Калибровка дрота

Дрот - это стеклянные трубки определенной длины (1,5 метра). Выпускается на стекольных заводах из медицинского стекла. К дроту предъявляются жесткие требования: отсутствие механических включений, пузырьков воздуха и других дефектов, одинаковый диаметр по всей длине, определенная толщина стенок, отмываемость загрязнений и др. Дрот калибруют, т.е. сортируют по наружному диаметру от 8 до 27мм. Это очень важно, чтобы ампулы одной серии имели одинаковую вместимость. Поэтому стеклянные трубки калибруют на специальной установке по наружному диаметру в двух сечениях на определенном расстоянии от середины трубки.

Мойка и сушка дрота

После калибровки дрот поступает на мойку. В основном,дрот приходится отмывать от стеклянной пыли, которая образуется при его изготовлении. От основной массы загрязнений легче отмыть именно дрот, а не готовые ампулы. Дрот моют либо в установках камерного типа, в которых одновременно и сушат трубки, либо в горизонтальных ваннах с помощью ультразвука.

Ампулы изготовляют на роторных стеклоформующих автоматах.

Стеклянная трубка обрабатывается за время одного поворота ротора на одном участке по длине. При этом одновременно обрабатываются от 8 до 24 и более трубок в зависимости от конструкции автомата. В автомате ИО-8, например, на роторе вращаются 16 пар верхних и нижних патронов. Имеются накопительные барабаны, куда загружаются стеклянные трубки. Дрот из накопительного барабана подается к патронам и зажимается «кулачками» верхнего и нижнего патронов. Они синхронно вращаются с помощью шпинделей вокруг своей оси и движутся по копирам.

Пути устранения вакуума в ампулах:

• Использование приставок к ампулоформующему автомату для резки капилляров ампул. Приставка располагается рядом с «лотком» в позиции 6. Горячая ампула после попадания в лоток тотчас же попадает в приставку к автомату и вскрывается.

• Нагревание корпуса ампулы в момент отрезки капилляра. Находящийся в ампуле воздух при нагревании расширяется. Он вырывается из ампулы в месте отпайки, где стекло расплавлено, и образует там отверстие. За счет отверстия ампулы получаются безвакуумными.

• Отламывание капилляра ампулы. Это происходит в тот момент, когда в позиции 6 нижний патрон освобождает зажим и под действием тяжести ампулы в месте отпайки вытягивается очень тонкий капилляр. При падении ампулы капилляр отламывается, герметичность внутри ампулы нарушается, и она становится безвакуумной.

Отжиг представляет собой специальную термическую обработку стекла, состоящую из трех стадий:

1. Нагревание до температуры, близкой к размягчению стекла (например, для стекла НС-1 - 560-580 °С).

2. Выдержка при этой температуре до исчезновения напряжений (например, для стекла НС-1-7-10 минут).

3. Охлаждение - двухступенчатое:

• сначала медленное до определенной заданной температуры;

• затем более быстрое до комнатной температуры.

Отжиг производится в туннельных печах с беспламенными газовыми горелками с инфракрасными излучателями.

56. Мойка ампул

1. Пароконденсационный способ мойки ампул разработан проф. Ф.А. Коневым в 1972г., который предложил наполнять ампулы не водой, а паром. Схематически три основные позиции пароконденсационного способа

мойки можно изобразить так:

I позиция: вытеснение воздуха из ампул паром при небольшом разряжении в аппарате.

II позиция: подача воды в ампулу.

III позиция: удаление воды из ампул.

В промышленных условиях этим способом ампулы моют в аппарате АП-30 в автоматическом режиме по заданной программе.

2. Термический способ предложен харьковскими учеными Тихомировой В.Я. и Коневым Ф.А. в 1970 г.

Ампулы после промывки вакуумным способом заполняют горячей дистиллированной водой и капиллярами вниз помещают в зону нагрева до t = 300-400 °С. Вода бурно вскипает и удаляется из ампул.

Положительная сторона: быстрота мойки (время одного цикла 5 мин).

Недостатки: относительно низкая скорость удаления воды из ампул и сложность аппаратурного оформления.

3. Ультразвуковой (УЗ) способ мойки основан на явлении акустической кавитации в жидкости. Акустическая кавитация - это образование разрывов в жидкости, пульсирующих полостей. Она возникает под действием переменных давлений, создаваемых с помощью излучателей УЗ. Пульсирующие кавитационные полости отслаивают частицы или пленки загрязнений с поверхности стекла.

Кроме того, под действием УЗ поля поле разрушаются ампулы, имеющие микротрещины и внутренние дефекты, что позволяет отбраковывать их. Положительным моментом является также бактерицидное действие УЗ. Ультразвуковой способ мойки обычно сочетают с турбовакуумным. Источником ультразвука являются магнитострикционные излучатели. Они крепятся на крышке или дне турбовакууммоечного аппарата. Все операции выполняются автоматически.

Качество мойки значительно выше по сравнению с турбовакуумным способом.

Еще более совершенным является виброультразвуковой способ мойки в турбовакуумном аппарате, где ультразвук сочетается еще с механической вибрацией.

Шприцевой способ мойки. Сущность шприцевого способа мойки заключается в том, что в ампулу, ориентированную капилляром вниз, вводят полую иглу, через которую под давлением подают воду. Турбулентная струя воды из иглы (шприца) омывает внутреннюю поверхность ампулы и удаляется через зазор между шприцем и отверстием капилляра.

Контроль качества мойки ампул проводится просмотром ампул, наполненных профильтрованной дистиллированной водой.

Сушка и стерилизация ампул

После мойки ампулы быстро, чтобы предотвратить их загрязнение, передают на сушку или стерилизацию в зависимости от технологии ампулирования. Если ампулы предназначены для заполнения масляными растворами или готовятся впрок, их подвергают сушке при t=120-130 ^CC в течение 15-20 минут.

Если необходима стерилизация, например, в случае ампулирования растворов нестойких веществ, то ампулы стерилизуют в суховоздушном стерилизаторе при t=180 °C в течение 60 минут.

Стерилизация ампул в суховоздушных стерилизаторах имеет недостатки:

• разная температура в разных зонах стерилизационной камеры;

• большое количество механических загрязнений в воздухе стерилизационной камеры, которые выделяются нагревательными элементами в виде окалины;

• попадание нестерильного воздуха при открывании стерилизатора.

