Ado_A_D_Patologicheskaya_fiziologia

Наиболее часто встречающиеся микроангиопатии — диабетическая ретинопатия и нефропатия.

Патогенез макроангиопатий. Макроангиопатия характеризуется об­ разованием на интиме артерий крупного и среднего калибра атеросклеротических бляшек, которые могут калыдифицироваться и изъязвляться, способствуя локальному тромбообразованию, окклюзии просвета сосу­ да с развитием инфаркта миокарда, нарушений мозгового кровообраще­ ния, сухой гангрены нижних конечностей. В основе этих нарушений ле­ жит более раннее развитие атеросклероза у больных диабетом. Диабет может ускорить этот процесс по крайней мере тремя путями:

•под действием избыточного количества гормона роста может уси­ ливаться пролиферация гладкомышечных клеток артерий;

•повышенный синтез тромбоксана способствует адгезии тромбоци­ тов и выделению митогена;

•при диабете как одно из проявлений характерной липемии повышен

уровень ЛПОНП и ЛПНП и снижено содержание ЛПВП. Инсулиновая недостаточность может возникнуть при повышенном

образовании комплексов инсулина с белками крови. Эта форма инсули­ на активна в основном в отношении жировой ткани, способствуя погло­ щению глюкозы жировой тканью. Инсулиновая недостаточность возмож­ на вследствие повышенной активности ферментов, расщепляющих инсулин и образующихся в печени к началу пубертатного периода. К их чрезмерной активности может вести избыток СТГ, глюкокортикоидов, дефицит Си2 + и 2п2+. При этом разрушается много инсулина.

К недостаточности инсулина могут привести хронические воспали­ тельные процессы^ при которых в кровь поступают многочисленные протеолитические ферменты, разрушающие инсулин. К разрушению инсу­ лина ведет образование аутоантител против него.

По терминологии отдельных авторов, эти формы инсулиновой не­ достаточности обозначают как «внепанкреатическая» недостаточность инсулина, однако и в этих случаях гипергликемия может вызвать пере­ напряжение (3-клеток и способствовать развитию панкреатической недо­ статочности инсулина.

Гораздо реже по сравнению с нарушениями обмена глюкозы встре­ чаются нарушения обмена других видов углеводов, таких, как пентозурия (выделение с мочой пентоз), фруктозурия (выделение с мочой фрукто­ зы), галактозурия (выделение с мочой галактозы) и др. Эти виды патоло­ гии главным образом обусловлены врожденным недостатком ферментов, участвующих в обмене данных веществ.

9 . 4 . Нарушение водного баланса

Вода — важный компонент организма. У новорожденных она состав­ ляет 75—80 % массы тела, у взрослых мужчин (с массой тела 70 кг) — 60 %, у женщин — 40 %. Около 33 % (25 л) всего количества воды приходится на долю внутриклеточной жидкости, 26 % составляет внеклеточная жид-

238

Рис. 9.1. Распределение воды в организме человека

[noJ.P. Briggs. В кн.: The Principles and Practice of Nephrology/ R. Jacobsonetal. — Mosby, 1 9 9 5 , - P . 866].

кость, которая, в свою очередь, состоит из воды плазмы (4,5% —3 л), интерстициальной жидкости ( 1 2 % — 8,5 л) воды соединительной ткани (4,5 % — Зл) и костей (4,5 % — Зл), а также трансцеллюлярной жидкости (камерная влага глаз, цереброспинальная жидкость, железы внутренней секреции) — 1,5%, или 1 л (рис. 9.1). По мере старения общее количе­ ство воды в организме уменьшается до 50 % от массы тела у мужчин и 42—44 % — у женщин, при этом уменьшается главным образом количе­ ство внутриклеточной воды.

Жидкости находятся в постоянном движении: жидкость, омывающая клетки, доставляет организму питательные вещества и кислород и уда­ ляет продукты метаболизма и углекислый газ.

