Рак Как распутать клубок

БИОТЕХНОЛОГИИ

ОСНОВНЫЕ ВЕХИ В ЭВОЛЮЦИИ ТЕОРИЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗА

Бовери

Мюллер

1927 г. Герман Мюллер

1971 г. Альфред Кнудсон (Alfred

обнаружил, что иони-

Knudson) объяснил различия в ча-

зирующая радиация

стоте встречаемости наследст-

вызывает мутации

венной и ненаследственной

форм рака сетчатки (ретинобла-

стомы) тем, что для мутации в ге-

не RB должны быть затронуты оба

его аллеля, причем одна из мута-

1951 г. Мюллер

ций должна быть наследуемой.

предложил теорию,

согласно которой

за злокачественную

трансформацию

клеток отвечают

мутации.

1914 г. Теодор Бовери высказал предпо-

ложение, что нарушения в хромосомах

могут приводить к возникновению рака.

1960 г. Было сделано открытие – за возник-

новение хронического миелолейкоза

отвечает обмен участков хромосом 9 и 22.

1915

1920

1925

1930

1935

1940

1945

1950

1955

Если не мутации, то что же?

Пока еще ученые не пришли к еди-

поколения к поколению. И когда поя-

Сегодня ученых в большей степени

ному мнению относительно того, как

вилась идея онкогенов, о предполо-

интересуют не мутационные измене-

назвать все хромосомные аберрации,

жении Бовери забыли. Анеуплоидию

ния нуклеотидной последовательно-

характерные для опухолевых клеток.

и геномную нестабильность сочли

сти ДНК, а другие нарушения, которые

Применительно к изменению числа

следствием, а не первопричиной зло-

могут приводить к существенному от-

хромосом

использовался

термин

качественной трансформации.

клонению от нормы содержания в

«анеуплоидия», но в последнее время

Однако гипотеза «онкогены/онко-

клетке определенных белков. К их

его стали применять в более широком

супрессоры» тоже не выдержала испы-

числу относятся: утрата целой хромо-

смысле. Теперь под анеуплоидией по-

тания временем – несмотря на двадца-

сомы или появление лишней (или их

нимают также укорочение и удлине-

тилетние исследования, ученым не

частей), несущей специфический ген;

ние хромосом, перемещение их круп-

удалось установить набор мутаций,

изменение концентрации белков, уча-

ных участков (транслокации). В этом

ответственных за наиболее распро-

ствующих в регуляции транскрипции

смысле мы и будем употреблять дан-

страненные и агрессивные формы ра-

и трансляции определенного гена, а

ный термин.

ка. Число известных онкогенных му-

также эпигенетический феномен, при

Еще сто лет назад немецкий биолог

таций уже достигло 100 для онкогенов

котором обратимым образом изменя-

Теодор Бовери обратил внимание на

и 15 для генов-онкосупрессоров. И,

ется активность гена. Все эти наруше-

странный дисбаланс между числом

как отмечает Уэйнберг, «скорость, с

ния обнаруживаются в клетках подав-

материнских и отцовских хромосом

которой увеличивается число молеку-

ляющего числа опухолей.

в раковых клетках. Он даже предпо-

лярных маркеров, продолжает расти».

«Клетки

большинства

солидных

ложил, что анеуплоидные клетки за-

Так что в конце концов может оказать-

опухолей выглядят так, будто в их ядре

пускают роковой процесс. Но ученые

ся, что каждый вид онкологического

кто-то привел в действие взрывное

не смогли выявить никакой законо-

заболевания уникален в смысле его ге-

устройство, – говорит Уэйнберг. –

мерности в картине «хромосомного

нетической подоплеки.

Видны крупные фрагменты хромо-

хаоса» – типичные раковые клетки

Этот исследователь первым занялся

сом, слившиеся друг с другом, одних

были не только анеуплоидными, но и

выращиванием опухолей в лаборато-

хромосом больше, чем должно быть,

генетически нестабильными, их ге-

рии с использованием мутантных ге-

другие – и вовсе отсутствуют».

нетический материал изменялся от

нов, ассоциированных с раком. Одна-

62

в м и р е н а у k и

О К Т Я Б Р Ь 2 0 0 3

БИОТЕХНОЛОГИИ

1974 г. Лоренс Леб

1997 г. Кристоф Лингаур

2003 г. Число иденти-

фицированных генов,

(Lawrence A. Lоeb) заметил,

(Cristoph Lengauer) и Берт Фо-

2002 г. Томас Рейд

ассоциированных с

что для превращения

гельштейн обнаружили, что в

(Thomas Reid) установил

раком, превысило 100

нормальной клетки

злокачественной опухоли пря-

характер анеуплоидии

и продолжает

в раковую случайные

мой кишки очень много клеток

при раке шейки матки и

быстро расти.

мутации должны

с измененным числом хромо-

прямой кишки.

накапливаться гораздо

сом. Они предположили, что

быстрее, чем обычно.

ранняя хромосомная неста-

бильность обусловливает поя-

вление мутаций в онкогенах и

генах-онкосупрессорах.

Фогельштейн

1990 г. Берт Фогельштейн (Bert E. Vogelstein) и Эрик Фэ-

Дюсберг

рон (Eric R. Fearon) опубликовали карту последователь-

ных мутаций, ассоциированных с раком прямой кишки.

1999 г. Питер Дюсберг (Peter

Duesberg) создал теорию, соглас-

но которой рак является следст-

вием исключительно анеуплои-

1986 г. Роберт Уэйнберг (Robert Weinberg) впервые

дии, а мутации в специфических

идентифицировал ген-онкосупрессор.

генах вовсе ни при чем.

1960

1965

1970

1975

1980

1985

1990

1995

2000

ко, по его словам, эти эксперименты –

Леб же полагает, что у истоков кан-

штейн из Университета Джонса Гоп-

лишь начало пути. «Главный вопрос, –

церогенеза лежит возникновение ог-

кинса предложили альтернативную

говорит он, – с чего все начинается:

ромного числа мутаций – от 10000 до

теорию канцерогенеза, согласно ко-

с мутации или с анеуплоидии?» Мож-

100000 на клетку. Однако он признает,

торой в основе процесса лежит неста-

но дать по крайней мере три альтерна-

что подтвердить или опровергнуть

бильность генома. Этот генетический

тивных ответа исходя из трех разных

это очень трудно. Чтобы подсчитать

фактор вместе с давлением естествен-

теорий: видоизмененной традицион-

число случайных мутаций, нужно «по-

ного отбора может привести к появле-

ной теории, теории ранней неста-

буквенно» сравнить геномы отдель-

нию доброкачественной опухоли, ко-

бильности и теории анеуплоидии.

ных клеток, а такая возможность поя-

торая

иногда

трансформируется в

Первая представляет собой возрож-

вилась совсем недавно, с развитием

злокачественную, дающую метастазы.

денную идею Лоренса Леба (Lawrence

биотехнологии.

Как считают ученые, в каждой нор-

(Muller);

A. Loeb) из Вашингтонского универси-

Таким образом, новая версия тради-

мальной клетке есть «главные» гены,

тета, высказанную им еще в 1974 г. По

ционной теории канцерогенеза отли-

отвечающие за правильное разделе-

оценкам генетиков, в любой клетке за

чается от исходной только наличием

ние клеточного содержимого попо-

COLLECTION/CORBIS

GELLER(Duesberg)

время ее жизни случайная мутация

некоего пролога. Ключевым момен-

лам. Если хотя бы один из них пере-

возникает в среднем всего в одном ге-

том в ней остается возникновение му-

стает

работать,

то

тщательно

не. Но, как считает Леб, иногда по тем

таций, обеспечивающих клетке преи-

отрепетированная

«хореографиче-

или иным причинам (под действием

мущества при делении. Хромосомные

ская миниатюра» с участием хромо-

left to right: SPL (Boveri); HULTON-DEUTSCH

WONG Getty Images (Vogelstein); MARC

канцерогенов или оксидантов либо в

перестройки в рамках этой теории

сом дает сбой, и образуются анеупло-

результате нарушения системы репли-

рассматриваются лишь как случайный

идные дочерние клетки. Одно из

кации и репарации ДНК) частота му-

побочный продукт канцерогенеза.

следствий сбоя – 100000-кратное по-

таций резко возрастает. «Возможно,

вышение частоты случайной утраты

так оно и есть, – соглашается Уэйн-

Начало всему – нестабильность

одного или обоих аллелей генов. Если

берг, – и тем не менее мне кажется, что

генома

это ген-онкосупрессор, то потеря да-

клетки вряд ли способны накопить до-

Известные онкологи, специалисты по

же одного аллеля может привести к

статочно много мутаций, чтобы могла

раку прямой кишки Кристоф Лингаур

полному выведению гена из строя ли-

From

ALEX

образоваться опухоль».

(Cristoph Lengauer) и Берт Фогель-

бо потому, что второй аллель уже не-

в м и р е н а у k и

63