Всех этих недостатков лишены стерилизаторы с ламинарным потоком горячего стерильного воздуха. Воздух в таких стерилизаторах предварительно нагревается в калорифере до температуры стерилизации (180-300 °С), фильтруется через стерилизующие фильтры и поступает в стерилизационную камеру в виде ламинарного потока, т.е. движущегося с одинаковой скоростью параллельными слоями. Во всех точках стерилизационной камеры поддерживается одинаковая температура. Подача воздуха с небольшим избыточным давлением и стерильное фильтрование обеспечивают отсутствие всяких частиц в зоне стерилизации.

Оценка качества ампул

Показатели качества:

- наличие остаточных напряжений в стекле. Определяются поляризационно-оптическим методом;

- химическая устойчивость;

- термическая устойчивость;

- для отдельных видов стекла - светозащитные свойства.

57. Стадия приготовления раствора для ампулирования

Эта стадия стоит особняком, ее называют еще стадией параллельной основному потоку производства или стадией вне основного потока.

Приготовление растворов производится в помещениях класса чистоты В при соблюдении всех правил асептики. Стадия включает следующие операции: растворение, изотонирование, стабилизация, введение консервантов, стандартизация, фильтрование.

Растворение производится в реакторах фарфоровых или эмалированных. Реактор имеет паровую рубашку, которая обогревается глухим паром, если растворение необходимо вести при повышенной температуре. Перемешивание проводят с помощью мешалок или барботированием инертным газом (например, углерода диоксидом или азотом).

Растворы готовят массообъемным способом. Все исходные вещества (лекарственные, а также стабилизаторы, консерванты, изотонирующие добавки) должны удовлетворять требованиям НД. Стабилизация растворов. Обоснование стабилизации гидролизующихся и окисляющихся веществ

При изготовлении растворов гидролизующихся веществ используют химическую защиту - добавление стабилизаторов (щелочей или кислот). На стадии ампулирования используют физические способы защиты: подбирают ампулы из химически стойкого стекла или заменяют стекло на полимер.

При изготовлении растворов легкоокисляющихся веществ используют химические и физические способы стабилизации. К физическим способам относится, например, барботирование инертного газа. К способам химическим - добавление антиоксидантов.

Введение консервантов в раствор для ампулирования. Их добавляют в раствор, когда нельзя гарантировать сохранение его стерильности. В ГФ XI издания приведены следующие консерванты для инъекционных растворов: хлорбутанолгидрат, фенол, крезол, нипагин, нипазол и другие.

Консерванты применяют в многодозовых лекарственных средствах для парентерального применения, иногда - в однодозовых в соответствии с требованиями частных ФС. Не разрешается вводить консерванты в лекарственные средства для внутриполостных, внутрисердечных, внутриглазных или других инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости, а также при разовой дозе более 15 мл.

Стандартизация растворов. Перед фильтрованием раствор анализируют в соответствии с требованиями общей статьи ГФ XI издания «Инъекционные лекарственные формы» и соответствующей ФС.

Определяют количественное содержание лекарственных веществ, рН, прозрачность, окраску раствора. При получении положительных результатов анализа раствор фильтруют.

Фильтрование растворов.

Фильтрование проводится с двумя целями:

• для удаления механических частиц размером от 50 до 5 мкм (тонкая фильтрация);

• для удаления частиц размером от 5 до 0,02 мкм, в том числе микроорганизмов (стерилизация растворов термолабильных веществ).

В промышленных условиях для фильтрования растворов используют установки, основными частями которых являются нутч-фильтры или друк-фильтры, или фильтры, работающие под давлением столба жидкости.

Нутч-фильтры применяются для предварительной очистки, например, отделения осадка или адсорбента (фильтр «Грибок»).

Друк-фильтры работают под давлением, создаваемым сжатым стерильным воздухом или инертным газом. В таких фильтрах можно фильтровать по принципу газовой защиты. Фильтрующими материалами являются бельтинг, фильтровальная бумага, ткань ФПП-15-3 (из перхлорвинила), капрон. Для стерильного фильтрования используются мембранные фильтры, которые могут работать под вакуумом или под давлением. После контроля на отсутствие механических включений раствор передается на стадию ампулирования.

Для повышения производительности процесса и повышения качества конечного продукта используется комплексная механизация и автоматизация ампульного производства, создаются автоматические линии. Одна из них, например, автоматизирует стадию ампулирования и выполняет следующие операции: наружную и внутреннюю мойку ампул, сушку ампул, заполнение раствором, продавливание раствора из капилляров, наполнение ампул инертным газом, промывку капилляров ампул и запайку. В линию постоянно подается фильтрованный воздух под небольшим давлением, и, таким образом, исключается попадание загрязнений из окружающего воздуха.

58. Стабильность - это способность препаратов сохранять физико- химические свойства и фармакологическую активность в течение определенного срока хранения, предусмотренного требованиями нормативной документации.

- физическая

- химическая

- м/б

ХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ СТАБИЛИЗАЦИИ

Химическая стабильность растворов зависит от:

У качества растворителей и лекарственных веществ;

У класса и марки стекла флаконов;

У наличия кислорода в воде и растворах;

У рН растворов;

У температуры и времени стерилизации;

У наличия ионов тяжелых металлов;

У условий хранения препаратов.

Химические процессы, протекающие в лекарственных препаратах:

гидролиз;

омыление;

реакция окисления-восстановления;

декарбоксилирование;

изомеризация;

рацемизация;

полимеризация;

фотохимическая деструкция.

Химические методы предусматривают повышение стабильности лекарственных веществ и препаратов в целом путем добавления веществ

- стабилизаторов.

Выбор стабилизатора зависит от:

> природы лекарственных веществ; У характера процессов, происходящих в растворе.

Стабилизаторы - это вещества, повышающие химическую устойчивость лекарственных веществ в растворах для инъекций.

Требования, предъявляемые к стабилизаторам:

• должны быть безопасными для больного как в чистом виде, так и в сочетании с компонентами лекарственного препарата (фармакологическая индифферентность);

• должны быть разрешены к применению в медицинской практике;

• должны быть эффективными в применяемых концентрациях (выполнять свое функциональное назначение);

• химическая чистота;

• доступность.

Механизм действия стабилизаторов

• перевод нерастворимых активных веществ в растворимые соль или комплексные соединения;

• создание определенного значения рН среды;

• подбор соответствующих систем растворителей;

предупреждение окислительно-восстановительных процессов

Лекарственные вещества, требующие стабилизации

Соли слабых оснований и сильных кислот

Соли сильных оснований и слабых кислот

Легкоокисляющиеся вещества

59. ФИЗИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ СТАБИЛИЗАЦИИ

Физические процессы, происходящие в лекарственных препаратах:

• укрупнение частиц дисперсной фазы;

• расслаивание;

• изменение консистенции;

• испарение;

• сублимация.

Чтобы физические процессы не произошли, существуют методы физической стабилизации: 1) Защита лекарственных веществ от неблагоприятных воздействий: а) Насыщение воды для инъекций углерода диоксидом; б) Заполнение флаконов раствором в токе инертного газа. 2) Применение лекарственных и вспомогательных веществ высокой степени очистки: а) Кипячение воды с последующим быстрым ее охлаждением; б) Перекристаллизация исходных веществ; в) Обработка растворов адсорбентами. 3) Использование современного технологического оборудования; 4) Применение результатов научных исследований: а) Использование неводных растворителей; б) Использование концентратов; в) Использование современного технологического оборудования; г) Использование лиофилизированных растворов обезвоженных лекарственных препаратов (путем сублимации или вакуумной сушки); д) Использование замороженных инфузионных растворов.

Микробиологическая нестабильность - изменения в лекарственных препаратах окислительного, гидролитического и другого характера под воздействием микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности (токсинов или ферментов).

Предотвратить микробиологическую нестабильность растворов для инъекций возможно путем добавления к ним различных химических веществ антибактериального действия - противомикробных стабилизаторов (консервантов).

Консерванты - вспомогательные вещества, применяемые для предотвращения контаминации и размножения микроорганизмов в лекарственных препаратах.

Выбор консерванта определяется:

• составом лекарственного препарата;

• рН среды;

• режимом применения препарата.

Лекарственные средства для внутриполостных, внутриглазных или других инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости, а также при разовой дозе, превышающей 15 мл, не должны содержать консервантов.

КЛАССИФИКАЦИЯ КОНСЕРВАНТОВ: 1) по виду действия на микроорганизмы: а) бактериостатического действия (нипагин, нипазол, бутабен, бензойная и сорбиновая кислоты, хлорбутанолгидрат, цефиран, цефирол, фенилэтиловый спирт); б) бактерицидного действия (фенол, трикрезол, крезол, хлоркрезол). 2) химическая классификация: а) неорганические соединения (серебряная вода); б) металлоорганические соединения (мертиолат, соли фенилртути); в) органические соединения: -спирты (этиловый, фенилэтиловый, бензиловый); -фенолы (фенол, хлоркрезол); -сложные эфиры n-гидроксибензойной кислоты (нипагин, нипазол); -органические кислоты (бензойная, сорбиновая); -эфирные масла (лавровое, лавандовое, анисовое, розовое, лимонное); -соли четвертичных аммониевых оснований (бензалкония хлорид).

60. Фильтрование растворов.

Фильтрование проводится с двумя целями:

• для удаления механических частиц размером от 50 до 5 мкм (тонкая фильтрация);

• для удаления частиц размером от 5 до 0,02 мкм, в том числе микроорганизмов (стерилизация растворов термолабильных веществ).

В промышленных условиях для фильтрования растворов используют установки, основными частями которых являются нутч-фильтры или друк-фильтры, или фильтры, работающие под давлением столба жидкости.

Нутч-фильтры применяются для предварительной очистки, например, отделения осадка или адсорбента (фильтр «Грибок»).

Фильтр ХНИХФИ работает под давлением столба жидкости. Сам фильтр состоит из двух цилиндров. Внутренний цилиндр перфорирован. Он укреплен внутри наружного цилиндра или корпуса. На внутренний цилиндр наматываются жгуты из марли сорта "ровница". Они представляют собой фильтрующий материал. Фильтр является частью установки для фильтрования. Установка, кроме двух фильтров, включает две напорные емкости, бак для фильтруемой жидкости, регулятор постоянного уровня, устройство для визуального контроля и сборник.

фильтруемая жидкость из бака подается в напорную емкость. Затем через регулятор уровня под постоянным давлением она подается на фильтр. Второй фильтр в это время может регенерироваться. Фильтруемая жидкость поступает на наружную поверхность фильтра, проходит через слой ровницы во внутренний цилиндр и по его стенкам выходит через патрубок. Далее она поступает через устройство для контроля в сборник.

Друк-фильтры работают под давлением, создаваемым сжатым стерильным воздухом или инертным газом. В таких фильтрах можно фильтровать по принципу газовой защиты. Фильтрующими материалами являются бельтинг, фильтровальная бумага, ткань ФПП-15-3 (из перхлорвинила), капрон. Для стерильного фильтрования используются мембранные фильтры, которые могут работать под вакуумом или под давлением. После контроля на отсутствие механических включений раствор передается на стадию ампулирования.

Глубинное фильтрование. При глубинном фильтровании частицы задерживаются на поверхности и, главным образом, в толще капиллярно-пористого фильтра. Улавливание частиц происходит за счет механического торможения и удержания в месте пересечения волокон фильтрующей перегородки; в результате адсорбции на фильтрующем материале или на участке капилляра, имеющего изгиб или неправильную форму; за счет электро-кинетического взаимодействия. Эффективность фильтра зависит от диаметра, толщины волокна и плотности структуры фильтра. Этот способ фильтрации целесообразно применять для малоконцентрированных суспензий (с объемным содержанием твердой фазы менее 1%, т.к. постепенно происходит закупоривание пор и возрастает сопротивление перегородки).

Мембранное фильтрование. Поверхностное фильтрование происходит с образованием осадка на поверхности перегородки. Осадок образует дополнительный фильтрующий слой и постепенно увеличивает общее гидравлическое сопротивление продвижению жидкости. Роль перегородки, в этом случае, состоит в механическом задержании частиц. К этой группе относятся мембранные фильтры.

61. Наполнение ампул растворами

После сушки (и, при необходимости, стерилизации) ампулы направляются на следующую стадию - ампулирования. Она включает операции:

> наполнение растворами;

> запайка ампул;

Наполнение ампул растворами производится в помещениях класса чистоты А.

С учетом потерь на смачиваемость стекла фактический объем наполнения ампул больше номинального объема. Это необходимо, чтобы обеспечить определенную дозу при наполнении шприца. Наполнение ампул растворами производится тремя способами; вакуумным, пароконденсационным, шприцевым.

Вакуумный способ наполнения. Способ аналогичен соответствующему способу мойки. Он заключается в том, что ампулы в кассетах помещают в герметичный аппарат, в емкость которого заливают раствор для наполнения. Создают вакуум. При этом воздух из ампул отсасывается. После сброса вакуума раствор заполняет ампулы.

Основной недостаток вакуумного способа наполнения - невысокая точность дозирования. Происходит это потому, что ампулы разной вместимости заполняются неодинаковой дозой раствора. Второй недостаток - загрязнение капилляров ампул, которые приходится очищать перед запайкой.

К преимуществам вакуумного способа наполнения относится большая производительность (он в два раза более производителен по сравнению со шприцевым способом) и нетребовательность к размерам и форме капилляров заполняемых ампул.

Шприцевой способ наполнения. Сущность его в том, что ампулы, подлежащие наполнению, в вертикальном или наклонном положении подаются к шприцам, и происходит их наполнение заданным объемом раствора. Если дозируется раствор легкоокисляющегося вещества, то наполнение идет по принципу газовой защиты. Сначала в ампулу через иглу подают инертный или углекислый газ, который вытесняет из ампулы воздух. Затем наливают раствор, вновь подают инертный газ, и ампулы тотчас запаивают.

Пароконденсационный способ наполнения заключается в том, что после мойки пароконденсационным способом ампулы, наполненные паром, опускаются капиллярами вниз в ванночки-дозаторы, содержащие точный объем раствора для одной ампулы Корпус ампулы охлаждается, пар внутри конденсируется, образуется вакуум, и раствор заполняет ампулу.

Способ высокопроизводителен, обеспечивает точность дозирования, но пока еще не внедрен в практику.

После наполнения ампул раствором вакуумным способом в капиллярах остается раствор, что мешает запайке. Его можно удалить двумя способами:

• отсасыванием под вакуумом, если ампулы расположить капиллярами вверх в аппарате. Остатки раствора с ампул смываются конденсатом пара или струйками воды апирогенной при душировании;

• продавливанием раствора внутрь ампулы стерильным воздухом или инертным газом, что применяется наиболее широко.

Запайка ампул

Следующая операция - запайка ампул. Основные способы запайки:

> оплавление кончиков капилляров;

> оттяжка капилляров.

При запайке оплавлением у непрерывно вращающейся ампулы нагревают кончик капилляра, и стекло само заплавляет отверстие капилляра.

Оттяжка капилляров. При этом способе сначала разогревают капилляр непрерывно вращающейся ампулы, а затем отпаиваемую часть капилляра захватывают специальными щипцами и, оттягивая, отпаивают. В то же время отводят пламя горелки в сторону для пережёга стеклянной нити, образующейся в месте отпайки, и для оплавления запаянной части. Запайка с оттяжкой обеспечивает красивый внешний вид ампулы и высокое качество. Однако при запайке ампул с малым диаметром и тонкими стенками капилляр, при воздействии на него средств оттяжки,либо скручивается, либо разрушается

Запайка ампул

В отдельных случаях, когда нельзя использовать термические способы запайки, ампулы укупоривают пластмассой. Для запайки ампул со взрывоопасными веществами используют нагрев с помощью электрического сопротивления.После запайки все ампулы проходят контроль на качество запайки.

Способы контроля:

• вакуумирование - отсасывание раствора из некачественно запаянных ампул;

• использование растворов красителей. При погружении ампул в раствор метиленового синего бракуются ампулы, содержимое которых окрашивается;

• определение величины остаточного давления в ампуле по цвету свечения газовой среды внутри ампулы под действием высокочастотного электрического поля.

62. Стерилизация ампулированных растворов

После контроля качества запайки ампулы с раствором передаются на стерилизацию. В основном, используется термический способ стерилизации

насыщенным паром под давлением.

Оборудование: паровой стерилизатор типа АП-7. Стерилизация может

осуществляться в двух режимах:

• при избыточном давлении 0,11 мПа и t=120 °C;

• при избыточном давлении 0,2 мПа и t=132 °C.

Газовая стерилизация. Своеобразной химической стерилизацией является метод стерилизации газами. Преимуществом метода является возможность стерилизации объектов в пластмассовой упаковке, проницаемой для газов. В герметическую камеру вводят стерилизант – смесь этиленоксида и углерода диоксида в соотношении 9:1. Углекислый газ добавляют в связи со взрывоопасностью окиси этилена. При стерилизации стерилизант поступает в аппарат под давлением до 2 кгс/см² (196133 Н/м²) при температуре 43-45°С. Продолжительность стерилизации зависит от проницаемости упаковки, толщины слоя материала и продолжается от 4 до 20 часов. Затем этиленоксид удаляют продуванием стерильным воздухом (азотом) или путем вакуумирования.

При химической стерилизации газами погибают все вегетативные формы микроорганизмов и плесневые грибы.

Радиационная стерилизация. Лучистая энергия губительно действует на клетки живого организма, в том числе и на различные микроорганизмы. Принцип стерилизующего эффекта этих излучений основан на способности вызывать в живых клетках при определенных дозах поглощенной энергии такие изменения, которые неизбежно приводят их к гибели за счет нарушения метаболических процессов и коагуляции белка.

Источником ионизирующих γ-излучений служат долгоживущие изотопы ⁶⁰Со₂₇, ¹³⁷Cs₅₅, ускорители электронов прямого действия и линейные ускорители электронов. Для бактерицидного эффекта достаточно от 15 до 25 кГр, причем верхний предел необходим для инактивации споровых форм.

В настоящее время накоплен большой опыт применения этого метода, точно установлены типичные дозы излучения, необходимые для надежной стерилизации, разработано радиационное оборудование для высокопроизводительного процесса стерилизации, решены вопросы безопасности работы установок для обслуживающего персонала.

Этот метод по экономическим показателям превосходит асептическое изготовление растворов со стерильной фильтрацией, но несколько уступает тепловой стерилизации. Однако, в будущем может приблизиться к ней из-за неизбежного снижения относительной стоимости изотопов, которые являются побочным продуктом атомной энергетики.

Бракераж

После стерилизации следует бракераж ампулированых растворов по следующим показателям: герметичность, механические включения, стерильность, прозрачность, цветность, количественное содержание действующих веществ.

Контроль на герметичность. Горячие ампулы после стерилизации погружают в холодный раствор метиленового синего. При наличии трещин краситель засасывается внутрь, и ампулы отбраковываются. Контроль гораздо чувствительнее, если эту операцию проделать непосредственно в стерилизаторе, в камеру которого после стерилизации заливают раствор метиленового синего и создают избыточное давление пара.

63. масляные растворы для инъекций. Классификация

- растворы камфоры

- синтетические гормоны ( прогестерон, тестостерон, эстрадиол)

- витамины (а, е)

В качестве неводных растворителей используют жирные масла рас­тительного происхождения: персиковое, абрикосовое, миндальное, подсолнечное, земляного ореха (арахисовое), хлопковое и др. Для по­вышения растворимости лекарственных веществ в масле дополни­тельно вводят сорастворители: бензилбензоат, этилолсат. Этилолеат может использоваться в качестве самостоятельного растворителя для получения инъекционных растворов.

Одна из особенностей использования масла как растворителя в технологии инъекционных растворов — необходимость его предва­рительной стерилизации. Масла стерилизуют перед их использовани­ем в герметично закрытой емкости в суховоздушных стерилизаторах при температуре 180°С или 120°С.

Недостатки масляных растворов:

• высокая вязкость;

• болезненность инъекций;

• трудность рассасывания масла;

• возможность образования гранулем в месте введения.

Растворы гексаметилентетрамина при обычной температуре сравнительно устойчивы и обладают бактерицидным действием. При повышении же температуры происходит гидролиз гексаметилентетрамина с образованием формальдегида и аммиака, поэтому приготовление его 40% раствора проводят в асептических условиях (1 класс чистоты), без тепловой стерилизации. Лекарственное вещество, используемое для приготовления инъекционного раствора, должно быть более высокого качества, чем фармакопейный. Он не должен содержать аминов, солей аммония и параформа. Если нет сорта «для инъекций», то гексаметилентетрамин подвергают специальной очистке.

Для получения стабильных растворов эуфиллина пользуются сортом «для инъекций» с повышенным содержанием этилендиамина (18-22% вместо 14-18%). Воду для инъекций, предназначенную для приготовления растворов эуфиллина, подвергают освобождению от углекислоты. Эти меры служат для предотвращения гидролиза эуфиллина. 12-24% растворы эуфиллина для инъекций готовят в асептических условиях, без стабилизаторов, разливают и запаивают ампулы в токе азота (газовая защита).

Раствор желатина медицинского 10% для инъекций (Sotutio Gelatinae medicinalis 10% pro injectionibus) получают из желатина медицинского, проверяют силу и крепость 10% геля, относительную вязкость 14,82 % раствора, проводят бактериологические исследования. Желатин для инъекции в растворе 1:10 не должен быть мутнее эталона №3 и выдержать испытание на пирогенность при введении 10 мл его на 1 кг массы животного.. Проводится анализ раствора по следующим показателям: подлинность, относительная вязкость, температура плавления, значение рН, прозрачность и цветность. Препарат испытывается на пирогенность и стерильность. Технология раствора преследует цель – максимально удалить пирогенные вещества и белки с антигенными свойствами и одновременно сохранить способность желатинирования (гелеобразования). Перед введением раствор подогревается до 37°С.

64. Приготовление инъекционных растворов из веществ, требующих специальной очистки. В случае отсутствия сорта «для инъекций» исходные вещества подевргают специальной очистке от недопустимых примесей (химических, механических и пирогенных веществ).

Раствор кальция глюконата 10% для инъекций (Solutio Calcii gluconatis 10% pro injectionibus). Кальция глюконат медленно растворим в 50 частях воды и растворим в 5 частях кипящей воды, таким образом, 10% раствор пересыщен. В отличие от многих солей кальция глюконат при нагревании улучшает растворимость. Поэтому растворение проводят при нагревании в течение 3 ч.

В кальция глюконате содержится примесь кальция оксалата как побочный продукт при получении вещества, который во время растворения образует комплекс с кальция глюконатом, а при стерилизации и хранении выпадает в осадок. Его удаляют добавлением кристалликов кальция оксалата в качестве затравки и для повышения концентрации одноименных ионов. При охлаждении образуется осадок, поэтому раствор фильтруют в горячем состоянии. Его анализируют, проверяют значение рН, расфасовывают и стерилизуют паром под давлением при температуре 110°С в течение 1 ч. При более высоких температурах происходит карамелизация. Перед введением раствора больному необходимо убедиться, что шприц и игла не содержат этанол, так как в этом случае в момент введения препарата выпадает осадок. Выпускают в ампулах по 10 мл.

Раствор глюкозы 5, 10, 25 и 40% для инъекций (Solutio Glucosi 5, 10, 25, 40% pro injectionibus). Исходная глюкоза подвергается анализу на прозрачность и цветность ее растворов, кислотность, наличие хлоридов, сульфатов, кальция, бария. Тяжелых металлов допускается не более 0,0005 % при отсутствии мышьяка. Раствор получают с учетом содержания кристаллизационной воды в глюкозе двойной очисткой активированным осветляющим углем марки «А». Гидратную глюкозу растворяют при температуре 50-60 °С и добавляют уголь активированный, обработанный кислотой хлороводородной. Для удаления примесей и активирования перемешивают 10 мин и еще добавляют уголь активированный, перемешивают, фильтруют через бельтинг и бязь. Затем раствор доводят до кипения, охлаждают до температуры 60°С, добавляют уголь активированный, перемешивают 10 мин и фильтруют. К раствору добавляют стабилизатор Вейбеля (натрия хлорид и 0,1 н. раствор кислоты хлороводородной), перемешивают, анализируют и фильтруют через фильтр ХНИХФИ, ампулируют и стерилизуют в паровом стерилизаторе при температуре 100-102°С в течение 1 ч. В растворе проверяется подлинность, цветность, значение рН среды (должно быть 3,0-4,0). 5% раствор при введении 10 мл на 1 кг массы животного должен быть апирогенным. Проверяется его стерильность.

Специальной очистке подвергаются инъекционные растворы магния сульфата 20 или 25%, кальция хлорида 10%, гексаметилентетрамина 40%, эуфиллина 24%, натрия кофеин-бензоата 10%, натрия цитрата, натрия гидрокарбоната и др.

65. Во время технологического процесса производства инъекционных растворов обязательно проводят промежуточный (постадийный) контроль качества, т.е. после каждой технологической стадии илли операции проводится бракераж ампул, флаконов, гибких контейнеров, не отвечающих определенным требованиям. Так, после растворения (изотонизации, стабилизации и т.д.) лекарственного вещества, контролируется качественный и количественный состав, рН раствора, плотность и др.; после операции наполнения – проверяется выборочно объем наполнения сосудов.

Количественное содержание лекарственных веществ, входящих в состав инъекционных растворов, определяют согласно указаниям ФС или другой нормативно-технической документации. Определение количественного состава проводится на каждой серии раствора.

Препараты, анализируемые биологическим методом, должны содержать активные ингредиенты в пределах, указанных в соответствующей НТД.

Определение пирогенности растворов проводят биологическим методом согласно ГФ ХI издания. За рубежом широко применяют лимулус-тест (лим-тест), основанный на образовании геля при взаимодействии бактериальных пирогенов с лизатом амебоцитов крови крабов Limulus polyphemus. В России разработан аналогичный метод, основанный на способности грамотрицательных микроорганизмов (основные продуценты пирогенных веществ) образовывать гель в 3% растворе калия гидроксида.

Определение стерильности растворов проводится путем посева и инкубации на специальных тест-средах образцов каждой серии продукции. При обнаружении роста микроорганизмов хотя бы в одной пробирке испытание повторяют на таком же количестве сосудов. И только при отсутствии роста при повторном посеве серия считается стерильной. Определению стерильности подвергают ампулы или флаконы каждой серии, одновременно подвергавшиеся стерилизации в одном стерилизующем аппарате.

Контроль на механические включения. Проводят путем просмотра сосудов на черном и белом фоне при освещении 60 Вт. На черном фоне проверяются прозрачность и наличие механических включений – стеклянная пыль, волокна фильтрующих материалов, не растворенные частицы лекарственного вещества и т.д.; на белом – цветность раствора, отсутствие механических включений черного цвета и целостность стеклянного изделия. Метод имеет недостатки: субъективизм контролируемого – острота зрения, опыт работы, усталость контролера и т.д. Допустимая ошибка метода составляет 30%.

Для более объективной оценки качества раствора по этому параметру были разработаны другие методы

• изуально-оптические, основанные на использовании проекторов, увеличительных линз, поляризационного света и т.д.;

• оптические, с автоматической регистрацией фотоэлементами поглощения или рассеивания проходящего света;

• мембрано-микроскопические;

• проточные методы

Определение норм наполнения. Фактический объем наполнения сосудов должен быть больше номинального, чтобы обеспечить нужную дозу при наполнении шприца. ГФ ХI издания устанавливает нормы налива и количества сосудов для контроля. В сосудах вместимостью до 50 мл наполнение проверяют калиброванным шприцем, в сосудах вместимостью 50 мл и более – калиброванным цилиндром при температуре 20±2°С. Таблица норм наполнения ампул растворами приведена выше.

Определение герметичности. Контроль качества запайки или укупорки проходят 100% сосудов и для определения герметичности используют 3 метода:

• вакуумирование;

• с помощью растворов индикаторов (для водных растворов) и воды или мыльного раствора (для масляных растворов);

• по свечению газовой среды внутри сосуда под действием высокочастотного электрического поля.

Нанесение надписи на ампулы производят на полуавтомате. В бункер (7) загружают ампулы и барабаном подачи (8) направляют к офсетному цилиндру, на котором нанесены буквы и цифры надписи, вдавленные в виде углубления в 40-50 мкм. Формный цилиндр (5), вращаясь в ванне с быстро-высыхающей краской для глубокой печати; подает ее на офсетный цилиндр. Избыток краски с помощью ракеля (4) и регулирующего устройства снимается с поверхности офсетного цилиндра и остается в углублениях надписи. При контакте надпись наносится на ампулу, быстро высыхает и ампулы передаются на упаковку.

На автомате для упаковки ампул вместимостью 5 мл (модель 529) на полимерной пленке при нагревании формируются ячейки пуансонами и сжатым воздухом. Из питателя в ячейки попадают ампулы, а сверху накладывается фольга, термосклеивающаяся под действием пресса. Из общей ленты вырезаются готовые упаковки, они поступают в накопитель.

66. Жидкие растворы, предназначенные для введения в организм через кровеносный сосуд, называются инфузионными растворами.

В зависимости от функции, выполняемой при введении в организм, инфузионные растворы подразделяют на 6 групп:

1. Гемодинамические или противошоковые препараты. Предназначены для лечения шока различного происхождения, восполнения объема циркулирующей крови и восстановления нарушений гемодинамики. К данной группе относятся – полиглюкин, реополиглюкин, желатиноль, реоглюман и др. Часто к противошоковым растворам добавляют этанол, бромиды, барбитураты, наркотические вещества, нормализующие возбуждение и торможение центральной нервной системы; глюкозу, активирующую окислительно-востановительные процессы организма.

2. Дезинтоксикационные растворы. Многие заболевания и патологические состояния сопровождаются интоксикацией организма (инфекционные заболевания, обширные ожоги, почечная и печеночная недостаточность, отравление различными ядовитыми веществами и др.). Для их лечения необходимы целенаправленные дезинтоксикационные растворы, компоненты которых должны связываться с токсинами и быстро выводиться из организма. К таким соединениям относятся поливинилпирролидон, спирт поливиниловый, гемодез, полидез неогемодез, глюконеодез, энтеродез и др.

3. Регуляторы водно-солевого баланса и кислотно-основного равновесия. Такие растворы осуществляют коррекцию состава крови при обезвоживании, вызванной диареей, при отеках мозга, токсикозах и т.д. К ним относятся солевые инъекционные растворы 0,9% и 10% растворы натрия хлорида, растворы Рингера и Рингера-Локка, жидкость Петрова, 4,5-8,4% растворы натрия гидрокарбоната, 0,3-0,6% раствор калия хлорида и др.

4. Препараты для парентерального питания. Они служат для обеспечения энергетических ресурсов организма, доставки питательных веществ к органам и тканям, особенно после операционных вмешательств, при коматозных состояниях больного, когда он не может принимать пищу естественным путем и т.д. Представителями данной группы являются раствор глюкозы 40%, гидролизат казеина, аминопептид, аминокровин, фибриносол, липостабил, липидин, липофундин, интролипид, аминофосфатид и др.

5. Растворы с функцией переноса кислорода. Они предназначены для восстановления дыхательной функции крови, к ним относят перфторуглеродные соединения. Эта группа инфузионных препаратов находится в стадии изучения и развития.

6. Растворы комплексного действия или полифункциональные. Эти препараты, обладающие широким диапазоном действия, могут комбинировать несколько выше перечисленных функций.

Помимо общих требований, предъявляемых к растворам для инъекций (апирогенность, стерильность, стабильность, отсутствие механических включений), к плазмозамещающим препаратам предъявляют и специфические требования. При введении в кровяное русло инфузионные растворы должны выполнять свое функциональное назначение, при этом полностью выводиться из организма, не кумулируя. Они не должны повреждать ткани и не нарушать функции отдельных органов. В связи с большими вводимыми объемами кровезамещающие препараты не должны быть токсичными, не вызывать сенсибилизацию организма при повторных введениях, не раздражать сосудистую стенку и не вызывать эмболию. Их физико-химические свойства должны быть постоянными.

Многие инфузионные растворы обязательно должны быть изотоничны, изоионичны, изогидричны. Их вязкость должна соответствовать вязкости плазмы крови.

Изотоничность – способность растворов иметь осмотическое давление, равное осмотическому давлению жидкостей организма (плазмы крови, слезной жидкости, лимфы и т.д.).

Изоионичность – свойство инъекционных растворов содержать определенные ионы в соотношении и количествах, типичных для сыворотки крови. Проэтому в состав инфузионных растворов входят ионы К⁺, Са²⁺, Mg²⁺, Na⁺, Cl ^– SO₄^2–, PO₄^3– и др. В настоящее время производятся плазмозамещающие растворы, имеющие в своем составе до 40 микроэлементов, выполняющие важную физиологическую роль.

Изогидричность – способность сохранять постоянство концентраций водородных ионов, равное рН плазмы крови. Изогидричность физиологических растворов достигается введением натрия гидрокарбоната, натрия гидрофосфата и натрия ацетата.

При использовании инфузионных растворов часто возникает необходимость в длительной их циркуляции при введении в кровяное русло. С этой целью добавляют вещества, повышающие вязкость растворов, приближая ее к вязкости плазмы крови человека: продукты белкового происхождения и высокополимерные соединения. Из числа синтетических ВМС наиболее часто используют декстран, к группе натуральных относят желатин.

67.  Гемодинамические или противошоковые препараты. Предназначены для лечения шока различного происхождения, восполнения объема циркулирующей крови и восстановления нарушений гемодинамики. К данной группе относятся – полиглюкин, реополиглюкин, желатиноль, реоглюман и др. Часто к противошоковым растворам добавляют этанол, бромиды, барбитураты, наркотические вещества, нормализующие возбуждение и торможение центральной нервной системы; глюкозу, активирующую окислительно-востановительные процессы организма.

 Дезинтоксикационные растворы. Многие заболевания и патологические состояния сопровождаются интоксикацией организма (инфекционные заболевания, обширные ожоги, почечная и печеночная недостаточность, отравление различными ядовитыми веществами и др.). Для их лечения необходимы целенаправленные дезинтоксикационные растворы, компоненты которых должны связываться с токсинами и быстро выводиться из организма. К таким соединениям относятся поливинилпирролидон, спирт поливиниловый, гемодез, полидез неогемодез, глюконеодез, энтеродез и др.

Помимо общих требований, предъявляемых к растворам для инъекций (апирогенность, стерильность, стабильность, отсутствие механических включений), к плазмозамещающим препаратам предъявляют и специфические требования. При введении в кровяное русло инфузионные растворы должны выполнять свое функциональное назначение, при этом полностью выводиться из организма, не кумулируя. Они не должны повреждать ткани и не нарушать функции отдельных органов. В связи с большими вводимыми объемами кровезамещающие препараты не должны быть токсичными, не вызывать сенсибилизацию организма при повторных введениях, не раздражать сосудистую стенку и не вызывать эмболию. Их физико-химические свойства должны быть постоянными.

Многие инфузионные растворы обязательно должны быть изотоничны, изоионичны, изогидричны. Их вязкость должна соответствовать вязкости плазмы крови.

Изотоничность – способность растворов иметь осмотическое давление, равное осмотическому давлению жидкостей организма (плазмы крови, слезной жидкости, лимфы и т.д.).

Изоионичность – свойство инъекционных растворов содержать определенные ионы в соотношении и количествах, типичных для сыворотки крови. Проэтому в состав инфузионных растворов входят ионы К+, Са2+, Mg2+, Na+, Cl – SO42–, PO43– и др. В настоящее время производятся плазмозамещающие растворы, имеющие в своем составе до 40 микроэлементов, выполняющие важную физиологическую роль.

Изогидричность – способность сохранять постоянство концентраций водородных ионов, равное рН плазмы крови. Изогидричность физиологических растворов достигается введением натрия гидрокарбоната, натрия гидрофосфата и натрия ацетата.

При использовании инфузионных растворов часто возникает необходимость в длительной их циркуляции при введении в кровяное русло. С этой целью добавляют вещества, повышающие вязкость растворов, приближая ее к вязкости плазмы крови человека: продукты белкового происхождения и высокополимерные соединения. Из числа синтетических ВМС наиболее часто используют декстран, к группе натуральных относят желатин.

68.  Регуляторы водно-солевого баланса и кислотно-основного равновесия. Такие растворы осуществляют коррекцию состава крови при обезвоживании, вызванной диареей, при отеках мозга, токсикозах и т.д. К ним относятся солевые инъекционные растворы 0,9% и 10% растворы натрия хлорида, растворы Рингера и Рингера-Локка, жидкость Петрова, 4,5-8,4% растворы натрия гидрокарбоната, 0,3-0,6% раствор калия хлорида и др.

 Препараты для парентерального питания. Они служат для обеспечения энергетических ресурсов организма, доставки питательных веществ к органам и тканям, особенно после операционных вмешательств, при коматозных состояниях больного, когда он не может принимать пищу естественным путем и т.д. Представителями данной группы являются раствор глюкозы 40%, гидролизат казеина, аминопептид, аминокровин, фибриносол, липостабил, липидин, липофундин, интролипид, аминофосфатид и др.

Помимо общих требований, предъявляемых к растворам для инъекций (апирогенность, стерильность, стабильность, отсутствие механических включений), к плазмозамещающим препаратам предъявляют и специфические требования. При введении в кровяное русло инфузионные растворы должны выполнять свое функциональное назначение, при этом полностью выводиться из организма, не кумулируя. Они не должны повреждать ткани и не нарушать функции отдельных органов. В связи с большими вводимыми объемами кровезамещающие препараты не должны быть токсичными, не вызывать сенсибилизацию организма при повторных введениях, не раздражать сосудистую стенку и не вызывать эмболию. Их физико-химические свойства должны быть постоянными.

Многие инфузионные растворы обязательно должны быть изотоничны, изоионичны, изогидричны. Их вязкость должна соответствовать вязкости плазмы крови.

Изотоничность – способность растворов иметь осмотическое давление, равное осмотическому давлению жидкостей организма (плазмы крови, слезной жидкости, лимфы и т.д.).

Изоионичность – свойство инъекционных растворов содержать определенные ионы в соотношении и количествах, типичных для сыворотки крови. Проэтому в состав инфузионных растворов входят ионы К+, Са2+, Mg2+, Na+, Cl – SO42–, PO43– и др. В настоящее время производятся плазмозамещающие растворы, имеющие в своем составе до 40 микроэлементов, выполняющие важную физиологическую роль.

Изогидричность – способность сохранять постоянство концентраций водородных ионов, равное рН плазмы крови. Изогидричность физиологических растворов достигается введением натрия гидрокарбоната, натрия гидрофосфата и натрия ацетата.

При использовании инфузионных растворов часто возникает необходимость в длительной их циркуляции при введении в кровяное русло. С этой целью добавляют вещества, повышающие вязкость растворов, приближая ее к вязкости плазмы крови человека: продукты белкового происхождения и высокополимерные соединения. Из числа синтетических ВМС наиболее часто используют декстран, к группе натуральных относят желатин.

69. Эмульсии и суспензии для инъекций. В настоящее время в медицинской практике применяется значительное количество суспензий и эмульсий для инъекционного введения.

Суспензии готовят в асептических условиях диспергированием стерильного лекарственного вещества в стерильном профильтрованном растворителе. Для улучшения качества получаемой продукции в некоторых случаях используют ультразвуковое воздействие, которое способствует дополнительному измельчению и диспергированию лекарственного вещества в растворителе, а с другой стороны, придает лекарственной форме стерильность. В этих условиях величина частиц уменьшается до 1-3 мкм и такие суспензии и эмульсии могут быть пригодны для введения в кровяное русло. Для повышения стабильности в технологии производства суспензий и эмульсий используют сорастворители, стабилизаторы, эмульгаторы и консерванты.

Эмульсии для парентерального питания. Лечебное парентеральное питание применяется в случаях, когда вследствие заболевания или травмы прием пищи естественным путем невозможен или ограничен. Поступление в организм питательных веществ при парентеральном питании обеспечивается путем внутривенного введения специально предназначенных для этой цели препаратов.

Размер частиц диспергированного масла в эмульсиях во много раз меньше диаметра эритроцитов (7-8 мкм). Основная масса частиц в жировых эмульсиях имеет размер 0,5 – 1,0 мкм, т.е. соответствует размерам хиломикронов крови. Эмульсии для парентерального питания можно отнести к лекарственным формам третьего поколения, так как масло может инкорпорировать в себя липофильные вещества, тем самым создавая «микрорезервуары», содержащие лекарственные вещества.

Для стабилизации жировых эмульсий в их составы вводят ПАВ, которые образуют вокруг жировых микрокапель молекулярные слои, ориентированные гидрофобными (липофильными) радикалами к жиру и гидрофильными к водной фазе. Так создаются структуры, известные под названием липосом (ЛС).

Наиболее часто в качестве эмульгаторов применяют фосфолипиды (ФЛ), выделенные из яичного желтка, мозга крупного рогатого скота, подсолнечника, сои.

Состав эмульгатора подбирается в зависимости от состава эмульсии и концентрации нейтральных липидов..

Оптимальный размер частиц эмульсий для парентерального питания (не более 0,8-1 мкм) получают с помощью методов механического и ультразвукового диспергирования. Сложным вопросом технологии жировых эмульсий являются вопросы их стерилизации В настоящее время основным способом стерилизации является термическая обработка, однако это приводит к окислению фосфолипидов и триглициридов, что снижает устойчивость жировых эмульсий при хранении. Более прогрессивным методом стерилизации является ультрафильтрация через различные мембранные фильтры.

К настоящему времени определяется довольно однотипный, не только в качественном, но и в количественном отношении состав жировых эмульсий для парентерального питания: фракционированное и специально очищенное растительное масло (соевое, подсолнечное, оливковое и др.) – 10-20%, фракционированные фосфолипиды (соевые, яичные) – 1,2%, углеводная добавка для обеспечения изотоничности (глицерин, ксилит, сорбит) и вода для инъекций. В эмульсии вводят также токоферолы и метионин для достижения антиоксидантного эффекта и улучшения утилизации жира..

Обязательными для дачи заключения о пригодности для клинического применения препаратов жировых эмульсий для парентерального питания следует считать следующие исследования:

1. визуальное исследование препарата;

2. проверка стабильности эмульсии методом центрифугирования;

3. измерение диаметра микрочастиц масла в эмульсии под имерсионным микроскопом;

4. определение рН эмульсии;

5. контроль стерильности;

6. испытания на общую токсичность;

7. испытания на пирогенность.

Основными требованиями к подобным веществам являются безвредность, апирогенность, негемолитичность, что позволяет использовать их при лечении геморрагического шока, кардиоплегии, регионарной перфузии конечностей, кровезамещении.

Использование липидных лечебных эмульсий расширяет арсенал лечебных препаратов из природного сырья. Поиски новых лекарственных средств в этом направлении является актуальным.

70. Совершенствование технологии инъекционных растворов: расширение ассортимента растворителей, пролонгирующих веществ, консервантов.

Модифицирование аппаратурного оформления технологического процесса.

Создание инъекционных транспортных систем с регулируемой, контролируемой и направленной доставкой лекарственных веществ на основе липосом, микрокапсул, микросфер, “теней” эритроцитов, антител и др.