11.2.3. Нарушение печеночной конъюгации билирубина.

В дополнение к синдрому Жильбера существуют еще два других врожденных заболевания, при которых неконъюгированный билирубин в плазме повышается или вследствие полного недостатка билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы (синдром Криглер-Наджара I типа) или вследствие уменьшенной активности этого фермента (синдром Криглер-Наджара II типа).

Физиологическая желтуха новорожденных.

Почти у каждого новорожденного обнаруживается между 2-м и 5-м днем жизни физиологическую переходящую неконъюгированную гипербилирубинемию, поскольку у плода имеет место переход билирубина через плаценту, следовательно после рождения новорожденный должен сам освобождаться от билирубина посредством глюкуронирования. Так как билирубин-УДФ-глюкуронилтрансфераза только через несколько дней после рождения обнаруживает полную активность, то после рождения, обычно, билирубин нарастает до 5 мг/дл (85 мкмоль/л). Если у новорожденных одновременно наблюдается гемолиз, то это сопровождается повышенным накоплением неконъюгированного билирубина в базальных ганглиях мозга, и, таким образом, к ядерной желтухе.

Синдром Криглер-Наджера I типа (врожденная негемолитическая желтуха) характеризуется полным врожденным отсутствием билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы при еще нормальной функции печени, причем, также обсуждается вопрос об изменениях в эндоплазматическом ретикулума и, таким образом, об отсутствии активности имеющейся билирубин-УДф-глюкуронилтрансферазы. По этой причине у таких больных в печени не обнаруживается билирубинглюкуронид. По этой причине в желчь не секретируется билирубин и образуется бесцветная желчь. Неконъюгированный билирубин в сыворотке повышается до 18-50 мг/дл (310-850 мкмоль/л), так что, как правило, эти новорожденные, несмотря на фототерапию в течение 1-го года жизни умерают вследствие ядерной желтухи.

При синдроме Криглер-Наджара типа II, в отличие от типа I, не обнаруживается подное отсутствия активности билирубин-УДФ-глюкуронил-трансферазы, только некоторое ее уменьшение. Поэтому картина заболевания выражена не так тяжело; концентрации в сыворотке неконъюгированного билирубина лежат между 6 и 22 мг/дл (103-376 мкмоль/л), как правило, отсутствуют неврологические симптомы. При лечении барбитуратами вследствие индукции билирубин-УДФ-глюкуронилтрансфкразы может иметь место резкое падение неконъюгированного билирубина в плазме до значения 4 мг/дл (68 мкмоль/л).

Наследственные обменные гепатозы

(Ферментопатические гипербилирубиненемии)

Наследственные печеночные нарушения секреции

Конъюгированного билирубина.

К важнейшим наследственным желчным нарушениям секреции в печени для конъюгированного билирубина относятся:

1. Синдром Дабин-Джонса;

2. Синдром Ротора.

Синдром Дабин-Джонса (хроническая идиопатическая желтуха) характеризуется мягкой, доброкачественной, хронически-перемежающейся желтухой с конъюгированной гипербилирубиненмией, билирубинурией и очень часто отложением черного пигмента в клетках печени. Черная окраска печени обусловлена отложением пигмента преимущественно в гепатоцитах, а также в незначительной степени в купферовских клетках. Этот пигмент обусловлен отложением в лизосомах полимерных метаболитов адреналина, поскольку желчная экскреция метаболитов адреналина нарушена.

Гипербилирубинемия может иметь место при рождении, в пубертатном периоде, или после 20 лет, причем концентрация билирубина в сыворотке составляет менее 5 мг/дл (85 мкмоль/л). Гипербилирубинемия характеризуется преобладанием конъюгированного билирубина, преобладают билирубиндиглюкурониды, но также наблюдается повышение неконъюгированного билирубина. Повышение доли неконъюгированного билирубина в плазме отражает падение клиренса билирубина плазмы и/или уменьшение печеночной деконъюгации билирубинглюкуронида.

Время жизни эритроцитов и обычные функциональные печеночные тесты, как правило, нормальны. Напротив, желчная секреция конъюгированного билирубина и бромсульфолеина (ВSР) сильно ограничены. Поскольку желчная секреция рентгеновских контраствных веществ также нарушена, то при оральной холицистографии, как правило, желчный пузырь не виден.

По уменьшению билиарной секреции конъюгированного билирубина, бромсульфалеина и рентгеноконтрастных веществ в желчный пузырь синдром Дубин-Джонса рассматривается как первичный дефект транспорта органических анионов в области мембран желчных канальцев вследствие аномалии транспортных белков.

Синдром Ротора характеризуется хронической флуктурирующей умеренной конъюгированной гипербилирубинемией (концентрация билирубина 2-5 мг/дл (34-85 мкмоль/л) в юношеском возрасте и в отличие от синдрома Дубин-Джонсона не обнаруживает отложений пигментов в гепатоцитах. Кроме того, при синдроме Ротора, в отличие от синдрома Дубин-Джонсона, возможно обнаружение желчного пузыря с помощью контрастных веществ. Плазменный клиренс внутривенно введенного бромсульфалеина и индоцианового синего замедлен, но в отличие от синдрома Дубин-Джонсона не происходит рефлюкса конъюгированного бромсульфалеина и нового повышения бромсульфалеина в крови в течение 90 минут после инъекции красящего вещества. В качестве причины синдрома Ротора, который, как и в случае синдрома Дубин-Джонсона – наследуется аутосомально-рецессивно, принимается дефект печеночного поглощения билирубина и других органических анионов.