Клеточные мембраны свободно проницаемы для воды, но не прони­ цаемы для многих растворенных веществ, поэтому движение жидкости между внутриклеточным и внеклеточным пространствами возникает по осмотическому градиенту, который создают осмотически активные ве­ щества {эффективные осмоли). По закону изоосмоляльности вода пере­ мещается через биологические мембраны в сторону более высокой кон­ центрации растворенных веществ. Растворенные вещества, свободно проницаемые для мембраны {неэффективные осмоли), не влияют на дви­ жение воды. Например, мочевина свободно перемещается через биоло­ гические мембраны и поэтому в норме не влияет на эффективное осмо­ тическое давление. Обмен воды между сосудистым руслом и тканями осуществляется по известному механизму Э. Старлинга (рис. 9.2): через стенки капилляров достаточно легко перемещаются вода, электролиты, некоторые органические соединения, но труднее транспортируются бел­ ки. Концентрация белка в плазме крови — 60—80 г/л, а в тканевой жид­ кости колеблется от 10 до 30 г/л. При этом величина онкотического дав­ ления в крови — 25—28, а в интерстициальном пространстве — около

239

Од плазмы крови = 2 5 - 2 8 мм рт. ст. Од в интерстиции = 5 мм рт. ст.

ЭОВС= 1 9 - 22 мм рт. ст.

ГД в артер. конце капилляра 30 - 32, в венозном — 8 - 10 мм рт. ст. ГД в интерстиции на 6 - 7 мм рт. ст. < чем атмосферное давление

Рис. 9.2. Обмен воды между кровью и тканями. Объяснения в тексте.

5 мм рт.ст. Разность этих давлений (19—22 мм рт.ст.) называется эффек­

тивной онкотической всасывающей силой \ЭОВС), которая «тянет» воду в

капилляры из интерстициального пространства. Гидростатическое давле­ ние крови в капиллярах неодинаковое и колеблется от 30—32 мм рт.ст.

вартериальном конце капилляра до 8—10 мм — в венозном конце. Вели­ чина давления тканевой жидкости отрицательная (на 6—7 мм рт.ст. ниже величины атмосферного давления) и обладает присасывающим эффектом. Разность между гидростатическим давлением крови и гидростатическим давлением интерстициальной жидкости называется эффективным гидро­ статическим давлением (ЭГД), последнее колеблется от 36—38 мм рт.ст.

вартериальном конце капилляра до 14—16 мм рт.ст. в венозном конце.

Втех капиллярах, где ЭГД выше ЭОВС, происходит фильтрация жид­ кости из сосудов в интерстициальное пространство, а в тех капиллярах, где ЭГД меньше ЭОВС, — резорбция (всасывание) жидкости из ткани в сосудистое русло. Один и тотже капилляр в зависимости от интенсивнос-

240

ти кровообращения (покой или нагрузка) может либо фильтровать жид­ кость, либо ее всасывать. У здорового человека за сутки из крови в ткань фильтруется до 20 л жидкости, 17 л всасывается обратно в капилляры и около 3 л оттекает из ткани по лимфатическим капиллярам и через лим­ фатическую систему возвращается в сосудистое русло.

9.4.1. Основы регуляции водного баланса

У здорового человека потребление воды контролируется механиз­ мом жажды, экскреция воды регулируется почками при влиянии анти­ диуретического гормона (АДГ, или вазопрессин), который корректирует объем реабсорбции воды, способствуя минимальным колебаниям вод­ ного баланса и поддерживая постоянство осмоляльности биологической жидкости.

Высвобождение АДГ и его последующее действие на орган-ми­ шень — почки — главный механизм, поддерживающий водный баланс. АДГ синтезируется в супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипо­ таламуса, затем транспортируется к нейрогипофизу. Увеличение концент­ рации растворенных веществ (эффективных осмолей) менее чем на

1—2%, вызывающее увеличение осмоляльности плазмы, стимулирует

секрецию АДГ из нейрогипофиза путем влияния на осморецепторные клетки, локализованные близко к гипоталамическому ядру. Неэффектив­ ные осмоли (мочевина или этанол) не влияют на высвобождение АДГ. Сек­ реция АДГ оптимальна, если осмоляльность плазмы превышает 295 мосмоль/кг Н2 0. Этот механизм способствует максимальному сохранению воды и предохраняет организм от уменьшения или увеличения общего содержания воды.

Секреция АДГ может также стимулироваться и не осмотическими факторами, из которых наиболее важен — низкий «эффективный» сосу­ дистый объем («эффективное» наполнение артериального русла). Сти­ муляция АДГ при этом возникает вследствие влияния как на рецепторы низкого давления (локализованные в предсердиях), так и на рецепторы высокого давления (локализованные в каротидном синусе). Парасимпа­ тическая цепочка связывает эти рецепторы объема с нейрогипофизом, при этом снижение интраваскулярного объема стимулирует так называ­ емый центральный механизм высвобождения АДГ.

Неосмотическая стимуляция высвобождения АДГ может быть достаточно интенсивной и способной блокировать ингибирующий эффект (на высвобождение АДГ) гипоосмоляльности внеклеточной жидкости, т.е. поддержание эффективного артериального объема крови может иметь существенное значение в стабилизации осмоляльности биологических жидкостей. Задержка воды — эффективный механизм для некоторого увеличения объема внеклеточной жидкости в условиях дефицита «эффек­ тивного» наполнения сосудистого русла, но она недостаточна эффектив­ на для задержки натрия.

241

Дополнительными неосмотическими факторами, стимулирующими АДГ, являются также болевой синдром, эмоциональный стресс, Р-адре- нергическая стимуляция. Ингибиция секреции АДГ наблюдается при а-адренергической стимуляции. Некоторые лекарственные средства мо­ гут стимулировать (никотиновая кислота, наркотики, винкристин, циклофосфамид) или ингибировать (этанол, наркотические анальгетики) сек­ рецию АДГ

Помимо адекватной циркуляции АДГ в крови, важная роль в поддер­ жании водного баланса принадлежит состоянию концентрационной спо­ собности почек. Высокая осмоляльность плазмы способствует макси­ мальной секреции АДГ и выделению концентрированной мочи (1000—1200 мосмоль/кг Н2 0). Снижение осмоляльности плазмы ингибирует высвобождение АДГ и обусловливает выделение мочи низкой осмо­ ляльности

При патологических состояниях интеграция механизмов, регули­ рующих водный баланс, нарушается. Например, если здоровому челове­ ку ввести изотонический раствор хлорида натрия (внутривенно), объем внеклеточной жидкости увеличивается, при этом нарастает экскреция натрия и воды почками и объем внеклеточной жидкости восстанавли­ вается.

При некоторых заболеваниях (главным образом при сердечной не­ достаточности, циррозе печени, нефротическом синдроме) сохраняется тенденция к стабилизации отеков и задержке натрия, несмотря на значи­ тельное увеличение как объема внеклеточной жидкости, так и общего содержания натрия и воды.

В других ситуациях нарушаются механизмы, способствующие сохра­ нению воды и натрия, поэтому наблюдается их потеря.

Механизмы этих расстройств не полностью выяснены. В данном раз­ деле анализируются некоторые положения, привлекающие внимание в последние годы.

9.4.2. Формы нарушения водного баланса

Различают две основные формы нарушения водного баланса:

•увеличение объема внеклеточной жидкости (гиперволемиия).

•уменьшение объема внеклеточной жидкости (гиповолемия).

Понятие «гиперволемия» — увеличение воды в определенных пространствах — следует отличать от понятия «гипергидратация» (рис. 9.3).

Гипергидратация — увеличение общего содержания воды в орга­ низме.

Понятие «гиповолемия» — уменьшение содержания воды в опре­ деленных пространствах (следует отличать от понятия «дегидратация»).

Дегидратация — уменьшение общего содержания воды в организме.

242

Рис. 9.3. Схема распределения воды в организме при гиперволемии и гиповолемии, гипергидратации

и дегидратации.

ОВ — общий объем воды; ОЭВ — объем внеклеточной воды; ОВК— объем внут­ риклеточной воды; ОИВ — объем интерстициальной воды; ОВС — объем внутрисосудистой воды (плазмы).

W.R.Adam, в кн.: Textbook of Renal Disease. Ed. J.A. Whitwork et al., 1994, Churchil Livinsgtone. — P. 463.

9.4.2.1. Увеличение объема внеклеточной жидкости (гиперволемия)

Гиперволемия — увеличение объема внеклеточной жидкости (интерстициальнойи внутрисосудистой), как правило, сопровождающееся раз­ витием отеков.

Отеки — избыточное накопление жидкости в интерстициальном про­ странстве. При отдельных патологических состояниях (варианты гипопротеинемии) гиперволемия характеризуется преимущественным увели­ чением интерстициальной жидкости.

Выделяются две группы причин, ведущих к развитию гиперволемии:

•патологические состояния, сопровождающиеся задержкой на­ трия, — сердечная недостаточность, заболевания почек, цирроз печени, избыток минералокортикоидов, применение лекарств (кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты);

•гипопротеинемия — болезни печени, нефротический синдром.

Пусковым механизмом развития отеков являетря изменение сил Старлинга в капиллярах, которые регулируют переход жидкости из сосу­ дистого русла в окружающий интерстиций. Если изменение сил Старлинга

243

охватывает всю систему капиллярного русла, развиваются генерализо­ ванные отеки.

Развитие отеков происходит в результате увеличения выхо­ да жидкости плазмы в интерстициальное пространство или вследствие падения всасывания интерстициальной жидко­ сти в интраваскулярную область.

Усиленный выход интерстициальной жидкости может возникать в ответ на увеличение гидростатического давления, наблюдаемого, напри­ мер, вследствие увеличения венозного давления при сердечной недоста­ точности. Снижение скорости движения интерстициальной жидкости в сосудистое русло может быть обусловлено падением онкотического дав­ ления, например при гипоальбуминемии.

Нарушение проницаемости капиллярного русла (при инфекциях, ал­ лергических реакциях) также может обусловить развитие отеков. Сниже­ ние скорости удаления интерстициальной жидкости и развитие отеков могут наблюдаться при нарушениях лимфооттока.

Гиперволемии может сопутствовать гипоосмоляльность плазмы и в то же время увеличение общего содержания натрия.

Это расстройство наблюдается при сердечной недостаточности, циррозе печени, нефротическом синдроме (при некоторых вариантах), когда развиваются генерализованные отеки. В связи с пропорциональ­ ным увеличением общего содержания воды при этих состояниях наблю­ дается снижение натрия в плазме (гипонатриемия).

Гипоосмоляльность плазмы может вызвать движение воды к мозгу, обусловить гипергидратацию мозга и неврологическую симптоматику.

Признано, что собственно почечный механизм задержки натрия и воды (нарушения экскреторных функций почек) наблюдается главным образом при таких тяжелых формах поражения почек, как острая или хро­ ническая почечная недостаточность. В то же время при сердечной недо­ статочности, циррозе печени и даже при некоторых вариантах нефротического синдрома способность почек регулировать водный баланс не нарушается. Так, почки реагируют на экстраренальные сигналы, посту­ пившие по афферентному пути с рецепторов объема. При этом установ­ лено, что полная или относительная интеграция наполнения артериаль­ ной системы — это главный афферентный сигнал, с помощью которого почки могут либо увеличить, либо уменьшить секрецию воды и натрия.

Согласно этой гипотезе, падение эффективного объема крови, обус­ ловливающее задержку натрия при сердечной недостаточности, возмож­ но не только при уменьшении, но и при увеличении минутного объема сердца.

При уменьшении минутного объема сердца увеличение объема кро­ ви в венозной сети может быть причиной повышения общего объема кро­ ви и одновременно снижения относительного («эффективного») объема крови в артериальной системе.

244

При некоторых формах сердечной недостаточности, а также при циррозе печени, усиленная задержка натрия и воды может развиться и при увеличении минутного объема сердца. В этих случаях интеграцию наполнения артериальной системы определяет степень периферической сосудистой дилатации.

Афферентная система рецепторов объема преобладает над систе­ мой рецепторов низкого давления, расположенных в правом предсердии, правом желудочке и сосудах легких. Отсутствие нагрузки на рецепторы объема при уменьшении степени периферической вазодилатации при­ водит к уменьшению ингибирующего влияния уадиэ'а и активации симпа­ тической системы.

Независимо от механизма, ведущего к снижению эфферентного объема крови в артериальном русле, последствием является активация системы ренин—ангиотензин—альдостерон и высвобождение АДГ (вследствие его неосмотической стимуляции), что соответственно изме­ няет почечную гемодинамику и функцию канальцев, способствуя продол­ жительной задержке натрия и воды.

При нефротическом синдроме уменьшение «эффективного» объе­ ма крови вследствие гипопротеинемии также может быть причиной по­ следующей задержки натрия и нарастания отеков, однако сведения по этой проблеме противоречивы; полагают, что при разных формах нефротического синдрома играют роль разные механизмы.

Падение эффективного наполнения артериального русла также яв­ ляется важным стимулом генерации почками простаноидов, и состояние функции почек часто зависит от адекватности синтеза простагландинов почками. Как показали клинические наблюдения, использование несте­ роидных противовоспалительных препаратов, ингибирующих внутрипочечный синтез простагландинов, приводит к развитию острой почечной недостаточности у больных с сердечной недостаточностью, циррозом печени и нефротическим синдромом. Умеренная гиперволемия, не со­ провождающаяся отеками, наблюдается при синдроме неадекватной сек­ реции АДГ, который может развиться при разных заболеванияхзлокачественных новообразованиях, чаще раке легкого, опухолях мозга, легочных инфекциях. При этом возникает автономная продукция АДГ или стимуляция синтеза АДГ.

9.4.2.2. Уменьшение объема внеклеточной жидкости (гиповолемия)

Гиповолемия — уменьшение объема внеклеточной жидкости (менее 14 л у мужчин с массой тела 70 кг) — наблюдается в двух областях — интраваскулярной (уменьшение объема плазмы) и экстраваскулярной (интерстициальной), где снижение объема происходит параллельно, несмот­ ря на изменение сил Старлинга вдоль капиллярной стенки.

Причинами уменьшения объема внеклеточной жидкости чаще явля­ ются потеря солей и воды почками (применение диуретиков, осмотичес­ кий диурез, недостаточность надпочечников) или желудочно-кишечным трактом (рвота, понос), кожей (ожоги, профузный пот), при перераспре-

245

Рис. 9.4. Механизмы, способствующие антинатрийурезу при уменьшении объема внеклеточной жидкости.

ПНП — предсердный натрийуретический пептид

[по Andre Gougoux and Daniel G. Bichet. В кн.: The Principles and Practice of Nephrology / R. Jacobson et al. — Mosby, 1995. — P. 876].

делении жидкости в «третье» пространство (перитонит, непроходимость кишечника). Избирательная потеря воды также может способствовать уменьшению объема внеклеточной жидкости. Это наблюдается при на­ рушении секреции АДГ (центрального генеза) или понижении чувствитель­ ности к АДГ (нефрогенный несахарный диабет).

При гиповолемии, вызванной потерей жидкости, тяжесть рас­

стройств зависит от соотношения в ней воды и солей (главным образом натрия).

Если потеря воды несколько преобладает над потерей натрия, т.е. теряется гипотоническая жидкость (близкая по составу к плазме), разви­ ваются гипернатриемия и гиперосмоляльность плазмы (хотя общее со­ держание натрия может быть сниженным). Такое состояние может воз­ никнуть при потере жидкости желудочно-кишечным трактом, кожей, при профузном потоотделении, а также при использовании петлевых диуре­ тиков или развитии осмотического диуреза (применение маннита или появление высокой гипергликемии).

Ответ почек на гиповолемию (рис. 9.4) характеризуется резким сокра­ щением экскреции натрия, снижением фильтруемой нагрузки натрием и уменьшением реабсорбции натрия, однако если при потере жидкости же­ лудочно-кишечным трактом или кожей концентрация натрия в моче состав­ ляет не более 10 мэкв/л, то при осмотическом диурезе потеря натрия бо­ лее значительна, и концентрация натрия в моче превосходит 20 мэкв.

Гипернатриемия и гиперосмоляльность плазмы, развивающие­ ся вследствие потери гипотоничной жидкости, без своевременного воз­ мещения воды приводят к потере внутриклеточной воды в связи с дефи­ цитом воды и уменьшению объема внеклеточной жидкости в связи с дефицитом натрия. Воду теряют все содержащие ее пространства. У па­ циентов развиваются гиповолемия и дегидратация, характерна жажда на фоне полиурии, никтурии.

246

Появляется склонность к тромбозам, возможно развитие тубулярного некроза.

Особенно тяжелое состояние — гиперосмолярная кома — может наблюдаться у больных диабетом, когда гипернатриемии сопутствует высокая гипергликемия, вызывающая осмотический диурез, поскольку в отсутствие инсулина глюкоза приобретает свойства эффективных осмолей, не проницаемых для мембраны.

Те же (рассмотренные выше) причины могут приводить к потере жидкости, содержащей больше натрия, чем воды, т.е. потеря натрия не­ сколько преобладает. Это возможно при тяжелой работе, профузных по­ носах, распространенных ожогах, перераспределении натрия в «третье» пространство, а также при использовании тиазидных диуретиков. В ре­ зультате могут наблюдаться абсолютное уменьшение внеклеточной жид­ кости и эффективного объема крови, гипонатриемия и гипотензия.

Если гиповолемия сопровождается снижением эффективного объема крови, усиливается секреция АДГ, несмотря на снижение осмо­ ляльности плазмы в связи с уменьшением содержания натрия в плазме. Увеличение секреции АДГ (вследствие его неосмотической стимуляции) способствует увеличению реабсорбции воды канальцами почек. Резуль­ татом этих патофизиологических изменений является выделение мочи высокой осмоляльности, но с низким содержанием натрия.

Наряду с увеличением реабсорбции натрия увеличивается реабсорбция мочевины, уровень которой значительно повышается в плазме, в то время как концентрация креатинина плазмы не меняется, поскольку креатинин не реабсорбируется канальцами. Соотношение азот мочевины/ креатинин плазмы может увеличиваться до 20/1 при норме 10/1 — 15/1.

Реакция разных барорецепторов, чувствительных к снижению объе­ ма крови и уменьшению интраваскулярного давления, приводит к повы­ шению симпатической активности, направленной на поддержание арте­ риального давления, увеличению частоты сердечных сокращений, улучшению инотропной функции сердца и увеличению сосудистой рези­ стентности. Увеличение секреции вазоконстрикторных гормонов (ангиотензина II, АДГ и эндотелина) усиливает этот эффект.

При избирательной потере воды гипернатриемия развивается редко, поскольку при адекватности центрального механизма жажды выс­ вобождается АДГ и при нормальной функции почек водный баланс вос­ станавливается. Гиперосмоляльность плазмы в этих случаях может раз­ виться только при нарушении доступа к воде (у детей или стариков).

Интенсивная потеря воды наблюдается при нарушении продукции или высвобождении АДГ (несахарный диабет), либо при нарушении от­ вета почек на АДГ (почечный диабет). Полиурия в этих случаях достигает 3—5 л в сутки.

При развитии травматического несахарного диабета после началь­

ного периода полиурии в связи с недостатком АДГ возникает вторая фаза — неконтролируемое высвобождение АДГ, поэтому избыточное вве­ дение жидкости таким пациентам может привести к выраженной гипонат-

247