справочник РЛС кардиология 2013

ции плацебо + ацетилсалициловая кислота не приводило к статистиче$ ски достоверному повышению часто$ ты опасных для жизни кровотечений (2,2 и 1,8% соответственно) и леталь$ ных кровотечений (0,2 и 0,2% соответ$ ственно). Однако при применении комбинации клопидогрел + ацетилса$ лициловая кислота риск крупных, ма$ лых и других кровотечений был до$ стоверно выше: неопасные для жизни крупные кровотечения, главным обра$ зом желудочно$кишечные и в месте проколов (1,6% — клопидогрел + аце$ тилсалициловая кислота против 1% — плацебо + ацетилсалициловая кисло$ та), и малые кровотечения (5,1% — клопидогрел + ацетилсалициловая кислота против 2,4% — плацебо + аце$ тилсалициловая кислота). Частота внутричерепных кровоизлияний в обеих группах составляла 0,1%.

Частота крупных кровотечений при применении комбинации клопидог$ рел + ацетилсалициловая кислота за$ висела от дозы последней (<100 мг — 2,6 %; 100–200 мг — 3,5%, >200 мг — 4,9%) так же, как их частота при при$ менении одной ацетилсалициловой кислоты (<100 мг — 2%, 100–200 мг — 2,3%, >200 мг — 4%).

В ходе исследования повышенный риск кровотечений (представляю$ щих опасность для жизни, крупных, малых, прочих) снижался как при приеме комбинации клопидогрел + ацетилсалициловая кислота, так и при приеме только одной ацетилса$ лициловой кислоты, составляя соот$ ветственно 9,6% (599/6259) и 6,6% (413/6303) (0–1 мес лечения), 4,5% (276/6123) и 2,3% (144/6168) (1–3 мес лечения), 3,8% (228/6037) и 1,6% (99/6048) (3–6 мес лечения), 3,2% (162/5005) и 1,5% (74/4972) (6–9 мес лечения), 1,9% (73/3841) и 1,0% (40/3844) (9–12 мес лечения).

У больных, прекративших прием пре$ парата более чем за 5 дней до аортоко$ ронарного шунтирования, не отмеча$

Коплавикс® 361

лось учащения случаев крупных крово$ течений в течение 7 дней после этого вмешательства (4,4% — при приеме клопидогрел + ацетилсалициловая кис$ лота против 5,3% — при приеме одной ацетилсалициловой кислоты). У боль$ ных, остававшихся на антиагрегантной терапии в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтировани$ ем, частота этих событий после вмеша$ тельства составляла 9,6% (клопидогрел + ацетилсалициловая кислота) и 6,3% (одна ацетилсалициловая кислота).

$ В клиническом исследовании CLA$ RITY

Наблюдали общее повышение частоты кровотечений в группе клопидогрел + ацетилсалициловая кислота (17,4%) по сравнению с группой плацебо + ацетил$ салициловая кислота (12,9%). Частота крупных кровотечений была в обеих группах аналогичной (1,3 и 1,1% в груп$ пах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалицило$ вая кислота соответственно) и практи$ чески не зависела от исходных характе$ ристик пациентов и вида фибриноли$ тической или гепариновой терапии. Ча$ стота летальных кровотечений (0,8 и 0,6%вгруппахклопидогрел+ацетилса$ лициловая кислота и плацебо + ацетил$ салициловая кислотасоответственно) и внутричерепных кровоизлияний (0,5 и 0,7%вгруппахклопидогрел+ацетилса$ лициловая кислота и плацебо + ацетил$ салициловая кислота соответственно) была низкой и достоверно не различа$ лась в обеих группах лечения. $ В клиническом исследовании COMMIT

Общая частота нецеребральных крупных кровотечений или церебра$ льных кровотечений была низкой и достоверно не различалась в обеих группах (0,6 и 0,5% в группах клопи$ догрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кис$ лота соответственно).

