержанием мочевой кислоты от 9 до 12 мг/сут, что превышает растворимость уратов при нормальном рН плазмы. Экскреция мочевой кислоты у больных с синдромом Лёша-Нихена превышает 600 мг/сут и требует для выведения этого количества продукта не менее 2700 мл мочи.
У детей с данной патологией в раннем возрасте появляются тофусы, уратные камни в мочевыводящих путях и серьёзные неврологические отклонения, сопровождающиеся нарушением речи, церебральными параличами, снижением интеллекта, склонностью к нанесению себе увечий (укусы губ, языка, пальцев).
Лечение гиперурикемии
Основным препаратом, используемым для
лечения гиперурикемии, является аллопуринол - структурный аналог
гипоксантина.
Аллопуринол ингибирует ксантиноксидазу и останавливает катаболизм пуринов на стадии образования гипоксантина, растворимость которого почти в 10 раз выше, чем мочевой кислоты.
Действие препарата на фермент объясняется тем, что сначала он, подобно гипоксантину, окисляется в гидроксипуринол, но при этом остаётся прочно связанным с активным центром фермента, вызывая его инактивацию; с другой стороны, будучи псевдосубстратом, аллопуринол
может превращаться в нуклеотид по "запасному" пути и ингибировать ФРДФ синтетазу и амидофосфорибозилтрансферазу, вызывая торможение синтеза пуринов de novo.
Образование пиримидиновых нуклеотидов
DE NOVO
Пиримидиновое кольцо синтезируется из простых предшественников: глутамина, СО2 и
аспарагиновой кислоты и затем связывается с рибозо-5-фосфатом, полученным от ФРДФ.
Процесс протекает в цитозоле клеток. Синтез ключевого пиримидинового нуклеотида - УМФ идёт с участием 3 ферментов, 2 из которых полифункциональны.
Образование дигидрооротата
У млекопитающих ключевой, регуляторной реакцией
является синтез карбамоилфосфата из
глутамина, СО2 и АТФ, в реакции катализируемой
карбамоил-фосфатсинтетазой II (КФС II),
которая протекает в цитозоле клеток.
NH2-группа карбамоилфосфата образуется за счёт амидной группы глутамина, что отличает эту реакцию от реакции с участием КФС I.
Карбамоилфосфат является продуктом полифункционального фермента, который наряду с
активностью КФС II содержит каталитические центры
аспартаттранскарбамоилазы и дигидрооротазы.
Этот фермент назвали "КАД-фермент" - по начальным буквам ферментативных активностей, которыми обладают отдельные каталитические домены этого белка.
Объединение первых трёх ферментов в единый полифункциональный комплекс позволяет
использовать почти весь синтезированный в первой реакции карбамоилфосфат на взаимодействие с
аспартатом и образование карбамоиласпартата,
от которого отщепляется вода и образуется циклический продукт - дигидрооротат.