68. Трансплантационный иммунитет. Антигены гистосовместимости. Трансплантационные реакции: типы, механизмы развития, предупреждение. Иммунологическая толерантность: механизмы, значение.

Трансплантационный иммунитет — состояние повышенной иммунной реактивности организма, возникающее в ответ на пересадку органа или ткани, взятых от другой, генетически отличающейся особи. Реакции трансплантационною иммунитета тем сильнее, чем больше выражены генетические различия между донором и реципиентом. Развитие ТИ приводит к гибели пересаженной ткани.

Виды трансплантатов

Ксенотрансплантаты - органы других видов (например, свиная печень для человека)

Аллотрансплантаты - органы и ткани других особей данного вида

Сингенные - от однояйцевых близнецов

Аутотрансплантаты - ткани того же самого человека (кожные лоскуты, пальцы рук и ног).

Типы реакций отторжения трансплантата:

I. Хозяин против трансплантата - при пересадке обычных органов. Отторжение проходит в 3 этапа:

1. Первичное приживление - в течении 5 дней трансплантат реваскуляризируется и приживляется.

2. Этап предвестников отторжения. К 7-10 дню в зоне приживления и по периферии сосудов скапливаются ИКК хозяина - развивается воспаление и нарушается трофика трансплантата.

3. Отторжение - происходит инфильтрация трансплантата ИКК хозяина, развивается интенсивное воспаление и некроз.

II. Трансплантат против хозяина –при пересадке костного мозга. Трансплантат содержит стволовые клетки, а иммунная система хозяина не способна сопротивляться агрессии, клетки трансплантата развивают ответ против тканей хозяина и могут привести его к гибели.

Механизмы отторжения трансплантата

1.Образования Т-киллеров против пересаженных тканей (цитотоксический тип)

2. Ткань + антитело + комплемент = лизис клеток

3. Повреждение клеток лимфотоксином Т-эфекторов ГЗТ

4.Закупорка мелких сосудов трансплантата полиморфно-ядерными лейкоцитами, нарушение питания тканей и некроз

5.Образование вала из лимфоидных клеток на границе трансплантата и в результате происходит нарушение кровотока и отторжение органа.

Трансплантационные АГ:

• Антигены эритроцитов системы АВО

• ГКГС (HLA-антигены): А, В, С, DP, DQ, DR.

Наибольшая плотность Аг 1 класса (А,В,С) – на клетках селезенки и л/у, затем печени, почек, кишечника, аорты

Молекулы 2 класса (D) – экспрессированы преимущественно на мембране ИКК: Тлф, Влф, частично на Мф, некоторых эпителиальных клетках

Антигены МНС I класса имеют все ядросодержащие клетки, а МНС II класса - только АПК. Антигены МНС I и II классов участвуют в презентации (представлении) клетками антигенного пептида Т-лимфоцитам: продукты МНС I класса презентируют (представляют) антигенный пептид CD8+ Т-лимфоцитам, а МНС II класса CD4+ Т-лимфоцитам.

Для предупреждения развития реакций отторжения необходимо: типирование тканей по МНС, ABO, Rh; исключить "специфическую презентацию" – предыдущее попадание антигена трансплантата в организм хозяина; проводить иммуносупрессивную терапию до приживания трансплантата (применение адренокортикотропных гормонов, антиметаболитов, антилимфоцитарной сыворотки).

Иммунологическая толерантность - неспособность организма специфически отвечать на действие антигена. Роль:

• поддержание антигенного гомеостаза

• ареактивность к своим АГ

• обеспечение нормального протекания вакцинального процесса

• обеспечение пересадки органов и тканей

• формирование толерантности при инфекционных процессах.

Естественная возникает при встрече с антигеном органов во внутриутробном периоде.

Иммунологическая толерантность к собственным антигенам:

1. Центральная (тимическая) - делеция в тимусе Т-клеток, высокоавидных к собственным антигенам (селекция).

2. Посттимическая - игнорирование Т-клетками антигенов собственных тканей организма -- анергия Т-клеток -- гибель Т-клеток -- иммунное отклонение или иммуносупрессия.

Приобретенную можно индуцировать у взрослого организма. Иммунологическую толерантность можно индуцировать гормонами, цитостатиками, облучением. Это важно при аутоиммунной патологии и при пересадке органов и тканей. Если АГ иммуногенен, то для индукции толерантности нужны его высокие дозы, если неиммуногенен - то низкие дозы (высокие дозы - это 10-4 , низкие – это 10-8).

