ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ НПВС С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ НПВС С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ 

СРЕДСТВАМИ ДРУГИХ ГРУПП

Взаимодействие лекарственных средств в организме имеет существенное клиническое значение, поскольку оно может приводить к нежелательным, даже угрожающим жизни пациентов последствиям.

Ввиду обладания определенными свойствами, НПВC имеют широкое терапевтическое применение. Поэтому неудивительно, что часто появляются сообщения об их взаимодействии с лекарственным средством других групп. Последствия этих взаимодействий могут иметь различное значение: от понижения терапевтического действия, незначительных симптомов со стороны пищеварительного тракта и головокружений, до заканчивающихся смертельным исходом кровотечений и перфораций желудочно-кишечного тракта.

На частоту проявления и на вытекающую из взаимодействия опасность влияют многие факторы. Упрощая, их можно разделить на две группы. Первую составляют факторы, персонально связанные с самим больным, такие как: возраст (больше рискуют пожилые), пол, вес тела, функциональное состояние печени и почек, сопутствующие заболевания. Вторая группа факторов зависит от лекарственных средств, вызывающих взаимодействие, величины применяемых доз, длительности их назначения.

НПВC составляют неоднородную группу, даже с точки зрения основного механизма действия, то есть торможения активности ЦОГ: оно может быть обратимым или необратимым, касаться всех изоинзимов или только одного из них, из-за чего некоторые препараты не тормозят почечную ЦОГ и правдоподобность их взаимодействия с определенными лекарственными средствами (например, мочегонными) сомнительна.

Рассматривая взаимодействие НПВC, чаще обращают внимание на те, которые имеют нежелательные клинические проявления. Это не означает, что положительного взаимодействия не существует. Примером может служить предотвращение вызванных НПВC поражений ЖКТ мизопростолом. Он не изменяет кинетики НПВC, не влияет ни на их противовоспалительное, ни на обезболивающее действие, поэтому этот препарат может и должен применяться с НПВC. Конечно при рекомендуемых дозах (800 мкг), следует считаться с проявлением побочных действий самого мизопростола: жидкий стул, спазмы кишечника. За исключением этой комбинации, большинство взаимодействий имеет отрицательное клиническое значение (таблица 1).

Таблица 1 

Влияние НПВС на эффект других препаратов

по Brooks P. M., Day R. O., 1991 с дополнениями

НПВC и диуретики:

а) Петлевые диуретики и бензотиазиды

При этой комбинации не наблюдается характерного для действия диуретиков увеличения почечного кровотока и натрий-уретического эффекта. Эти эффекты во многом связаны с действием почечных простагландинов и простациклина, концентрация которых значительно повышается под влиянием диуретиков. НПВC, ингибируя синтез простагландинов и простациклина, препятствуют проявлению этого эффекта. Неудивительно, что сулиндак и набуметон не изменяют действия диуретиков, так как не тормозят синтез почечных простагландинов. Большинство НПВC снижают гипотензивный эффект бензотиазидов.

б) Калий-сберегающие диуретики

Существует мнение (Laurence D.R., Bennett P.N., 1992), что НПВC действуют, как агонисты минералокортикоидных рецепторов. Но концентрации, при которых отмечался эффект, значительно превосходят терапевтические, поэтому маловероятно, что этим определяется их влияние на реабсорбцию натрия. Скорее взаимодействие обусловлено снижением экскреции натрия, вызываемой спиронолактоном в дистальном отделе собирательных канальцев, посредством независимого антинатрийуретического эффекта НПВC, проявляющегося в восходящем колене петли Генле, кроме этого обнаружено, что АСК снижает фракционную экскрецию с мочой канкреона - основного неконъюгированного метаболита спиронолактона. Это взаимодействие объясняется конкуренцией между АСК и канкреоном за активную секрецию в проксимальных отделах почечных канальцев. Сочетание индометацина и калийсберегающих диуретиков может привести к гиперкалиемии. Способствовать проявлению побочных эффектов комбинации НПВC и диуретиков может выраженная сердечная недостаточность, так как НПВC ингибируют синтез почечных простагландинов, а также снижают натрийуретический эффект диуретиков.

