- •Анксиолитические средства
- •Производные бензодиазепина
- •Производные азапирона
- •Анксиолитики разного химического строения
- •Седативные средства
- •Часть III. Антидепрессанты
- •Классификация антидепрессантов
- •Ингибиторы моноаминооксидазы
- •Ингибиторы обратного нейронального захвата моноаминов
- •Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
- •Атипичные антидепрессанты
- •Часть IV. Тимоизолептики (нормотимические средства)
- •Перспективы разработки новых средств для лечения депрессий
- •Литература
Перспективы разработки новых средств для лечения депрессий
Вклиническую практику в последние годы внедряются новые группы антидепрессантов, синтезируются вещества из уже известных групп с улучшенным профилем безопасности (переносимости):
Группа селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина расширяется за счет внедрения средств с меньшим кардиотоксическим действием, чем классические трициклические антидепрессанты: оксапротилин, левопротилин, низоксетин, томоксетин, вилоксазин.
Появились сообщения, что противопаркинсонические средства из группы прямых D2-дофаминомиметиков (бромокриптин, прамипексол, лизурид, роксиндол) обладают способностью повышать настроение. При этом лизурид и роксиндол обладают помимо всего прочего еще и серотониномиметической активностью.
Определенные надежды возлагались на поиск антидепрессантов среди адренореактивных средств. Перспективным оказался поиск антидепрессантов среди антагонистов 2-адренорецепторов центрального действия. Способность поднимать фон настроения обнаружена у йохимбина, идазоксана, флупароксана, сетиптилина. У -адреномиметиков центрального действия (кленбутерола, альбутерола) также были обнаружены антидепрессивные свойства, однако, они проявлялись только в кардиотоксических дозах. Не оправдали надежд и антидепрессанты из группы центральных 1-адреноблокаторов (адрафинил, модафинил), поскольку оказывали непостоянное воздействие и значительно ухудшали когнитивные функции у пациентов.
Все большее внимание привлекает создание антидепрессантов на основе новых теорий развития депрессии и роли неромедиаторных систем в ее развитии:
При исследовании лиц с депрессией было установлено, что у них имеется повышенный уровень провоспалительных цитокинов (интерлейкины-1,6; фактор некроза опухоли ). Кроме того, при лечении хронического гепатита С интерферономвесьма характерным нежелательным эффектом терапии было развитие депрессии с 3-4 недели введения интерферона. В одном из крупных исследований было показано, что при лечении имипрамином, флувоксамином и мапротилином в нервной ткани образуется особый белок-антагонист рецепторов интерлейкина-1 (IL-1ra). Таким образом, перспективным методом лечения депрессии является создание нейротропных антагонистов рецепторов провоспалительных цитокинов.
Схема 20. Современные подходы к созданию антидепрессантов. Пояснения в тексте. PkA – протеинкиназа А, CREB – протеин, связывающий цАМФ чувствительные элементы ДНК, BDNF – мозговой нейротрофический фактор, МАРК - митогенактивируемая протеинкиназа, TrkB – рецептор тирозинкиназы В, NOS – NO-синтаза, МАО - моноаминооксидаза, ОТ – обратный транспортер, IL-1 – интерлейкин 1. Крестиками помечены блокируемые мишения, а «птичками» - активируемые мишени нейронов.
Интерес вызывает цАМФ-зависмая гипотеза депрессии, выдвинутая P.Skolnick(1998). Практически каждый антидепрессант при хроническом введении повышает уровень цАМФ в клетке и активирует зависимые от него протеинкиназы А. Под влиянием протеинкиназ происходит активация протеина, связывающего цАМФ-чувствительные элементы ДНК (CREB-белок), который транслоцируется в ядро и запускает процесс синтеза мозгового нейротрофического фактора (BDNF). Данный фактор выделяется клеткой в окружающую ее среду, связываясь с трансмембранными рецепторами тирозинкиназы В. Активация рецепторов стимулирует нейрональную пластичность, повышает синтез и секрецию серотонина нейрональными терминалями. Исходя из таких соображений, перспективным является создание агонистовTrkB-рецепторов и стимуляторов синтезаBDNF.
Имеются сведения относительно изменения работы системы рецепторов возбуждающих аминокислот у больных депрессией: возникает повышение активности стимулирующих NMDA-рецепторов и одновременно падает активность тормозных глициновых сайтов рецепторного комплекса. Считают, что антагонистыNMDA-рецепторов и парциальные агонисты глициновых рецепторов могут быть эффективны при лечении депрессии.
Наметился прогресс в исследовании роли ГАМК-ергической системы в развитии депрессии. Показано, что назначение ГАМКА- и ГАМКВ-агонистов оказывает антидепрессивное действие. Аналогичным действием обладают и нейростероиды – 3,5-тетрагидропрогестерон (ТГП) и 3,5-тетрагидродеоксикортикостерон (ТГДОКС), которые модулируют активность аллостерических центров ГАМКА-рецепторов.
Потенциальная антидепрессантная активность обнаружена у антагонистов ССКВ-холецистокининовых рецепторов и Н3-гистаминовых рецепторов.
Изучение кардиотоксического действия флуоксетина показало, что оно связано с его способностью блокировать АТФ-зависимые К+-каналы (Kv1.1 иKv1.3-типов). Однако, это же действие может объяснять отчасти и антидепрессантную активность флуоксетина.Так, открыватели калиевых каналов (миноксидил, пинацидил, кромакалим) при длительном применении способны индуцировать депрессию. Полагают, что разработка блокаторов центральных К+АТФ-каналов может привести к созданию перспективных антидепрессантов.
Весьма вероятно, что еще одна новая группа антидепрессантов может быть создана при изучении средств, блокирующих нейрональную NO-синтазу.