Механизмы формирования иммунологической толерантности:

1. Клонально-дефицитная теория - предполагают отсутствие клона антиген-реактивных клеток к данному антигену, обусловленное у данного индивидуума

а) генетически,

б) в результате обратимой инактивации клона антиген-реактивных клеток,

в) в результате элиминации клона антиген-реактивных клеток (гибель) под действием антигена.

2.Развитие супрессорной толерантности - непосредственное воздействие супрессоров и подавление иммунного ответа.

3. Сетевая регуляция - она осуществляется антиидиотипическими антителами.

69. Противоинфекционный иммунитет, закономерности его формирования в зависимости от места размножения возбудителя. Реализация неспецифических и специфических защитных механизмов на этапах взаимодействия инфекционного агента и хозяина. Протективный иммунитет. Механизмы антитоксического, противобактериального, противогрибкового, противопаразитарного иммунитета. Материнский иммунитет: механизмы, значение.

Противоинфекционный иммунитет - приобретенный иммунитет против конкретного возбудителя конкретного инфекционного заболевания. Индуцирован этим возбудителем и направлен на его элиминацию.

Классификация:

1. Естественный: А) пассивный – пассивная передача АТ от матери плоду через плаценту и от матери ребенку при кормлении. Б) активный - формируется после перенесенного инфекционного заболевания, направлен против конкретного возбудителя, появляется через 1-2 недели после начала заболевания, достаточно напряженный и может длиться годы.

2. Искусственный: А) пассивный - формируется путем введения в организм готовых АТ в виде иммунной сыворотки, плазмы, гамма-глобулина, возникает сразу после введения, длится 3-5 недель, применяется для экстренного создания иммунитета. Б) активный – формируется после введения в организм вакцины, его напряженность и длительность ниже естественного активного.

По связи с возбудителем: Стерильный (постинфекционный) - возникает в результате иммунного ответа и продолжается после элиминации возбудителя (корь, дифтерия). Нестерильный (инфекционный) - эффективен только при наличии возбудителя в организме (туберкулез, сифилис).

По охвату организма: Общий - охватывает весь организм (обеспечивается факторами ГИО и КИО). Местный – охватывает какой-либо орган (обеспечивается IgAs, факторами неспецифической защиты, факторами приобретенного ГИО и КИО).

По направленности: противомикррбный, противогрибковый, противовирусный, противопаразитарный.

Протективный иммунитет - остаточные явления иммунного ответа, не позволяющие произойти повторному заражению в пределах одной эпидемии. Длительность – 1-2 месяца.

Защитные механизмы на разных стадиях формирования протективного иммунитета

Стадия иммунитета	Внеклеточные	Внутриклеточные	Вирусы
Внедрение агента	Фц, С (альтернат. путь)	Активация Мф	Активация ЕК
Фаза индукции иммунитета (3 суток)	Местное воспаление, Цитокины ГИО	Местное воспаление Т-независимая активация Мф Т-клеточный ИО (CD4+)	ИФα и β Активация ЕК Т-клеточный ИО (CD8+)
Фаза сформировавшегося иммунитета (3-4 недели	Ат (IgM, IgG, IgA) C (классический путь)	Иммунное воспаление Мф (ИФ-γ) Эффективный фагоцитоз	Цитотоксические CD8+ Тлф Армированные Мф
Иммунологическая память	Ускоренное образование высокоаффинных IgG	Ускоренное образование ИФ-γ и активация Мф	Ускоренное образование цитотоксических Тлф

Антитоксический – гуморальный:

• Нейтрализация токсической группы

• Изменение рецепторов экзотоксина

• Преципитация АГ+АТ – фагоцитоз

Противобактериальный

1. Внеклеточные МО - ГИО:

• 1. Иммунный лизис: антитело присоединяется к бактерии, этот комплекс активирует комплемент = лизис бактерии

• 2. Иммунный фагоцитоз: антитело участвует в опсонизации и повышает способность фагоцитов захватывать и переваривать микробы.

• 3. Блокада инвазии: Блокада прилипания бактерии к рецепторам эпителиальных клеток. Осуществляется секреторным IgA при участии ИФ.

• 4. Нейтрализация антифагоцитарных факторов (капсулы)

2. Внутриклеточные МО – КИО. Элиминация бактерий - путем образования инфекционной гранулемы (т.е. в основном по Т-эффекторному типу).