Следует, по возможности, избегать одновременного назначения НПВС и диуретиков, с одной стороны, ослабления диуретического эффекта и, с другой, риска развития почечной недостаточности. Наиболее опасной является комбинация индометацина с триамтереном.

НПВС и антигипертензивные лекарственные средства

НПВC тормозят гипотензивное действие диуретиков, бета-адреноблокаторов, гидралазина, празозина. Так, диклофенак, снижает острый гипотензивный эффект от внутривенного введения гидралазина, а пироксикам значительно повышает АД у больных гипертонической болезнью, получавших пропранолол. НПВC тормозят гипотензивный эффект ингибиторов АПФ, одновременно снижая их выделение почками (исключение составляют фозиноприл и темокаприл, которые выделяются и с желчью, и с мочой).

НПВC и антикоагулянты непрямого действия (АКНД)

Одновременно не следует назначать АКНД в комбинации с салицилатами, так как последние повышают концентрацию свободных антикоагулянтов в крови, вытесняя их из связи с белками плазмы. АСК препятствует образованию протромбина в печени, угнетает агрегацию тромбоцитов, обладает ульцерогенным действием. Это усиливает действие АКНД и может привести к кровотечению.

Комбинация АКНД и бутадиона сначала усиливает действие антикоагулянтов, что также связано с высвобождением из связей с белками. В последующем, под влиянием препарата наступает индукция микросомальных ферментов и ускоряется инактивация антикоагулянтов, что приводит к необходимости повышения доз АКНД. Прекращение приёма бутадиона в этих условиях ведёт к резкому возрастанию антикоагулирующего эффекта. Сочетание АКНД с индометацином, диклофенаком, ибупрофеном и напроксеном допустимо, так как их взаимная конкуренция в отношении связывания с белками мало выражена.

При взаимодействии фенилбутазона и варфарина более важное значение имеет стереоспецифическое ингибирование метаболизма более сильного L-изомера варфарина и ускорение метаболизма R-изомера, обладающего менее выраженными антикоагулянтными свойствами.

В связи с тем, что фенилбутазон уменьшает агрегацию тромбоцитов и оказывает ульцерогенное действие, риск возникновения кровотечений при этой комбинации довольно высок. Это не значит, что взаимодействие проявляется после всех НПВC. Его проявление невелико после нимесулида, набуметона, а также после теноксикама. 

НПВC и антибактериальные лекарственные средства

НПВC не следует одновременно применять с фторхинолонами. Фторхинолоны (в частности ципрофлоксацин и пефлоксацин) вызывают нежелательные симптомы, в том числе со стороны ЦНС (следствие их сродства к ГАМК-эргическим рецепторам). Это повышает частоту проявления таких симптомов, как головная боль, нарушение сна, возбуждение, состояние тревоги, депрессивные состояния. Большинство НПВC тормозит выделение почками аминогликозидов и β-лактамных антибиотиков, что создает опасность их накопления и проявления токсических свойств. Для предотвращения нежелательных результатов взаимодействия рекомендуется снизить дозу аминогликозидов перед началом терапии НПВC. Дальнейшую коррекцию дозы основывают на тщательном мониторировании их концентрации в сыворотке в сочетании с оценкой изменений функции почек под влиянием НПВC.

НПВC и пероральные гипогликемические средства 

НПВC способствуют повышению гипогликемического эффекта этих препаратов (особенно производных сульфанилмочевины), продлевают гипогликемическую кому за счет способности вытеснять их из связи с белками плазмы, замедлять биотрансформацию и выделение их с мочой.

НПВC в комбинации с антацидными средствами и средствами, стимулирующими моторику ЖКТ

Большинство НПВC принадлежит к производным органических кислот, всасывание которых тормозят как сама пищевая масса, так и антациды. Кроме ухудшения всасывания они повышают почечный клиренс НПВС, снижают их концентрацию в плазме за счет повышения рН мочи. Поэтому сопутствующее назначение антацидов (особенно алюминийсодержащих) может потребовать увеличения дозы НПВС. Исключение составляют новые НПВC (набуметон и нимесулид), на действие которых антациды не влияют. Всасывание НПВС в желудочно-кишечном тракте также ослабляется холестирамином. Поэтому между приёмами холестирамина и НПВС необходимы интервалы не менее 4 часов. 

Лекарственные средства, ускоряющие опорожнение желудка (церукал, домперидон), наоборот, повышают скорость всасывания НПВC. Это положительное взаимодействие может быть использовано при мигрени, так как обезболивающее действие НПВС в данном случае является неудовлетворительным вследствие сопутствующего замедления опорожнения желудка и связанной с этим задержкой всасывания обезболивающих средств. Введение церукала с одной стороны предотвращает тошноту и рвоту, сопутствующую мигрени; с другой - ускоряет всасывание НПВС, чем восстанавливает их обезболивающее действие. Натрия бикарбонат также усиливает всасывание НПВС в желудочно-кишечном тракте.

НПВС и метотрексат

Данная комбинация может приводить к серьезным клиническим последствиям: панцитопении, почечной недостаточности, кровотечениям, что объясняется вытеснением метотрексата или его активного метаболита 7-гидроксиметотрексата из белковых соединений, торможением биотрансформации в печени, конкуренцией за общую тубулярную транспортную систему, снижением почечного очищения метотрексата из-за сужения капилляров почек посредством НПВС. Поскольку применение этой комбинации не ведёт к улучшению терапевтических эффектов, то её следует считать необоснованной.

НПВС и опиаты

Между анальгетическим действием опиатов и НПВС может проявляться синергизм. В терминальной стадии онкозаболеваний назначение НПВС часто позволяет применять меньшие дозы опиатов и способствует замедлению развития привыкания.

НПВС и седативные средства

Седативные препараты усиливают анальгезирующий эффект НПВС.

НПВС и другие противовоспалительные лекарственные средства

Противовоспалительное действие НПВС усиливают глюкокортикоиды и "медленно действующие" (базисные) противовоспалительные средства (препараты золота, аминохинолины).

Комбинированное использование НПВС

В клинической практике с целью усиления противовоспалительного и анальгетического действия иногда прибегают к комбинированному применению двух и более НПВС. В большинстве случаев это необоснованно по следующим причинам:

- эффективность таких комбинаций объективно не доказана;

- в ряде подобных случаев отмечается снижение концентрации лекарственных средств в крови (например, аспирин снижает концентрацию индометацина, диклофенака, ибупрофена, напроксена, пироксикама), что ведёт к ослаблению эффекта;

- возрастает опасность развития нежелательных реакций.

Исключением является комбинация парацетамола с другими НПВС, когда при суммировании обезболивающего эффекта не усиливается отрицательное воздействие на ЖКТ. Допустимо также назначение быстровсасывающихся лекарственных средств короткого действия утром и днём, а длительнодействующих - вечером (например, при ревматоидном артрите с выраженной утренней скованностью).

Таким образом, из представленного материала следует, что НПВС составляют группу лекарственных средств, относительно часто входящих во взаимодействие с препаратами других групп, что следует учитывать в различных клинических ситуациях. Угрозу отрицательных последствий взаимодействия можно значительно снизить терапию назначением менее токсичных НПВС, сокращая до минимума продолжительность одновременного применения лекарственных средств, строго контролируя выраженность побочных эффектов.

Не существует одного какого-либо самого лучшего НПВС. Для каждого больного надо подбирать то лекарственное средство, который будет наиболее эффективным и будет им лучше всего переноситься. Это лекарственное средство не рекомендуется менять до тех пор, пока оно проявляет свое действие, и пока не развиваются побочные явления.