Гематологические нарушения

$ В клиническом исследовании CAP$ RIE

362 Коплавикс®

Тяжелая нейтропения (<0,45·109/л) наблюдалась у 4 больных (0,04%), по$ лучавших клопидогрел, и у 2 больных (0,02%), получавших ацетилсалици$ ловую кислоту. У двух из 9599 паци$ ентов, получавших клопидогрел, чис$ ло нейтрофилов было равно нулю, и ни у одного из 9586 пациентов, полу$ чавших ацетилсалициловую кислоту, такой степени снижения количества нейтрофилов не отмечалось. В ходе лечения клопидогрелом наблюдался один случай апластической анемии.

Частота тяжелой тромбоцитопении (<80·109/л) составляла 0,2% в группе клопидогрела и 0,1% в группе ацетил$ салициловой кислоты. $ В клинических исследованиях CURE и CLARITY

Число больных с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах было одинаковым.

Прочие клинически значимые побоч ные эффекты

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в клинических исследованиях CAP$ RIE, CURE, CLARITY и COMMIT с частотой <0,1%, а также все серьезные побочные эффекты представлены ниже, в соответствии с классифика$ цией побочных эффектов ВОЗ. Их частота определяется следующим об$ разом: частые (>1/100, <1/10); нечас$ тые (>1/1000, <1/100); редкие (>1/10000, <1/1000).

Нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы:

нечасто — головная боль, головокру$ жение и парестезия; редко — вертиго.

Нарушения со стороны ЖКТ: часто — диарея, абдоминальные боли, дис$ пепсия; нечасто — тошнота, гастрит, метеоризм, запор, рвота, язва желуд$ ка и двенадцатиперстной кишки.

Нарушения со стороны гемостаза: не$ часто — удлинение времени кровоте$ чения.

Нарушения со стороны крови: нечас$ то — тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения и эозинофилия.

Глава 2

Нарушения со стороны кожи и под кожных тканей: нечасто — сыпь и зуд.

Нежелательные эффекты, наблю/ давшиеся в постмаркетинговом пе/ риоде применения клопидогрела в монотерапии и в сочетании с ацетил/ салициловой кислотой

Кровотечения

Самыми частыми сообщениями о не$ благоприятных эффектах были сооб$ щения о развитии кровотечений, ко$ торые чаще всего наблюдались в пер$ вый месяц лечения. Было зарегистри$ ровано несколько случаев кровотече$ ний/кровоизлияний с летальным ис$ ходом, главным образом внутриче$ репных, желудочно$кишечных и рет$ роперитонеальных. Есть сообщения о тяжелых случаях кровоизлияний в ткани кожи (пурпура), кровоизлия$ ниях в суставы и мышцы (гемартроз, гематома), глазных кровоизлияниях (конъюнктивальных, в ткани и сет$ чатку глаза), носовых кровотечениях, кровотечениях из органов дыхания (кровохаркание, легочное кровотече$ ние), гематурии и кровотечениях из операционной раны. У больных, при$ нимавших клопидогрел одновремен$ но с ацетилсалициловой кислотой или одновременно с ацетилсалицило$ вой кислотой и гепарином, отмеча$ лись случаи тяжелых кровотечений (см. разделы «Взаимодействие» и «Особые указания»).

Другие побочные эффекты

В дополнение к побочным эффектам, выявленным в ходе клинических ис$ следований и перечисленным выше, по результатам спонтанных сообще$ ний были зарегистрированы пред$ ставленные ниже побочные эффекты, разделенные на группы по классифи$ кации неблагоприятных побочных реакций в соответствии с поражени$ ем органов и систем органов, пред$ ставленной в медицинском словаре для нормативно$правовой деятель$ ности MedDRA. Частота всех спон$ танных сообщений о побочных эф$ фектах, наблюдавшихся при приеме

клопидогрела, была очень низкой (они классифицируются как очень редкие <1/10000). Для ацетилсали$ циловой кислоты данные по частоте встречаемости побочных эффектов отсутствуют. В каждой частотной группе побочных эффектов послед$ ние представлены в порядке умень$ шения их степени тяжести.