Противогрибкового

1. Основной механизм – ГИО, включающий элементы: гриб + АТ + комплемент = лизис.

Неспецифические факторы защиты: альтернативный путь активации системы комплемента, фагоциты, ЕК.

2. КИО идет по Т-хелперному и Т-эффекторному путям.

а) Т-хелперы + гамма-интерферон = фагоцитоз;

б) Т-эффекторы = инфекционная гранулема.

При микозах резко повышается содержание IgЕ - способствует развитию аллергии и стимулирует быстрое воспаление. От частой стимуляции Т-супрессоров может возникать анергия.

Противопаразитарного иммунитета

1. Антитела специфичны для каждой стадии развития паразита. При смене стадии паразит на некоторое время становится недоступен действию антител, что затрудняет развитие иммунного ответа.

2. Простейшие способны: выделять супрессивные факторы (итог-вторичные иммунодефициты), угнетать синтез цитокинов, особенно ИЛ-2, стимулировать выработку макрофагами ФНО, в силу чего в месте локализации паразита часто бывает воспалительный инфильтрат.

• При внеклеточной локализации: ГИО

• При внутриклеточной локализации: КИО. Т-киллерный или Т-эффекторный (гранулема).

• Если паразиты имеют большие размеры и состоят из множества клеток - специальный эозинофильный механизм защиты, в котором принимают участие: эозинофилы, тучные клетки и IgE.

70. Иммунопрофилактика и иммунотерапия инфекционных заболеваний: определение понятий, достижения и проблемы. Активная иммунопрофилактика. Вакцины: требования, понятие «идеальной вакцины». Адъюванты, механизмы действия. Применяемые вакцины: живые, инактивированные (корпускулярные, химические, конъюгированные, сплит, субъединичные), анатоксины, генноинженерные. Ассоциированные вакцины. Новые подходы к созданию

вакцин. Побочные явления при вакцинации: сильные поствакцинальные реакции, поствакцинальные осложнения.

Иммунопрофилактика - метод индивидуальной или массовой защиты населения от инфекционных заболеваний путем создания или усиления искусственного иммунитета.

Иммунопрофилактика бывает:

1. специфическая - против конкретного возбудителя

а) активная - создание иммунитета путем введения вакцин

б)пассивная - создание иммунитета путем введения сывороточных препаратов и гамма-глобулина;

2. неспецифическая - активизация иммунной системы в общем.

Иммунотерапия — терапевтическое воздействие на иммунную систему; лечение заболеваний или нормализация физиологических состояний путем применения иммунобиологических и химиотерапевтических препаратов и методов.

Задачи: Уменьшение заболеваемости и детской смертности. Увеличение продолжительности жизни людей и обеспечение активного долголетия. Эрадикация некоторых инфекций.

Проблемы:

1. Биогенное происхождение вакцинных препаратов. Выпуская живые аттенуированные вакцины, полученные в лабораториях, в человеческую популяцию невозможно контролировать дальнейшую эволюцию вакцинных штаммов в сторону повышения их вирулентности и генетических рекомбинаций с другими микроорганизмами.

2. Персональный эффект и риск. К настоящему времени изучены причины различной отвечаемости людей на антигены (и естественные инфекции, и вакцины).

3. Излишняя иммунизация неоправданна с точки зрения медицинской этики и экономичности.

4. Потенциальная опасность биотерроризма.

5. При применении гомологичных сывороток и иммуноглобулинов возможны инфекционные осложнения, хотя на практике они встречаются крайне редко.

6. Инфекционные болезни продолжают уносить жизни людей, многих оставляют инвалидами.

7. Отказ от прививок в связи с боязнью развития поствакцинальных реакций и осложнений и снижение иммунной прослойки.

Достижения: Вакцинация при грамотном подходе — самое эффективное средство защиты от инфекционных заболеваний и сохранения жизни, известное современной медицине. Вакцинация экономически выгодна. Иммунизация — наиболее эффективное и экономичное средство в борьбе с инфекциями. Усовершенствование качества и создание новых типов вакцин против инфекционных заболеваний и злокачественных опухолей — основное направление прикладной иммунологии. Сывороточные препараты — эффективное средство экстренной профилактики инфекционных заболеваний и лечения токсинемических инфекций.

Вакцины — иммунобиологические препараты для создания искусственного активного специфического иммунитета с целью профилактики инфекционных заболеваний (реже — отравлений ядами, опухолей, некоторых неинфекционных заболеваний).

