50. ЛП для инъекций - обособленная группа ЛФ, вводимых в организм при помощи шприца с нарушением целости кожных покровов или слизистых оболочек (injectio - впрыскивание).

Классификация:

по виду ДС

• растворы (истинные НМВ, ВМВ, коллоидные)

• суспензии

• эмульсии

• порошки, лиофилизированные порошки, микронизированные порошки, пористые массы, таблетки (для растворения перед введением)

по месту применения

• Внутрикожные 0,2-0,5 мл между наружным (эпидерма) и внутренним (дерма) слоем.

• Подкожные 1-500 мл в подкожную клетчатку в участках бедных сосудами и нервами, всасывание через лимфатические сосуды.

• Внутримышечные 1-2 мл в толщу мышц, всасывание через лимфатические сосуды.

• Внутривенные 1 - 500 мл и более

• Внутриартериальные

• спиномозговые 1-2 мл в зоне III—IV—V поясничного позвонка в подоболочечное пространство (между мягкой и паутинной оболочками).

другие виды: подзатылочные, околокорешковые, внутрикостные, внутрисуставные, внутриплевральные, внутриглазные и т. д.

по объему:

- Инъекции до 10 мл

- Инфузии до 500 мл

Технология инъекционных препаратов представляет собой сложное многостадийное производство, включают как основные, так и вспомогательные процессы.

Одним из условий производства качественной стерильной продукции и торговли ею на отечественном и зарубежных .фармацевтических рынках является обеспечение качества 1 препаратов за счет выполнения, в первую очередь, принципов и правил надлежащей производственной практики (GMP)

Для обеспечения всех показателей качества готовой стерильной Продукции должны выполняться специальные требования, предъявляемые к проведению технологического процесса, чистоте Производственных помещений, работе технологического оборудования, вентиляции и чистоте воздуха, системе подготовки основного сырья и вспомогательных материалов с целью свести к минимуму риск контаминации микроорганизмами, частицами и пирогенными веществами. Предъявляются также определенные ' требования к персоналу и производственной санитарии.

Соблюдение этих правил зависит, в первую очередь, от надлежащей квалификации, образования, уровня практического Опыта и производственной дисциплины всего персонала.

Персонал, входящий в производственное помещение, должен быть одет в специальную одежду, соответствующую выполняемым им производственным операциям. Технологическая одежда персонала должна соответствовать классу чистоты той зоны, в которой он работает, и выполнять свое основное назначение — максимально защищать продукт производства от частиц, выделяемых человеком. Основное назначение технологической одежды работников — максимально защищать продукт производства от частиц, выделяемых человеком. Особое значение имеет ткань, из которой изготовляется технологическая одежда. Она должна обладать минимальным ворсоотделением, пылеемкостью, пылепроницаемостью, а также воздухопроницаемостью не ниже 300 м3/(м2-с), гигроскопичностью не менее 7%, не накапливать электростатического заряда.

51. Растворители для инъекционных растворов

В технологии инъекционных растворов используют водные и не­водные растворители. К водным растворителям относятся вода и вод­ные растворы спирта, глицерина, полиэтиленгликоля-400 и пропи- ленгликоля. К неводным растворителям относятся жирные масла. Требования к растворителям:

• высокая растворяющая способность;

• фармакологическая и химическая индифферентность;

• химическая и микробиологическая устойчивость;

• доступность и дешевизна;

• отсутствие неприятного запаха и вкуса;

• пожаро-, взрывобезопасность;

• прозрачность;

• термостойкость;

• температура кипения выше 100°С;

• температура замерзания не выше 5°С;

• низкая вязкость;

• химическая чистота.

Вспомогательные вещества, используемые для получения инъекци­онных растворов

В состав инъекционных растворов могут входить, кроме лекарст­венных веществ, антиоксиданты, вещества, уменьшающие гидролиз сложноэфирных связей, солюбилизаторы, буферные системы, сорас- творители и растворители. Растворители входят в состав инъекци­онных растворов в наибольшем количестве.

В качестве растворителя для инъекционных препаратов наиболее часто используется вода. В готовых лекарственных формах применя­ют воду для инъекций, соответствующую требованиям ФС 42—2620— 97. Она отличается отводы очищенной (ФС 42-2619-97) отсутствием пирогенных веществ. Воду для инъекций получают из воды питьевой при помощи комплекса методов очистки, включая дистилляцию и об­ратный осмос.

Неводные растворители

В качестве неводных растворителей используют жирные масла рас­тительного происхождения: персиковое, абрикосовое, миндальное, подсолнечное, земляного ореха (арахисовое), хлопковое и др. Для по­вышения растворимости лекарственных веществ в масле дополни­тельно вводят сорастворители: бензилбензоат, этилолсат. Этилолеат может использоваться в качестве самостоятельного растворителя для получения инъекционных растворов.