Нарушения со стороны крови: анемия (обусловленная клопидогрелом или ацетилсалициловой кислотой); тром$ боцитопеническая тромбогемолити$ ческая пурпура (ТТП) (1:200000 про$ леченных больных), тяжелая тромбо$ цитопения (число тромбоцитов <30·109/л), агранулоцитоз, грануло$ цитопения, апластическая анемия (панцитопения) (обусловленные клопидогрелом).

Нарушения со стороны иммунной сис темы: ангионевротический отек, кра$ пивница, анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь (обусловлен$ ные клопидогрелом), анафилактиче$ ский шок, утяжеление симптомов пи$ щевой аллергии (обусловленные аце$ тилсалициловой кислотой).

Психические расстройства: спутан$ ность сознания, галлюцинации (обу$ словленные клопидогрелом).

Нарушения со стороны нервной систе мы: изменения вкусовых ощущений (обусловленные клопидогрелом).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: звон в ушах, потеря слуха (обусловленные ацетил$ салициловой кислотой и обычно воз$ никающие при ее передозировке).

Нарушения со стороны сосудистой системы: васкулит, снижение АД (обусловленные клопидогрелом).

Нарушения со стороны органов дыха ния: бронхоспазм (обусловленный клопидогрелом или ацетилсалицило$ вой кислотой), интерстициальный пневмонит (обусловленный клопи$ догрелом).

Нарушения со стороны ЖКТ: панкре$ атит, колит (в т.ч. язвенный или лим$

Коплавикс® 363

фоцитарный), стоматит (обусловлен$ ные клопидогрелом); язва или язвен$ ная перфорация желудка или двенад$ цатиперстной кишки, симптомы по$ ражения верхних отделов ЖКТ, та$ кие как гастралгия (обусловленные ацетилсалициловой кислотой).

Нарушения со стороны гепатобили арной системы: острая печеночная недостаточность, гепатит (обуслов$ ленные клопидогрелом).

Нарушения со стороны кожи и под кожных тканей: макулопапулезная или эритематозная сыпь, зуд, буллез$ ный дерматит (многоформная эрите$ ма, синдром Стивенса$Джонсона, токсический эпидермальный некро$ лиз), экзема и плоский лишай (обу$ словленные клопидогрелом).

Нарушения со стороны опорно двига тельного аппарата: артралгия, арт$ рит, миалгия (обусловленные клопи$ догрелом).

Нарушения со стороны почек и моче выводящих путей: гломерулопатия (обусловленная клопидогрелом), острая почечная недостаточность (особенно у пациентов с уже имевши$ мися почечной недостаточностью, сердечной недостаточностью, нефри$ тическим синдромом или при одно$ временном применении диуретиков) (обусловленные ацетилсалициловой кислотой).

Нарушения со стороны обмена ве ществ: гипогликемия, подагра (обу$ словленные ацетилсалициловой кис$ лотой).

Общие нарушения: лихорадка (обу$ словленная клопидогрелом).

Изменения лабораторных показате лей: отклонение от нормы биохими$ ческих показателей функционально$ го состояния печени, увеличение кон$ центрации креатинина в крови (обу$ словленные клопидогрелом).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ. Варфарин:

совместное применение препарата Коплавикс® с варфарином не реко$ мендуется, поскольку такая комбина$

364 Коплавикс®

ция может увеличить интенсивность кровотечений (см. раздел «Особые указания»).

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа:

применение ингибиторов гликопро$ теина IIb/IIIа совместно с препара$ том Коплавикс® требует осторожно$ сти у пациентов, имеющих повышен$ ный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вме$ шательствах или других патологиче$ ских состояниях) (см. раздел «Осо$ бые указания»).

Гепарин: по данным клинического ис$ следования, проведенного с участием здоровых лиц, при приеме клопидог$ рела не требовалось изменение дозы гепарина и не изменялось его антико$ агулянтное действие. Одновремен$ ное применение гепарина не изменя$ ло ингибирующее действие клопи$ догрела на агрегацию тромбоцитов. Между препаратом Коплавикс® и ге$ парином возможно фармакодинами$ ческое взаимодействие, которое мо$ жет увеличивать риск развития кро$ вотечений, в связи с чем одновремен$ ное применение этих препаратов тре$ бует осторожности (см. раздел «Осо$ бые указания»).

Тромболитики: безопасность совмест$ ного применения клопидогрела, фиб$ ринспецифических или не фибринспе$ цифических тромболитических препа$ ратов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокар$ да. Частота клинически значимых кро$ вотечений была аналогична той, кото$ рая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с ацетилсалицило$ вой кислотой. В связи с недостаточно$ стью клинических данных по совмест$ ному применению препарата Копла$ викс® и тромболитических средств при их совместном использовании следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»).

НПВС: в клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное примене$

Глава 2

ние клопидогрела и напроксена уве$ личивало скрытые потери крови че$ рез ЖКТ. Поэтому применение НПВС, в т.ч. ингибиторов ЦОГ$2, в сочетании с препаратом Коплавикс® не рекомендуется (см. раздел «Осо$ бые указания»).

Другая комбинированная терапия с клопидогрелом

Так как клопидогрел метаболизиру$ ется до своего активного метаболита частично с помощью изофермента CYP2C19, ожидается, что использо$ вание препаратов, которые ингибиру$ ют активность этого изофермента, может приводить к уменьшению кон$ центрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. Одновременное с клопидогрелом применение сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C19 (например омепразола) не рекомен$ дуется. Если пациенту все$таки необ$ ходимо назначение ингибиторов про$ тонного насоса одновременно с прие$ мом препарата Коплавикс®, то следу$ ет использовать препарат с незначи$ тельным влиянием на активность СYP2C19, такой как пантопразол.

Был проведен ряд клинических ис$ следований с клопидогрелом и други$ ми одновременно применяемыми препаратами с целью изучения воз$ можных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодейст$ вий, которые показали, что: $ при применении клопидогрела со$

вместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновре$ менно клинически значимого фарма$ кодинамического взаимодействия не наблюдалось; $ одновременное применение фено$

барбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела; $ фармакокинетические показатели

дигоксина и теофиллина не изменя$ лись при совместном применении их с клопидогрелом;

$ антацидные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела;

$ фенитоин и толбутамид можно с бе$ зопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAP$ RIE), несмотря на то что данные, полу$ ченные в ходе исследований с микро$ сомами печени человека, свидетельст$ вуют о том, что карбоксильный мета$ болит клопидогрела может ингибиро$ вать активность изофермента CYP2С9 семейства цитохрома Р450, что может приводить к повышению плазменных концентраций некоторых ЛС, напри$ мер фенитоина, толбутамида и некото$ рых НПВС, которые метаболизируют$ ся с помощью изофермента CYP2С9 семейства цитохрома Р450.

Другая комбинированная терапия с ацетилсалициловой кислотой

Сообщалось о взаимодействии аце$ тилсалициловой кислоты со следую$ щими ЛС:

урикозурические ЛС: ацетилсалици$ ловая кислота может подавлять их урикозурический эффект из$за кон$ куренции с мочевой кислотой на эта$ пе выведения;

метотрексат: в связи наличием в составе препарата Коплавикс® аце$ тилсалициловой кислоты при его приеме в сочетании с метотрексатом следует соблюдать осторожность, т.к. ацетилсалициловая кислота может уменьшать почечный клиренс метот$ рексата, что, в свою очередь, может увеличить его миелотоксическое дей$ ствие (см. разделы «Противопоказа$ ния» и «С осторожностью»);

$ ингибиторы АПФ, ацетазоламид, противосудорожные средства (фени тоин и вальпроевая кислота), β адре ноблокаторы, мочегонные и перораль ные гипогликемические средства: воз$ можны взаимодействия этих препа$ ратов с ацетилсалициловой кисло$ той, применяемой в высоких (проти$ вовоспалительных) дозах;

$ ингибиторы АПФ, мочегонные, β ад реноблокаторы, блокаторы «медлен

Коплавикс® 365

ных» кальциевых каналов, гиполипиде мические средства, коронарные вазо дилататоры, гипогликемические сред ства (в т.ч. инсулин), противоэпилеп тические средства, гормонозамести тельные средства и блокаторы рецеп торов гликопротеина GPIIb/IIIa.

В клинических исследованиях по применению клопидогрела + ацетил$ салициловая кислота в поддержива$ ющих дозах <325 мг, проведенных с участием более чем 30000 больных, не было выявлено клинически значи$ мых нежелательных взаимодействий.

ПЕРЕДОЗИРОВКА. Данные, касаю$ щиеся передозировки препарата Коп$ лавикс®, отсутствуют.

Симптомы и лечение передозировки клопидогрела

Передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени крово$ течения с последующими осложне$ ниями в виде развития кровотечений. При появлении кровотечения требу$ ется проведение соответствующего лечения. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быст$ рая коррекция удлинившегося вре$ мени кровотечения, то рекомендует$ ся проведение переливания тромбо$ цитарной массы.

Симптомы и лечение передозировки ацетилсалициловой кислоты

Умеренная степень передозировки: звон в ушах, ощущение снижения слуха, головные боли, вертиго.

Тяжелая передозировка: высокая температура, гипервентиляция, ке$ тоз, дыхательный алкалоз, метаболи$ ческий ацидоз, кома, сердечно$сосу$ дистая недостаточность (коллапс), дыхательная недостаточность, тяже$ лая гипогликемия.

В случае тяжелой передозировки аце$ тилсалициловой кислоты следует предпринять следующие меры: конт$ роль кислотно$щелочного равнове$ сия, в/в введение натрия гидрокарбо$ ната (с целью форсированного още$ лачивания мочи для ускорения выве$

366 Коплавикс®

дения салицилатов), в случае необхо$ димости можно применить гемодиа$ лиз или перитонеальный диализ.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. В связи с риском развития кровотечения и ге$ матологических нежелательных эф$ фектов (см. «Побочные действия») в случае появления в ходе лечения кли$ нических симптомов, подозритель$ ных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить АЧТВ, ко$ личество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбо$ цитов и провести другие необходимые исследования.

В связи с наличием в составе препара$ та Коплавикс® двух антитромбоцитар$ ных веществ его следует применять с осторожностью у больных, подвер$ женных повышенному риску кровоте$ чения, обусловленному травмами, хи$ рургическими вмешательствами или другими патологическими состояния$ ми, а также у больных, получающих НПВС (в т.ч. ингибиторы ЦОГ$2), ге$ парин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa и тромболитические средства. Необходимо вести тщательное наблю$ дение за пациентами на предмет иск$ лючения признаков кровотечения, в т.ч. и скрытого, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических проце$ дур/хирургического вмешательства. Совместное применение клопидогре$ ла с варфарином может усилить ин$ тенсивность кровотечений (см. «Взаи$ модействие»), поэтому, за исключени$ ем особых редких клинических ситуа$ ций (таких как наличие флотирующе$ го тромба в левом желудочке, стенти$ рование у пациентов с мерцательной аритмией или другими показаниями к назначению антикоагулянтов непря$ мого действия), совместное примене$ ние Коплавикса® и варфарина не реко$ мендуется.

Если больному предстоит плановая операция и при этом нет необходимо$

Глава 2

сти в антитромботическом эффекте, то за 7 дней до операции Коплавикс® следует отменить. Коплавикс® увели$ чивает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у бо$ льных с поражениями, предраспола$ гающими к развитию кровотечений, особенно из ЖКТ, и внутриглазных кровоизлияний.

Очень редко после применения кло$ пидогрела (иногда даже непродолжи$ тельного) отмечались случаи разви$ тия ТТП, которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопа$ тической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологиче$ скими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим не$ медленного лечения, включая плаз$ маферез.

Было четко показано, что у больных с недавней транзиторной ишемиче$ ской мозговой атакой или инсультом, имеющих повышенный риск повтор$ ной ишемии, комбинация ацетилса$ лициловой кислоты и клопидогрела увеличивает возможность развития крупных кровотечений. Поэтому при применении препарата Коплавикс® у таких пациентов во всех случаях, в т.ч. и тех, когда благотворный эффект комбинации был доказан, следует со$ блюдать осторожность.

Возможно наличие взаимосвязи между ацетилсалициловой кислотой и возникновением опасного для жиз$ ни синдрома Рейе при продромаль$ ной инфекции у детей.

Коплавикс® следует использовать с осторожностью у пациентов с пепти$ ческими язвами или желудочно$ки$ шечными кровотечениями в анамне$ зе или у пациентов с даже незначите$ льными симптомами со стороны вер$ хних отделов ЖКТ, которые могут быть проявлениями язвенных пора$ жений желудка, способных привести к желудочному кровотечению.

При лечении препаратом Коплавикс® в любой момент могут возникнуть симптомы со стороны верхних отде$ лов ЖКТ, такие как гастралгия, из$ жога, тошнота, рвота и желудоч$ но$кишечное кровотечение. Несмот$ ря на то что при лечении препаратом Коплавикс® незначительные побоч$ ные эффекты со стороны ЖКТ, такие как диспепсические расстройства, встречаются часто, лечащий врач все$ гда в этих случаях должен исключать изъязвления слизистой оболочки ЖКТ и кровотечения, даже при от$ сутствии в анамнезе патологии со стороны ЖКТ.

Больные должны быть информирова$ ны о симптомах нежелательных реак$ ций со стороны ЖКТ. Больные также должны быть предупреждены о том, что при приеме препарата Коплавикс® для остановки кровотечения им мо$ жет потребоваться больше времени, чем обычно, и что в случае возникно$ вения у них любых необычных (по ло$ кализации или продолжительности) кровотечений им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и пе$ ред тем, как приступить к приему лю$ бого нового лекарственного препара$ та, больные должны информировать врача (в т.ч. стоматолога) о лечении препаратом Коплавикс®.

У пациентов со сниженной метаболи$ ческой функцией изофермента CYP2C19 при применении клопидог$ рела в рекомендованных дозах обра$ зуется меньше активного метаболита клопидогрела, уменьшается его эф$ фект на функцию тромбоцитов. Поэ$ тому такие пациенты с острым коро$ нарным синдромом или подвергаю$ щиеся чрескожному коронарному вмешательству и принимающие кло$ пидогрел могут иметь большую час$ тоту сердечно$сосудистых событий, чем пациенты с нормальной функ$ цией изофермента CYP2C19.

Этот препарат не должны принимать больные с редкими наследственными

Кораксан® 367

нарушениями переносимости галак$ тозы, с дефицитом лактазы или с син$ дромом мальабсорбции глюкозы$га$ лактозы (см. раздел «Состав и форма выпуска»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и занима ться другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций

Обычно Коплавикс® не оказывает су$ щественного влияния на способность управлять транспортными средства$ ми и заниматься другими потенциа$ льно опасными видами деятельности, требующими повышенной концент$ рации внимания и быстроты психо$ моторных реакций. Однако в случае возникновения у пациента неблаго$ приятных побочных реакций со сто$ роны нервной системы и психики (см. раздел «Побочные действия») возможно снижение концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, что может препятствовать занятию такими видами деятельно$ сти. В таких случаях вопрос о воз$ можности выполнения потенциально опасных видов деятельности должен решать лечащий врач.

ФОРМА ВЫПУСКА. Таблетки, по крытые пленочной оболочкой. По 7 табл. в ПА/Ал/ПВХ/алюминиевом блистере; в пачке картонной 1, 2 или 4 блистера.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК. По рецепту.

КОРАКСАН® (CORAXAN)

Ивабрадин*. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 276

Les Laboratoires Servier (Франция)

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА И СОСТАВ Таблетки, покрытые пле/ ночной оболочкой,

по 5 мг. . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 табл.

активное вещество:

ивабрадина гидрохлорид . . . 5,39 мг

368 Кораксан®

(соответствует 5 мг основания)

вспомогательные вещества: лак$ тозы моногидрат — 63,91 мг; маг$ ния стеарат — 0,5 мг; крахмал ку$ курузный — 20 мг; мальтодекст$ рин — 10 мг; кремния диоксид коллоидный безводный — 0,2 мг оболочка: глицерол — 0,0874 мг, гипромеллоза — 1,45276 мг, кра$ ситель железа оксид желтый (E172) — 0,01457 мг, краситель железа оксид красный (E172) — 0,00485 мг, макрогол 6000 — 0,09276 мг, магния стеарат — 0,0874 мг, титана диоксид (Е171) — 0,26026 мг

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой,

по 7,5 мг . . . . . . . . . . . . . . . . 1 табл.

активное вещество:

ивабрадина гидрохлорид . . 8,085 мг (соответствует 7,5 мг основания)

вспомогательные вещества: лак$ тозы моногидрат — 61,215 мг; магния стеарат — 0,5 мг; крахмал кукурузный — 20 мг; мальтодек$ стрин — 10 мг; кремния диоксид коллоидный безводный — 0,2 мг

Глава 2

оболочка: глицерол — 0,0874 мг, гипромеллоза — 1,45276 мг, кра$ ситель железа оксид желтый (E172) — 0,01457 мг, краситель железа оксид красный (E172) — 0,00485 мг, макрогол 6000 — 0,09276 мг, магния стеарат — 0,0874 мг, титана диоксид (Е171) — 0,26026 мг

ОПИСАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ. Таблетки 5 мг: овальные, двояковыпуклые, покрытые пленоч$ ной оболочкой оранжево$розового цвета, с насечками с двух боковых сто$ рон и гравировкой: на одной сторо$ не — , на другой — цифра 5.

Таблетки 7,5 мг: треугольные, покры$ тые пленочной оболочкой оранже$ во$розового цвета, с гравировкой: на одной стороне — , на другой — циф$ ра 7,5.

ФАРМАКОДИНАМИКА. Ивабра$ дин — препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого за$ ключается в селективном и специфиче$ ском ингибировании If$каналов синусо$ вого узла, контролирующих спонтан$ ную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС. Ивабрадин оказывает селективное воз$ действие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно$желу$ дочковым и внутрижелудочковым про$ водящим путям, а также на сократите$ льную способность миокарда и реполя$ ризацию желудочков.

Ивабрадин также может взаимодей$ ствовать с Ih$каналами сетчатки гла$ за, сходными с If$каналами сердца, участвующими в возникновении вре$ менного изменения системы зритель$ ного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы.

При провоцирующих обстоятельст$ вах (например быстрая смена ярко$ сти в области зрительного поля) час$ тичное ингибирование Ih$каналов ивабрадином вызывает феномен из$

менения световосприятия (фото$ псия). Для фотопсии характерно пре$ ходящее изменение яркости в огра$ ниченной области зрительного поля (см. «Побочные действия»).

Основной фармакологической осо$ бенностью ивабрадина является спо$ собность дозозависимого урежения ЧСС. Анализ зависимости величины урежения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увели$ чении дозы ивабрадина до 20 мг 2 раза в сутки и выявил тенденцию к достижению эффекта плато (отсутст$ вие нарастания терапевтического эф$ фекта при дальнейшем увеличении дозы), что снижает риск развития вы$ раженной брадикардии (ЧСС <40 уд./мин) (см. «Побочные действия»). При назначении препарата в реко$ мендуемых дозах степень урежения ЧСС зависит от ее исходной величи$ ны и составляет примерно 10–15 уд./мин в покое и при физической на$ грузке. В результате снижается рабо$ та сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

Ивабрадин не влияет на внутрисердеч$ ную проводимость, сократительную способность миокарда (не вызывает отрицательный инотропный эффект) и процесс реполяризации желудочков сердца. В клинических электрофизио$ логических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время прове$ дения импульсов по предсердно$желу$ дочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скор$ ректированные интервалы QT.

В исследованиях с участием пациен$ тов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 30–45%) было показано, что ивабрадин не влияет на сократи$ тельную способность миокарда.

Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3–4 нед терапии. Эффективность была под$ тверждена и для дозы 7,5 мг 2 раза в сутки. В частности, дополнительный

Кораксан® 369

эффект при увеличении дозы с 5 до 7,5 мг 2 раза в сутки был установлен в сравнительном исследовании с атено$ лолом. Время выполнения физиче$ ской нагрузки увеличилось примерно на 1 мин через 1 мес применения иваб$ радина в дозе 5 мг 2 раза в сутки, при этом после дополнительного 3$месяч$ ного курса приема ивабрадина в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 с. Антиангинальная и антиише$ мическая активность ивабрадина под$ тверждалась и для пациентов в возра$ сте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 и 7,5 мг 2 раза в сутки отмечалась в от$ ношении всех показателей нагрузоч$ ных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лими$ тирующего приступа стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время до развития де$ прессии сегмента ST на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением часто$ ты развития приступов стенокардии примерно на 70%. Применение иваб$ радина 2 раза в сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффек$ тивность в течение 24 ч.

370 Кораксан®

У пациентов, принимавших ивабра$ дин, показана дополнительная эф$ фективность ивабрадина в отноше$ нии всех показателей нагрузочных проб при добавлении к максималь$ ной дозе атенолола (50 мг) на спаде терапевтической активности (через 12 ч после приема внутрь).

Не показано улучшение показателей эффективности ивабрадина при до$ бавлении к максимальной дозе амло$ дипина на спаде терапевтической ак$ тивности (через 12 ч после приема внутрь), в то время как на максимуме активности (через 3–4 ч после прие$ ма внутрь) дополнительная эффек$ тивность ивабрадина была доказана. В исследованиях клинической эф$ фективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3$ и 4$месячных пери$ одов лечения. Во время лечения при$ знаки развития толерантности (сни$ жения эффективности) отсутствова$ ли, а после прекращения лечения синдрома отмены не отмечалось. Ан$ тиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым урежением ЧСС, а также со значительным уменьшени$ ем рабочего произведения (ЧСС × сАД), причем как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на по$ казатели АД и ОПСС было незначи$ тельным и клинически незначимым. Устойчивое урежение ЧСС было от$ мечено у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не на$ блюдалось.

У пациентов с сахарным диабетом по$ казатели эффективности и безопас$ ности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции паци$ ентов.

Не выявлено различий между груп$ пами пациентов, принимавших иваб$ радин на фоне стандартной терапии, и у пациентов со стабильной стено$ кардией и дисфункцией левого желу$

Глава 2

дочка (ФВЛЖ <40%), 86,9% которых получали бета$адреноблокаторы, и плацебо, по суммарной частоте лета$ льных исходов от сердечно$сосуди$ стых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокар$ да, госпитализации по поводу воз$ никновения новых случаев сердеч$ ной недостаточности или усиления симптомов течения хронической сер$ дечной недостаточности (ХСН) и в подгруппе пациентов с ЧСС не менее 70 уд./мин.

На фоне применения ивабрадина у па$ циентов с ЧСС не менее 70 уд./мин по$ казано снижение частоты госпитализа$ ций по поводу фатального и нефаталь$ ного инфаркта миокарда на 36% и час$ тоты реваскуляризации на 30%.

У пациентов со стенокардией напря$ жения на фоне приема ивабрадина отмечено снижение относительного риска наступления осложнений (час$ тота летальных исходов от сердеч$ но$сосудистых заболеваний, госпита$ лизация по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализация по поводу возникновения новых случаев сер$ дечной недостаточности или усиле$ ния симптомов течения ХСН) на 24%. Отмеченное терапевтическое преимущество достигается в первую очередь за счет снижения частоты госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда на 42%.

Снижение частоты госпитализации по поводу фатального и нефатально$ го инфаркта миокарда у пациентов с ЧСС более 70 уд./мин еще более зна$ чимо и достигает 73%. В целом отме$ чена хорошая переносимость и безо$ пасность препарата.

На фоне применения ивабрадина у пациентов с ХСН II–IV функциона$ льного класса по классификации NYHA с ФВЛЖ менее 35% показано клинически и статистически значи$ мое снижение относительного риска наступления осложнений (частота летальных исходов от сердечно$сосу$ дистых заболеваний и снижение час$