Требования к вакцинам:

• Безопасность - наиболее важное свойство вакцины, тщательно исследуется и контролируется в процессе производства и применения вакцин. Вакцина является безопасной, если при введении людям не вызывает развитие серьезных осложнений и заболеваний;

• Протективность - способность индуцировать специфическую защиту организма против определенного инфекционного заболевания;

• Длительность сохранения протективности;

• Стимуляция образования нейтрализующих антител;

• Стимуляция эффекторных Т-лимфоцитов;

• Длительность сохранения иммунологической памяти;

• Низкая стоимость;

• Биологическая стабильность при транспортировке и хранении;

• Низкая реактогенность;

• Простота введения.

«Идеальная вакцина» должна соответствовать следующим требованиям:

1. высокая иммуногенность: должна индуцировать иммунитет напряженный, длительный (лучше пожизненный), без бустерных вакцинаций;

2. содержание только протективных АГ. Термин «протективный антиген» применяют по отношению к молекулярным структурам возбудителя, которые при введении в организм способны индуцировать протективный эффект — невосприимчивость организма к заражению. Протективные антигены не всегда бывают иммуногенны, чаще — наоборот;

3. полная безопасность,

4. ареактогенность,

5. удобство применения: введение раннее, пероральное, без разведения;

6. стабильность при хранении;

7. хорошая ассоциируемость: 1 инъекция должна индуцировать иммунитет против всех.

Побочные явления вакцинации

1. Поствакцинальная реакция - неадекватная кратковременная реакция организма сразу после введения вакцины: местные реакции (гиперемия и отек), общие реакции (головная боль, температура). Длительность - до 7 суток.

2. Поствакцинальные осложнения - патологический процесс, не свойственный обычному течению поствакцинального процесса. Развивается позже, через некоторое время. Поствакцинальные осложнения:

• Собственно поствакцинальные осложнения - связанные с самим препаратом (аллергические реакции (анафилактический шок), энцефалит).

• Осложнения, связанные с нарушение правил асептики - нагноительный процесс.

• Обострение хронических болезней (хронический гепатит и др.).

• Присоединение интеркуррентной инфекции.

Виды вакцин:

1. Живые (аттенуированные) вакцины — вакцины, у которых биологическая активность не инактивирована, но способность вызвать заболевание резко снижена. Их готовят на основе ослабленных (аттенуированных) живых штаммов МО со сниженной вирулентностью, но сохраненными АГ и иммуногенными свойствами. Иногда поствакцинальный иммунитет носит нестерильный характер, т. е. при сохранении вакцинного штамма возбудителя в организме (БЦЖ).

Примеры живых вакцин: для профилактики гриппа, краснухи, кори, эпидемического паротита, полиомиелита, ООИ (желтой лихорадки, чумы, туляремии, бруцеллеза, сибирской язвы, натуральной оспы), туберкулеза.

2. Инактивированные (убитые) вакцины: корпускулярные, химические, конъюгированные, расщепленные субвирионные и субъединичные вакцины. Корпускулярные вакцины получены из цельных вирусов (цельновирионные) или бактерий (цельноклеточные), у которых прекращена биологическая способность к росту или репродукции. Они представляют собой целые бактерии или вирусы, инактивированные химическим или физическим воздействием, при этом протективные антигены сохраняются.

Для повышения иммуногенности используют сорбцию на адъювантах и бустерные иммунизации. Корпускулярные вакцины хорошо ассоциируются, стабильны и безопасны. Они не вызывают заболеваний, так как реверсия и приобретение вирулентности невозможны. Корпускулярные вакцины высокореактогенны, вызывают сенсибилизацию организма и индуцируют аллергические реакции.

Примеры: цельноклеточные — коклюшная (как компонент АКДС), холерная, лептоспирозная, брюшнотифозная; цельновирионные — антирабическая, противогриппозная, противогерпетическая, против клещевого энцефалита, против ВГА.

Химические вакцины — выделенные из бактериальной биомассы вещества определённой химической структуры. Преимущество таких вакцин заключается в снижении количества балластных веществ и снижении реактогенности.

Примеры: против пневмококковой, менингококковой инфекций, брюшного тифа, дизентерии.

Конъюгированные вакцины — комбинации бактериальных полисахаридов с иммуногенным белком-носителем (обычно анатоксином другого МО). Некоторые бактерии (гемофильная палочка, пневмококки) имеют АГ, которые плохо распознаются иммунной системой детей. В современных вакцинах полисахариды конъюгируют с иммуногенным белком-носителем, хорошо распознаваемым иммунной системой ребёнка.

Примеры: Акт-Хиб — вакцина для профилактики гемофильной инфекции (конъюгирована со столбнячным анатоксином), Превенар — вакцина для профилактики пневмококковой инфекции (конъюгирована с дифтерийным анатоксином).

Расщепленные субвирионные (сплит) содержат поверхностные АГ и набор внутренних АГ вирусов гриппа. Благодаря этому сохраняется их высокая иммуногенность, а высокая степень очистки обеспечивает низкую реактогенность и хорошую переносимость.

Примеры: вакцины против гриппа (Ваксигрипп, Бегривак, Флюарикс).

Субъединичные вакцины (молекулярные) — протективные эпитопы (определенные молекулы) бактерий или вирусов. Преимущество субъединичных вакцин в том, что из микробных клеток выделяются иммунологически активные субстанции — изолированные АГ. При введении в организм растворимые АГ быстро рассасываются, поэтому для повышения напряженности иммунитета их сорбируют на адъювантах. Примеры: вакцины против гриппа (Гриппол, Инфлювак, Агриппол), бесклеточная коклюшная вакцина.

3. Анатоксины — препараты, полученные из бактериальных экзотоксинов, полностью лишенные токсических свойств, но сохранившие антигенные и иммуногенные свойства.

Они индуцируют образование антитоксических антител и обеспечивают развитие иммунологической памяти, формируя напряженный, длительный (4–5 лет и более) иммунитет. Они безопасны, малореактогенны, хорошо ассоциируются, стабильны, выпускаются в жидком виде.

Примеры: для профилактики дифтерии, столбняка, реже — ботулизма, газовой гангрены, стафилококковой инфекции.

4. Рекомбинантные генно-инженерные субъединичные вакцины получают методами генной инженерии с использованием рекомбинантной ДНК-технологии: гены вирулентного МО, отвечающие за синтез протективных АГ, встраивают в геном носителя-вектора. Векторный МО продуцирует белки, кодируемые встроенным геном.

Примеры: профилактика ВГВ.

Сравнительная характеристика инактивированных вакцин

Признак	Живые	Инактивированные		Анат-оксины	Реком-бинан-тные
		Корпус-куляр-ные	Химические, конъюгированные, сплит, субъединичные
Иммуногенность	высокая	низкая	низкая у химических, у остальных — высокая	высокая	высокая
Безопасность	неполная	полная	полная	полная	полная
Реактогенность	высокая	высокая	низкая	низкая	низкая
Стабильность	низкая	высокая	высокая	высокая	высокая
Ассоциируемость	низкая	низкая	высокая	высокая	низкая
Стандартизуемость	низкая	низкая	высокая	высокая	высокая

Адъюванты - вещества, неспецифически усиливающие иммунный ответ.

• Минеральные адъюванты. Стимулируют преимущественно ГИО.

• Растительные адъюванты – сапонины. Усиливают действие Т-зависимых и Т-независимых антигенов.

• Микробные адъюванты: корпускулярные (M. tuberculosis, C. parvum и др.)

• субъединичные структуры (мембранные и рибосомальные фракции).

• Цитокины.

• Синтетические вещества.

• Препараты тимусного и ККМ происхождения

Механизм действия адъювантов:

1. Изменение свойств антигена: структуры, молекулярной массы, полимерности, растворимости и др.

2. Создание «депо» АГ, замедление его всасывания, повышение иммуногенности.

3. Стимуляция иммунной системы:

71. Поствакцинальный иммунитет: механизмы и факторы, влияющие на его формирование. Первичный и вторичный иммунный ответ. Бустерная иммунизация. Показания и противопоказания к вакцинации. Календарь прививок. Расширенная программа иммунопрофилактики.

Поствакцинальный иммунитет — специфическая невосприимчивость к конкретному инфекционному заболеванию, появляющаяся в результате вакцинации.

Характеристика поствакцинального иммунитета:

• обеспечивается специфическими антителами, сенсибилизированными лимфоцитами, лимфоцитами памяти;

• обычно формируется к 3-й неделе после вакцинации;

• по наследству не передается, хотя способность отвечать на антиген — наследственный признак;

• сохраняется длительно благодаря иммунологической памяти;

• уступает по напряженности постинфекционному иммунитету.

Фазы развития поствакцинального иммунитета: