Лекция 6

Взаимодействие клеток

Адгезия, или прилипание, слипание клеток, - селективный процесс, протекающий только между определенными типами клеток и обусловленный межмолекулярными взаимодействиями. Эта селективность впервые была показана в классических опытах по изучению взаимодействия эмбриональных клеток. Клетки зародышевой печени слипались друг с другом, а не с клетками других органов. «Прилипание» Т-лимфоцитов к клеткам-мишеням, выход лейкоцитов из сосудов, – тоже адгезия. Адгезия может приводить не только к временному соединению клеток, но и к формированию организованных клеточных ансамблей – гистологических структур.

В процессе клеточной адгезии формируются примембранные (во внеклеточном матриксе) структуры, образованные молекулами адгезии (рецепторы адгезии), которые взаимодействуют с прилежащими к плазмалемме белками цитоплазмы и цитоскелета. Молекулы клеточной адгезии являются трансмембранными гликопротеинами, которые экспонированы на внешней поверхности клеток, они определяют специфичность узнавания в процессах межклеточной адгезии и адгезии с субстратом.

Молекулы клеточной адгезии в основном представлены членами следующих белковых суперсемейств:

- иммуноглобулины

- интегрины

- лектины (в том числе - селектины)

- протеогликаны

- кадгерины.

Число молекул межклеточной адгезии очень велико. Выделяют также кальций-зависимые и кальций-независимые молекулы.

Кальций–независимая клеточная адгезия

В основном обеспечивается белками суперсемейства иммуноглобулинов, белки которого содержат домены, характерные для иммуноглобулинов (антител). Иммуноглобулиноподобные молекулы клеточной адгезии главным образом участвуют в регуляции адгезивных взаимодействий, тогда как функция «удержания» клеток принадлежит другим белкам.

Примеры:

Са++ независимые молекулы клеточной адгезии нервных клеток.

Внутриклеточные молекулы адгезии эндотелиальных клеток (взаимодействие с интегринами лейкоцитов).

Лектины - белки, быстро, избирательно и обратимо связывающиеся с сахарами. Раньше считали, что лектины присутствуют лишь у растений, но оказалось, что они распространены в природе повсеместно. Лектины локализуются на клеточной поверхности, где они предназначены для взаимодействия с углеводами соседних клеток. Лектины имеют высокую специфичность, они различают не только разные моносахариды, но и разные олигосахариды. Поверхностные лектины претерпевают изменения, соответствующие физиологическим и патологическим состояниям клетки, участвуют в развитии метастазов. .

Селектины (семейство лектинов) – белки клеточной поверхности, связывающие углеводы и обеспечивающие различные взаимодействия в кровяном русле.

Селектины - рецепторные молекулы, представляющие собой высоко асимметричные сложные белки необычного мозаичного строения. Каждая состоит из трех функциональных доменов: один из них - кальций-зависимый лектин-связывающий домен, служит якорем, удерживающим белок в клеточной мембране. Второй (рецепторный домен EGF и район цистеин-богатых гомологичных LEC тандемных повторов (от одного до семи), образует основную часть молекулы, а третий, концевой, домен, расположенный вне клетки, по структуре напоминает лектины животных, активные лишь в присутствии ионов кальция. Связывание углеводных лигандов с этим доменом имеет ключевое значение для выполнения селектинами своей функции в межклеточном взаимодействии. L-селектин, гликопротеин клеточной мембраны лимфоцитов, опосредует адгезию лимфоцитов на клетках эндотелия. E-

Кадгерины

Кадгерины — одно из суперсемейств молекул клеточной адгезии, обеспечивают кальций-зависимое гомофильное соединение клеток. Это группа разнообразных белков, подразделяемая на несколько семейств. Подавляющее число типов кадгеринов — трансмембранные белки, внутриклеточный домен которых с помощью вспомогательных адапторных белков соединяется с актиновыми микрофиламентами. Кроме собственно функции образования адгезивных контактов, многие из кадгеринов выполняют также сигнальные функции.

Важным свойством кадгеринов является формирование постоянных морфологически оформленных межклеточных контактов. Кадгерины обладают внутриклеточными доменами, которые через цепь взаимосвязанных цитоплазматических белков связываются с цитоскелетными структурами контактирующих клеток.

Клетки позвоночных экспрессируют один или более типов кадгеринов, каждый из которых кодируется отдельным геном; для определенного типа клеток характерен определенный набор экспрессируемых кадгеринов; на данный момент известно более 10 типов кадгеринов. Кадгерины одной клетки связываются с кадгеринами того же типа соседней клетки (гомофильный механизм). Большинство кадгеринов представляют собой единожды пересекающие плазматическую мембрану гликопротеины (700-750 аминокислот).

Большая внеклеточная часть полипептидной цепи обычно свернута в пять доменов (около 100 аминокислот каждый), часть из которых гомологична и содержит кальций-связывающие сайты . В отсутствие кальция кадгерины претерпевают конформационную перестройку и, в результате, быстро деградируются протеазами. Внеклеточный домен , наиболее удаленный от плазматической мембраны, полагают, опосредует межклеточную адгезию; в этом процессе, вероятно, участвует его последовательность His-Ala-Val этого домена. Внутриклеточные домены кадгеринов связаны с цитоплазматическими белками катенинами , а те, в свою очередь, - с цитоскелетом. Прочность сцепления между клетками регулируется межбелковыми взаимодействиями, фосфорилированием тирозиновых остатков и межклеточными сигналами.

Кадгерины могут опосредовать не только гомотипическую (эпителий- эпителий), но и гетеротипическую межклеточную адгезию (кератиноцит-меланоцит, кератиноцит-клетка Лангерганса и др.).

Стойкая дестабилизация межклеточных контактов является основой инвазии и метастазирования. Дестабилизация кадгерин-опосредованных контактов может быть обусловлена действием онкогенов, таких как src, erbB или met , продукты которых, обладая протеинкиназной активностью, вызывают гиперфосфорилирование бета-катенина.