Ado_A_D_Patologicheskaya_fiziologia

дифференцировки нулевых Т-хелперных клеток (Тх -0). При обычном от­ вете на антиген Тх 0 дифференцируется главным образом в Т х 1 , которые секретируют ИЛ-2 (интерлейкин-2), у-интерферон (у-ИФ) и ряд других медиаторов, что активирует развитие клеточного механизма иммунитета (схема 5.1).

Схема 5.1. Пути дифференцировки ТхО-клеток и роль некоторых интерлейкинов. Аг — антиген; АПК — Аг-представляющая клетка, ИЛ — интерлейкин, Тх — Т-хелперная клетка.

У людей, предрасположенных к развитию атонических реакций, име­ ется сдвиг дифференцировки Тх 0 в сторону преимущественного образо­ вания Тх 2-клеток. Последние секретируют главным образом ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-3, ИЛ-10 и ряд других медиаторов. Эти медиаторы, особенно ИЛ-4, переключают в В-лимфоцитах синтез антител с в-класса на Е-класс. Меж­ ду Т х 1 - и Тх 2-зависимыми ответами имеется конкуренция. При преобла­ дании Тх 2-зависимого ответа угнетается Тх 1-зависимый ответ и наобо­ рот. В связи с этим при атопических заболеваниях выявляют угнетение клеточного и в определенной степени гуморального звеньев иммунитета, что в далеко зашедших случаях приводит к развитию инфекционных про­ цессов в виде пиодермии, хронического отита, гайморита, бронхита и др.

У здоровых людей содержание общего 1дЕ в плазме крови варьиру­ ет от 0 до 40—60 ед/мл (1 Международная единица = 2,4 нг). Оно наи­ меньшее при рождении, затем увеличивается и к 10—12-летнему возра­ сту стабилизируется. При атопических заболеваниях в 80—85 % случаев концентрация общего 1дЕ повышается до 100—120 ед/мл и более и мо­ жет достигать нескольких тысяч единиц. Общим он называется потому, что в его состав входят как 1дЕ-антитела к определенному аллергену, так

имолекулы 1дЕ, которые неспецифичны к данному аллергену. Одновре­ менно с увеличением общего 1дЕ возрастает, как правило, и специфичес­ кий 1дЕ. Однако в ряде случаев при атопических заболеваниях вместе с повышением уровня общего 1дЕ или без такового в сыворотке крови об­ наруживали 1д04, который, как и 1дЕ, может фиксироваться набазофилах

ивыполнять роль реагинов.

Образовавшиеся под влиянием аллергена 1дЕ-антитела и мо­ лекулы неспецифического 1дЕ фиксируются на клетках через Гс-

рецепторы. Различают два вида этих рецепторов. Первый вид — клас­ сические высокоаффинные рецепторы (Рс8Я1), которые находятся на тучных клетках и базофилах. Считают, что на одном базофиле может фик-

148

сироваться от 30x103 до 400x103 молекул IgE. Большая их часть приходит­ ся на молекулы неспецифического IgE; концентрация специфического IgE, как правило, меньше. Второй тип рецепторов — низкоаффинные (FceRII). Они находятся на макрофагах, эозинофилах и тромбоцитах и не имеют перекрестной специфичности с первым видом рецепторов. Афинность этих рецепторов, как и число несущих их клеток, может возрастать. Это ведет к тому, что начальный механизм развития аллергической реак­ ции немедленного типа (ранняя фаза в первые 15—20 мин) может иметь продолжение в виде отсроченной фазы (через 4—8 ч), характеризую­ щейся развитием воспаления; В развитии отсроченной фазы большую роль играет накопление в месте начальной реакции клеток, участвующих в воспалении. Это главным образом эозинофилы, а также нейтрофилы, макрофаги и лимфоциты. На их поверхности через рецепторы второго типа фиксируется специфический IgE. С ним соединяется соответствую­ щий аллерген, в результате эти клетки высвобождают ряд медиаторов, обладающих провоспалительной активностью (катионные белки, актив­ ные формы кислорода и др.)- Поздняя фаза аллергических реакций немедленного типа у больных бронхиальной астмой проявляется повы­ шением чувствительности и реактивности бронхов к различным неспе­ цифическим раздражителям (холодный воздух, острые и резкие запахи и др.) и сопровождается бронхиальной обструкцией. У лиц, перенесших анафилактический шок, он может повториться (через несколько часов после того, как пациент был выведен из этого состояния). У15—20 % боль­ ных атопией общий IgE находится в пределах нормы или ее верхней гра­ ницы. Кроме атопических заболеваний, уровень IgE может повышаться при респираторных вирусных заболеваниях, некоторых первичных иммунодефицитах, заболеваниях печени.

Патохимическая стадия реакции I типа начинается после связыва­ ния аллергена с lgE-антителами, как циркулирующими, так и фиксиро1 ванными на клетках (аллерген образует мостики между фиксированными на клетках lgE-антителами).

Активация тучных и базофильных клеток приводит к высвобождению различных медиаторов, что морфологически определяется как их дегрануляция. Процесс высвобождения медиаторов требует энергетического обеспечения, поэтому блокада энергообразования блокирует и выброс медиаторов.

Из тучных клеток и базофильных лейкоцитов выделены различные медиаторы, причем некоторые из них находятся в клетках в готовом виде. Одни из них легко секретируются из имеющегося «запаса» (гистамин, серотонин, различные эозинофильные хемотаксические факторы), дру­ гие труднее высвобождаются из клетки, так как входят в состав матрикса гранул (гепарин, арилсульфатаза А, галактозидаза, хемотрипсин, супероксиддисмутаза и др.). Ряд медиаторов предварительно не депониру­ ется. Они образуются после стимуляции клетки (лейкотриены, тромбоцитактивирующие факторы и др.). Эти медиаторы, обозначаемые как первичные, действуют на сосуды и клетки-мишени опосредованно, вклю-

149

чая в развитие аллергической реакции эозинофилы, тромбоциты и дру­ гие клетки. В результате к месту активации тучных клеток мигрируют эозинофильные и нейтрофильные гранулоциты, которые в свою очередь также начинают выделять медиаторы, обозначаемые как вторичные — фосфолипаза Д, арилсульфатаза В, гистаминаза (диаминооксидаза), лейкотриены и др.

Накапливающиеся медиаторы оказывают патогенное действие на клетки, что приводит к развитию патофизиологической стадии.

Неспецифические механизмы:

1)нарушения равновесия влияний симпатической и парасимпатичес­ кой иннервации систем организма, менее выраженные при рините и наи­ более резко — при атопическом дерматите.

При всех трех классических атопических заболеваниях увеличена холинергическая реактивность, что проявляется более резким сужением зрачка на закапывание в глаза холиномиметиков по сравнению с тако­ вым у здоровых лиц. При сочетании астмы с дерматитом усилено спон­ танное и стимулированное холиномиметиками потоотделение. При атопической астме, кроме того, повышен холинергический тонус бронхов, что проявляется либо приступом астмы, либо повышением реактивности и чувствительности бронхов при проведении провокационных тестов с хо­ линомиметиками.

При атопии р-2-адренергическая реактивность снижена. А. Эгеп1маИу! (1968) выдвинул даже Р-адренергическую теорию атопических на­ рушений при бронхиальной астме и развития атопии вообще. Сниженная Р2 -адренореактивность проявляется меньшей степенью гликогенолиза, липолиза, повышения пульсового давления и образования цАМФ в лей­ коцитах при добавлении адреналина или изопротеринола по сравнению с таковой у здоровых лиц.

Одновременно усиливается а-адренореактивность, что не выявля­ ют при ринитах; ее можно обнаружить при астме и особенно резкое уве­ личение при атопическом дерматите. У последних отмечается выражен­ ная вазоконстрикция в виде белого дермографизма, бледного цвета кожи лица и снижения температуры кожи пальцев; 2) повышенная способность тучных клеток и базофилов высвобождать

медиаторы как спонтанно, так и в ответ на различные неиммунологичес­ кие стимулы. Установлено, что базофилы больных атопическим ринитом и/или астмой, атопическим дерматитом более легко, чем лейкоциты здо­ ровых людей, высвобождают гистамин в ответ на различные неиммуно­ логические (неспецифические) стимулы (метахолин, Кон-А, кальциевые ионофоры, полимиксин-В и др.). Более того, у этих больных возможно спонтанное выделение гистамина базофилами. Аналогичными свойства­ ми обладают тучные клетки из бронхоальвеолярного смыва у больных атопической астмой. Этот эффект связывают с повышенной активностью в клетках фосфодиэстеразы цАМФ и снижением концентрации последне­ го. Угнетение фосфодиэстеразы в этих клетках приводило к повышению уровня цАМФ и нормализации высвобождения гистамина;

150

3) известно, что атопия сопровождается различной степенью эозинофилии и инфильтрацией слизистых оболочек и секретов дыхательных пу­ тей и желудочно-кишечного тракта.

В то же время, факт расположения на разных хромосомах генов, от­ ветственных за формирование атопического генотипа, приводит к неза­ висимости и случайности передачи ряда генов потомству и, следователь­ но, к различной совокупности этих генов у каждого индивидуума. В связи с этим у одних окажется более или менее полный атопический генотип, у других определяется набор генов, кодирующих развитие преимуществен­ но специфических или неспецифических механизмов, и у третьих — только неспецифических механизмов. Отсюда и возможность различных фенотипических проявлений атопии: от ее полной картины до единичных при­ знаков из атопического фенотипа, причем эти признаки могут относить­ ся как к специфическим, так и неспецифическим компонентам атопии. В связи с этим по отношению к атопии всех людей можно разделить на сле­ дующие 3 конституциональных типа: атопический, псевдоатопический и неатопический. К последнему относятся люди, не имеющие в своем ге­ нотипе генов, кодирующих специфические и неспецифические механиз­ мы. Особенности реактивности каждого из этих типов представлены в табл. 5.4.

У лиц атопической конституции поступление аллергена сопровож­ дается развитием типичных атопических заболеваний (поллиноз, кругло­ годичный атопический ринит, атопический вариант бронхиальной астмы и др.). Лица с псевдоатопической конституцией, имеющие главным об­ разом неспецифические механизмы из атопического генотипа, не реаги­ руют на аллергены; причинными факторами у них становятся ирританты (раздражающие вещества) и псевдоаллергены (например, нестероидные

151

противовоспалительные препараты, физическая нагрузка и др.)- Прояв­ ления псевдоатопических заболеваний сходны с таковыми при истинных атопических заболеваниях, хотя они не имеют в своем патогенезе 1дЕопосредованных иммунных механизмов, поэтому общий 1дЕ у таких лиц в норме и не удается найти аллергена.

Объектом атопической альтерации может быть любая система орга­ низма. Развитие повреждения той или иной системы организма опре­ деляется не только его общими свойствами, или конституцией, но и осо­ бенностями реактивности того или иного «шокового» органа (системы организма). Именно это, наряду с природой аллергена и путями его по­ ступления и, определяет локализацию процесса и появление определен­ ного атопического заболевания.

Особенности реактивности «шокового» органа определяются мно­ гими влияниями на его функционирование. Из них наибольшую роль иг­ рает сдвиг в Оалансе влияний парасимпатического и симпатического от­ делов нервной системы на данный орган. Обычно это проявляется в какой-либо одной системе организма. Так, белый дермографизм выяв­ ляют только при атопическом дерматите, но его, как правило, не бывает при атопическом рините или астме. При астме повышена холинореактивность дыхательных путей, но она не проявляется при атопическом дерма­ тите, сопровождающемся поражением только кожи.

5.4.2. Механизмы обратимой обструкции дыхательных путей

Обратимая обструкция дыхательных путей — важнейшее проявле­ ние бронхиальной астмы.

Собственно бронхиальная астма — синдром, объединяющий группу заболеваний, которые развиваются под влиянием аллергенов, возбудителей инфекционных заболеваний рес­ пираторного тракта или ирритантов (псевдоаллергенов) у предрасположенных людей и характеризующийся гипер­ реактивностью бронхов, обратимой их обструкцией с клини­ ческими проявлениями приступов удушья и эозинофилией.

Таким образом, для развития этого синдрома должна быть предрас­ положенность, для которой характерны особенности регуляции дыхатель­ ных путей, создающие состояние их гиперреактивности, что выражается в повышении чувствительности дыхательных путей к различным раздра­ жителям эндогенного или экзогенного происхождения. Основой регуля­ ции являются неспецифические механизмы из атопического фенотипа.

Известно, что по отношению к атопии можно выделить 3 конститу­ циональных типа людей (см. табл. 5.4). Имеются и три группы причин, вызывающих развитие обратимой обструкции дыхательных путей. В свя­ зи с этим в зависимости от конституционального типа действие причин­ ных факторов будет реализовываться через различные механизмы (схе­ ма 5.2). У лиц с атопической конституцией аллергены и возбудители инфекции как аллергены включают иммунный 1дЕ-опосредованный и не-

152

специфический механизмы. Через специфический механизм стимулиру­ ется образование медиаторов тучными клетками слизистой оболочки бронхов. Одни из них, обладающие бронхоконстрикторным свойством (лейкотриены С4, Д4, Е4, тромбоцитактивирующий фактор, гистамин и др.), вызывают бронхоспазм в течение 10—15 мин после контакта с аллерге­ ном. Группа провоспалительпых медиаторов (хемотаксические факторы, способствующие хемотаксису эозинофилов, нейтрофилов и их медиато­ ры, особенно эозинофильные катионные белки, молекулы адгезии, актив­ ные формы кислорода и др.) приводит к воспалению в слизистой оболоч­ ке бронхиальных путей, что в свою очередь усиливает гиперреактивность бронхов. Одновременно через неспецифические механизмы усиливают­ ся холинергические и а-адренергические влияния и снижается (3-адре- нореактивность, что может усилить не только высвобождение медиато­ ров тучными, эозинофильными и другими клетками, но и образование слизи и прямое бронхоконстрикторное действие. Играет роль и повышен­ ная способность тучных клеток, базофилов и др. отвечать высвобожде­ нием медиаторов на неспецифические раздражители. Развивающееся в результате действия медиаторов воспаление имеет характер эозинофильного десквамативного бронхита.

Схема 5.2. Взаимосвязь причинных факторов и конституциональных типов пациентов с механизмами развития обструкции дыхательных путей.

Лица с псевдоатопической конституцией либо не отвечают на ал­ лергены, либо иммунный ответ на них не опосредован 1дЕ-механизмами. Ирританты же действуют через неспецифические механизмы, оказывая

153

прямое влияние на тучные клетки слизистой оболочки, стимулируя осво­ бождение медиаторов, а также на чувствительные нервные окончания, вызывая рефлекторный бронхоспазм. Возбудители инфекции способству­ ют развитию воспаления в стенках дыхательных путей, что также ведет к усилению гиперреактивности бронхов. Однако характер воспаления от­ личается от такового у лиц с атопической конституцией. Клеточный ин­ фильтрат имеет эозинофильно-нейтрофильный характер. Кроме того, иммунный механизм развивается поТх 1-зависимому пути. Он направлен не только на возбудителя инфекции, но и на аутоаллергены в легочной ткани, образующиеся при инфекционном процессе. В этом заложена воз­ можность развития аутоаллергических механизмов повреждения тканей.

Улице неатопической конституцией аллергены не вызывают какойлибо видимой реакции. Ирританты могут приводить к развитию различ­ ных вариантов бронхита, а респираторные инфекционные процессы — к возникновению ОРВИ и различных видов банальных бронхитов. Посколь­ ку воспаление сопровождается в той или иной степени десквамацией эпи­ телия, то все это вместе взятое может спровоцировать развитие гипер­ реактивности бронхов с их обструкцией разной степени тяжести.

5.5. Псевдоаллергия

Псевдоаллергия (синонимы: неспецифическая, неиммунологичес­ кая аллергическая реакция; неиммунологический эквивалент аллергичес­ кой реакции; анафилактоидная реакция, если она протекает по типу ана­ филактического шока) — патологический процесс, клинически

сходный с проявлениями аллергической реакции, но не имеющий иммунологической стадии развития. Таким образом, при псевдоаллер­ гии, в отличие от истинной аллергии, отсутствует первая (иммунологи­ ческая) стадия развития. Остальные стадии — высвобождения (образо­ вания) медиаторов (патохимическая) и патофизиологическая (стадия клинических проявлений) сходны при псевдоаллергии и истинной аллер­ гии. Группа псевдоатопических реакций является составной частью псев­ доаллергии как более всеобъемлющего феномена, включающего и дру­ гие механизмы, которые не принимают участия в развитии атопии. Наряду с этим необходимо отличать псевдоаллергические реакции от клиничес­ ки сходных.

Основным критерием следует считать характер патохимической стадии заболевания. К лсевдоаллергическим процессам относят­ ся только те, в развитии которых ведущую роль играют такие медиаторы, которые образуются также и в период патохимической стадии истинных аллергических реакций.

Вещество, вызывающее развитие псевдоаллергии, называют псев­ доаллергеном. Псевдоаллерген действует непосредственно на клеткиэффекторы (тучные клетки, базофилы) или биологические жидкости 14 вызывает высвобождение из клеток или образование в жидкостях меди­ аторов. Псевдоаллергические реакции встречаются чаще всего при ле­ карственной и пищевой непереносимости. Многие лекарственные пре-

154

параты (ненаркотические анальгетики, рентгеноконтрастные вещества, плазмозамещающие растворы, плазма и др.) чаще способствуют разви­ тию псевдоаллергии, чем аллергии.

Впатогенезе псевдоаллергии принимают участие следующие ме­ ханизмы:

•гистаминовый;

•нарушения активации системы комплемента;

•нарушения метаболизма арахидоновой кислоты.

Вкаждом конкретном случае ведущую роль играет один из этих ме­ ханизмов.

5.5.1. Гистаминовый тип псевдоаллергии

Его суть заключается в увеличении в биологических жидкостях кон­ центрации свободного гистамина, который оказывает через и Н2-ре- цепторы клеток-мишеней патогенное действие. Н^рецепторы выявлены на гладких мышцах бронхов и сосудов; Н2-рецепторы — на париетальных клетках слизистой оболочки желудка. Гистаминовые рецепторы имеются на различных субпопуляциях лимфоцитов, тучных клетках, базофилах, эндотелиальных клетках посткапиллярных венул и др.

В легких гистамин вызывает спазм бронхов, в коже — расширение венул и повышение их проницаемости, что приводит к покраснению кожи

иразвитию ее отека, а при системном влиянии на сосудистую систему —

кгипотензии. Конечный результат действия гистамина определяется

местом его образования, концентрацией и соотношением и Н2-рецеп- торов на поверхности клеток. Увеличение концентрации гистамина при псевдоаллергии может идти несколькими путями:

1)действующие факторы оказывают прямое влияние на тучные клетки и базофилы и вызывают либо их разрушение и тем самым освобож­ дение медиаторов, либо, действуя на эти клетки через соответству­ ющие рецепторы, активируют их и тем самым вызывают секрецию . гистамина и других медиаторов. Выделение гистамина может быть весьма значительным;

2)увеличение содержания гистамина в связи с нарушением механиз­ мов его инактивации. В организме имеется несколько путей инакти­

вации гистамина: окисление диаминоксидазой, метилирование азо­ та в кольце, окисление моноаминооксидазой или подобными ферментами, метилирование и ацетилирование аминогруппы боко­ вой цепи, связывание белком плазмы крови (гистаминопексия) и гликопротеидами. Мощность инактивирующих механизмов настолько велика, что введение через зонд в двенадцатиперстную кишку здо­ рового взрослого человека до 170—200 мг гистаминхлорида (из рас­ чета до 2,75 мг на 1 кг массы тела) вызывает через несколько минут небольшое ощущение прилива к лицу, при этом уровень гистамина в крови практически не увеличивается. У людей с нарушенной инактивирующей способностью значительно меньшая доза гистамина дает резко выраженные клинические проявления в виде головной боли,крапивницы,диареи;

155

3)увеличение концентрации гистамина в связи с поступлением его или других аминов с пищей. Так, в 1 г некоторых продуктов (ферментатированные сыры, копченые колбасы, рыбные консервы, шоколад и др.) содержится от 200 до 2000 мкг гистамина или тирамина;

4)дисбактериозы, сопровождающиеся увеличением кишечной микро­ флоры с декарбоксилирующей активностью, увеличивают образо­ вание гистамина, фенилэтиламина, тирамина из соответствующих аминов — гистидина, фенилаланина, тирозина.

5.5.2. Нарушение активации системы комплемента

Псевдоаллергические механизмы второго типа связаны с неадек­ ватным усилением классического или альтернативного пути активации комплемента. В результате активации комплемента образуются много­ численные пептиды с анафилатоксической активностью (С4а, С2Ь, СЗа, С5а и С5П Apr), которые вызывают высвобождение медиаторов из тучных клеток, базофилов, тромбоцитов, нейтрофилов, приводят к агрега­ ции лейкоцитов, повышению их адгезивных свойств, спазму гладких мышц и другим эффектам; при этом развивается анафилактоидная реакция вплоть до выраженного шока. Полисахариды и полианионы определен­ ной молекулярной массы активируют альтернативный путь каскада ком­ племента за счет связывания его третьего компонента. Выраженную актадацию комплемента вызывают протеазы. Так, плазмин и трипсин активируют CIs, С3 и фактор В, они же могут замещать фактор D. Калликреин расщепляет С3 с образованием СЗЬ. Компоненты комплемента (C1q) фиксируются на агрегированных молекулах у-глобулина, вызывая акти­ вацию всей системы комплемента. Агрегацию молекул белка in vivo на­ блюдают при криопатиях, in vitro—-при длительном хранении пастери­ зованной плазмы, растворов сывороточного альбумина человека, у-глобулина, особенно плацентарного. Внутривенное введение таких пре­ паратов в некоторых случаях вызывает выраженную активацию системы комплемента и приводит к развитию псевдоаллергии вплоть до анафилактоидного шока. Рентгеноконтрастные препараты также могут активи­ ровать комплемент. Это происходит в результате повреждения эндотелиальных клеток сосудов, что ведет к активации фактора Хагемана с последующим образованием плазмина, который активирует С1. Одновре­ менно активируется калликреин-кининовая система. Декстраны также способны активировать комплемент, что наблюдают при гемодиализе.

Наиболее демонстративные проявления псевдоаллергии разви­ ваются при дефиците ингибитора первого компонента комплемента — С1 -ингибитора, который представляет собой а2 -нейроаминогликопроте- ин с молекулярной массой 90 000 Д. В норме его концентрация в плазме крови составляет 18,0±5 мг%. Дефицит С1-ингибитора связан с мутаци­ ей гена (частота 1:100 000) и передается по наследству по аутосомнодоминантному типу. В большинстве случаев дефицит С1 -ингибитора свя­ зан с нарушением его синтеза в печени, что ведет к резкому снижению

156

концентрации этого ингибитора в плазме (до 17 % от нормы). Однако иног­ да сохраняется нормальный уровень С1 -ингибитора, но его структура ока­ зывается измененной; иногда уровень ингибитора даже увеличен. В по­ следнем случае он находится в комплексе с альбумином, в результате блокируется его активность. Дефицит ингибитора и сниженная его ак­ тивность приводят к развитию псевдоаллергической формы отека

Квинке.

Под влиянием различных повреждающих воздействий (например, удаление зуба и др.), физической нагрузки, эмоционального стресса происходит активация фактора Хагемана (ХИ-фактор свертывания крови). Последний включает плазминовую систему с образованием плазмина, ко­ торый в свою очередь запускает начальное звено классического пути ак­ тивации комплемента, начиная с С1. Активация происходит до СЗ и здесь прекращается, так какуСЗ свой ингибитор. Однако в начальном звене из С2 образуется кининоподобный фрагмент, который и вызывает повыше­ ние проницаемости сосудов и развитие отека Квинке.

5.5.3. Нарушения метаболизма арахидоновой кислоты

Механизмы третьего типа, участвующие в развитии псевдоаллер­ гии, связаны с нарушением метаболизма ненасыщенных жирных кислот и в первую очередь арахидоновой. Она высвобождается из фосфолипидов (фосфиглицеридов) клеточных мембран (нейтрофилы, макрофаги, тучные клетки, тромбоциты и др.)гпод действием внешних стимулов (по­ вреждение лекарством, эндотоксином и др.). Молекулярный процесс выс­ вобождения довольно сложен и включает как минимум два пути, которые начинаются с активации метилтрансферазы и заканчиваются накоплени­ ем кальция в цитоплазме клеток, где он активирует фисфолипазуА2Пос­ ледняя отщепляет арахидоновую кислоту от фосфоглицеридов. Освобо­ дившаяся арахидоновая кислота метаболизируется двумя путями: циклоксигеназным и липоксигеназным (схема 5.3). В первом пути мета­ болизма вначале образуются циклические эндопероксиды, которые за­ тем переходят в классические простагландины Е2, Е2а и ®2 (ПГЕ2, ПГР2а> ПГ02), простациклин и тромбоксаны. Во втором пути под влиянием липоксигеназ образуются моногидропероксижирные кислоты. Имеется не­ сколько липоксигеназ, каждая из которых вводит кислород в определен­ ное место молекулы арахидоновой кислоты. Хорошо изучены продукты, образующиеся под действием 5-липоксигеназы. Вначале образуется 5- гидропероксиэйкозаотетраеновая кислота (5-НРЕТЕ), которая может пре­ вращаться в нестабильный эпоксид — лейкотриен А4(ЛТА4). Последний может претерпевать дальнейшие превращения в двух направлениях: одно — энзиматический гидролиз до лейкотриена В4 (ЛТВ4), другое — присоединение глутатиона с образованием лейкотриена С4 (ЛТС4). По­ следующие дезаминирования переводят ЛТС4 в ЛТО4 и ЛТЕ4. Образую­ щиеся продукты метаболизма арахидоновой кислоты оказывают выра­ женное биологическое действие на функцию клеток, тканей, органов и

157