Одна из особенностей использования масла как растворителя в технологии инъекционных растворов — необходимость его предва­рительной стерилизации. Масла стерилизуют перед их использовани­ем в герметично закрытой емкости в суховоздушных стерилизаторах при температуре 180°С или 120°С.

Недостатки масляных растворов:

• высокая вязкость;

• болезненность инъекций;

• трудность рассасывания масла;

• возможность образования гранулем в месте введения.

Деминерализованную (обессоленную) получают из водопроводной  воды питьевого качества, которая предварительно подвергается тщательному анализу, т.к. в ней содержится значительное количество растворенных и взвешенных веществ.Деминерализация воды (освобождение от присутствия нежелательных катионов и анион. Для получения чистой деминерализованной воды применяют так называемые ионитовые фильтры. Действие их основано на способности некоторых веществ избирательно связывать катионы или анионы солей. Водопроводную воду вначале пропускают через катионит, связывающий только катионы. В результате получается вода, имеющая кислую реакцию. Затем эту воду пропускают через анионит, связывающий только анионы. Вода, пропущенная через оба ионита, называется деминерализованной (т. е. не содержит минеральных солей).ов) проводится с помощью ионного обмена и методов разделения через мембрану.

52. Получение воды для инъекций.

Аквадистилляторы для получения воды для инъекций в промышленных условиях

Термокомпрессионный аквадистиллятор. В этом аппарате получается вода апирогенная высокого качества, т.к., во-первых, происходит поверхностное парообразование в тонком слое на стенках трубок, и, во-вторых, унос капельной фазы предотвращается большой высотой парового пространства. Однако ввиду сложности устройства аппарат сложен в. эксплуатации.

Дистиллятор Финн-Аква. В этом аппарате получается высококачественная вода для инъекций за счет тщательной сепарации пара и поверхностного парообразования. Аппарат более технически совершенен и производителен по сравнению с предыдущим, в нем рационачьно расходуется энергия вторичного пара.

Получение воды методом обратного осмоса.

Обратный осмос (или гиперфильтрация) - это переход растворителя (воды) из раствора через полупроницаемую мембрану под действием внешнего давления. Избыточное давление солевого раствора в этом случае намного больше осмотического давления (р > π). Разность давлений р-π является движущей силой обратного осмоса. Например, если морская вода имеет осмотическое давление я=2,5 МПа, то для проведения обратного осмоса ей надо придать избыточное внешнее давление, равное 7-8 МПа.

Для обратного осмоса применяют мембраны двух типов: пористые и непористые.

Пористые мембраны адсорбируют молекулы воды своей поверхностью. При этом образуется сорбционный слой толщиной в несколько десятков ангстрем. Непористые мембраны образуют с молекулами воды на поверхности контакта водородные связи. Под действием избыточного давления эти связи разрываются, молекулы воды диффундируют в противоположную сторону мембраны-внутрь мембранного слоя, а на их место проникают следующие Через такую мембрану соли и почти все химические соединения проникать не могут, кроме газов.

Сравнение методов получения воды для инъекций Метод дистилляции Преимущества: высокая степень очистки, надежность, возможность получения горячей воды, возможность обработки аппарата паром. Недостатки: высокая стоимость, неэкономичность ( за счет большого потребления энергии и воды).

Метод обратного осмоса. Преимущества: экономичность. Недостатки: возможность микробной контаминации, необходимость частой замены мембран (2-4 раза в год).

Хранение воды для инъекций

Предпочтительно использовать свежеприготовленную воду. Надежное хранение воды осуществляется в специальных системах из инертного материала, где вода находится в постоянном движении при высокой температуре (в пределах 80-95 °С), т.е. циркулирует из одной емкости в другую с постоянной скоростью. Максимальный срок хранения воды для инъекций 24 часа в асептических условиях.

Оценка качества воды производится по следующим показателям стерильность, апирогенность, рН, наличие восстанавливающих веществ, угольного ангидрида, нитритов, нитратов, хлоридов, сульфатов, кальция и тяжелых металлов. Аммиак и сухой остаток - в пределах установленных норм.

53. Неводные растворители. Характеристика. Классификация Неводные растворители применяют с целью:

• получения растворов из веществ, нерастворимых в воде;

• получения растворов пролонгированного действия;

• получения растворов с длительным сроком хранения, например, из гидролизующихся веществ.

Требования к неводным растворителям:

1. нетоксичность;

2. отсутствие местного раздражающего действия;

3. химическая совместимость с лекарственными и вспомогательными веществами;

4. устойчивость при термической стерилизации;

5. низкая вязкость.

Классификация по химической природе:

• одноатомные спирты (этанол);

• многоатомные спирты (глицерин, пропиленгликоль);

• эфиры (этилолеат, бензилбензоат);

• амиды (метилацетамид) и др.

Также выделяют жирные масла, из которых наиболее часто используют оливковое, персиковое и др.

Используют и комплексные растворители. В их состав входят этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленоксид-400, бензиновый спирт и др.

Необходимо также отметить, что при изготовлении инъекционных растворов используют вспомогательные вещества: стабилизаторы, консерванты, солюбилизаторы (вещества, повышающие растворимость). Количество вспомогательных веществ регламентируется.

В качестве неводных растворителей используют жирные масла рас­тительного происхождения: персиковое, абрикосовое, миндальное, подсолнечное, земляного ореха (арахисовое), хлопковое и др. Для по­вышения растворимости лекарственных веществ в масле дополни­тельно вводят сорастворители: бензилбензоат, этилолсат. Этилолеат может использоваться в качестве самостоятельного растворителя для получения инъекционных растворов.

Одна из особенностей использования масла как растворителя в технологии инъекционных растворов — необходимость его предва­рительной стерилизации. Масла стерилизуют перед их использовани­ем в герметично закрытой емкости в суховоздушных стерилизаторах при температуре 180°С или 120°С.

Недостатки масляных растворов:

• высокая вязкость;

• болезненность инъекций;

• трудность рассасывания масла;

• возможность образования гранулем в месте введения.

54. Ампулы

Ампулы представляют собой стеклянные сосуды различной формы и вместимости, состоящие из расширенной части - корпуса и капилляра. Наиболее распространенными являются ампулы вместимостью от 1 до 10 мл. Наиболее удобны ампулы с пережимом, который препятствует попаданию раствора в капилляр при запайке и облегчает вскрытие ампулы перед инъекцией.

В РФ выпускают ампулы разных типов:

• ампулы вакуумного наполнения (обозначаются В или ВП-вакуумные с пережимом);

• ампулы шприцевого наполнения (обозначаются Ш или ШП-шприцевого наполнения с пережимом).

Наряду с этими обозначениями указывают вместимость ампул, марку стекла и номер стандарта.

Ампульное стекло

Стекло для ампул используют разных марок:

НС-3 - нейтральное стекло для изготовления ампул и флаконов для растворов веществ, подвергающихся гидролизу, окислению и др. реакциям (например, солей алкалоидов);

НС-1 - нейтральное стекло для ампулирования растворов более устойчивых лекарственных веществ (например, натрия хлорида);

СНС-1 - нейтральное светозащитное стекло для ампулирования растворов светочувствительных веществ;

АБ-1 - щелочное стекло для ампул и флаконов для масляных растворов лекарственных веществ (например, раствора камфоры).

Медицинское стекло - это твердый раствор, полученный в результате охлаждения расплава смеси силикатов, оксидов металлов и солей. Оксиды металлов и солей используются как добавки к силикатам для придания стеклу необходимых свойств (температуры плавления, химической и термической устойчивости и др.) Наибольшую температуру плавления имеет кварцевое стекло (до 1800°С), которое состоит на 95-98% из оксида кремния. Это стекло термически и химически устойчивое, но очень тугоплавкое. Чтобы понизить температуру плавления в состав такого стекла добавляют оксиды натрия и калия. Однако эти оксиды снижают химическую стойкость стекла. Повышают химическую стойкость введением оксидов бора и алюминия. Добавление оксидов магния увеличивает термическую устойчивость. Чтобы повысить механическую прочность и уменьшить хрупкость стекла, регулируют содержание оксидов бора, алюминия и магния.

Таким образом, изменяя состав компонентов и их концентрацию, можно получить стекло с заданными свойствами.

К стеклу для ампул предъявляются следующие требования:

• прозрачность - для контроля за отсутствием механических включений в

растворе;

• бесцветность - для обнаружения изменения цвета раствора в процессе стерилизации и хранения;

• легкоплавкость - для запайки ампул с раствором при относительно невысокой температуре;

• термическая устойчивость - чтобы ампулы выдерживали тепловую стерилизацию и перепад температур;

• химическая устойчивость - чтобы не разрушались лекарственные вещества и другие компоненты раствора в ампуле;

• механическая прочность - чтобы ампулы выдерживали механические нагрузки в процессе производства, транспортировки и хранения;

• достаточная хрупкость - для легкого вскрытия капилляра ампулы.

55. Процесс изготовления ампул сложен и условно делится на два потока: основной и параллельный основному. Стадии и операции основного потока производства:

• первая стадия: изготовление ампул операции: калибровка стеклодрота;

мойка и сушка стеклодрота;

изготовление ампул;

• вторая стадия: подготовка ампул к наполнению операции: резка капилляров ампул;

отжиг;

мойка;

сушка и стерилизация;

оценка качества ампул;

• третья стадия: стадия ампулирование операции: наполнение ампул раствором;

запайка ампул; стерилизация;

контроль качества после стерилизации; маркировка, упаковка готовой продукции; регенерация забракованных ампул.

Стадии и операции основного потока: