3.6. Иммунная система у людей пожилого и старческого возраста

Анатомо-физиологические особенности, резервные возможности

Повышение с возрастом частоты и тяжести течения инфекционных заболеваний, частоты опухолей и аутоиммунных заболеваний свидетельствует о существенных изменениях иммунной системы организма, которые характеризуются как “старение иммунной системы”. С возрастом снижается неспецифическая и специфическая защита, с чем связано повышение чувствительности стариков к инфекциям и опухолям. Страдает, в основном, Т-клеточное звено иммунной системы в результате возрастной инволюции тимуса.

Разные популяции иммунокомпетентных клеток, выполняющие разные функции, различаются по длительности их жизни. Наряду с долгоживущими клетками (макрофаги, дендритные клетки, лимфоциты памяти) существуют короткоживущие клетки, длительность жизни которых измеряется днями или часами, и поэтому требуется их постоянное обновление на протяжении жизни (гранулоциты, Т- и В- лимфоциты и др.). С возрастом способность к регенерации тканей и клеток снижается, что отражается на поддержании численности короткоживущих популяций иммунокомпетентных клеток.

Следует учитывать, что иммунно-опосредованные процессы разрушения тканей организма могут вносить существенный вклад в процессы старения. Мутации, изменяющие структуру белков, приводят к появлению химически измененных макромолекул, которые с возрастом накапливаются в организме и распознаются лимфоцитами как чужеродные, что ведет к аутоагрессии. Поэтому снижение эффекторных функций иммунной системы в старческом возрасте имеет свои преимущества: этим обеспечивается меньшая выраженность иммунологически опосредованных повреждений собственных тканей.

В наибольшей степени старение иммунной системы отражается на механизмах иммунорегуляции: изменяются соотношения регуляторных субпопуляций лимфоцитов и их способность к продукции иммунорегуляторных молекул - цитокинов.

Старение иммунной системы зависит от многих индивидуальных особенностей: генетической предетерминированности, перенесенных в течение жизни острых и хронических инфекционных заболеваний, приема лечебных препаратов, характера питания, выраженности возрастных изменений других систем. В связи с этим важно отличать вторичные иммунодефициты от возрастных физиологических особенностей иммунной системы у людей старческого возраста.

Для многих систем организма (иммунной, эндокринной, сердечно-сосудистой) критический возраст примерно совпадает: наиболее опасным считается возраст 70 - 79 лет. Более высокие показатели состояния здоровья людей после 80 лет связано с селекцией стариков, наиболее устойчивых к действию различных факторов риска.

Источником оптимизма могут служить результаты изучения иммунной системы здоровых людей, достигших 100-летнего возраста. У таких людей выявлена удивительная сохранность всех иммунологических механизмов. Несмотря на давно прошедшую инволюцию тимуса у них лишь слегка снижено количество Т лимфоцитов при сохранении разнообразия их функционального репертуара, при нормальной доле Т клеток памяти. У таких людей основную массу Т лимфоцитов составляют Th0, продуцирующие и гамма-интерферон и интерлейкин-4. У этих людей слегка снижено количество, но сохранены функции В лимфоцитов. Их цитокины сохраняют достаточную иммунорегуляторную активность. Количество естественных киллеров у них повышено. Повышено количество поверхностных молекул на лимфоцитах, а их тенденция к апоптозу снижена. У таких стариков не выявлено тканеспецифических аутоантител, характерных для старения иммунной системы. Полученные результаты свидетельствуют о возможности возрастной перестройки иммунной системы без формирования характерного старческого иммунодефицита. Необходимыми условиями такого “успешного старения” являются генетическая предетерминированность в сочетании с соответствующим образом жизни. Вышеописанные индивидуумы представляют собой исключение из общего правила снижения большинства защитных функций в стареющем организме.

В отличие от людей молодых и среднего возраста, у которых четко прослеживаются нейроиммунные связи на уровне лимбикоретикулярных структур, при старении влияние лимбикоретикулярных структур на иммунные структуры снижается или вовсе утрачивается. С возрастом нарушается и гормональная регуляция иммунной системы, у стариков стероидные гормоны коры надпочечников по-разному реагируют на стимуляцию: секреция кортизола возрастает, а секреция дегидроэпиандростерона (DHEA) снижается. С недостаточностью DHEA в старческом организме связывают многие проявления старения иммунной системы ( Рис.3-13).

Резко ослаблены все барьерные функции организма. В составе кожи у стариков снижено количество антигенпрезентирующих клеток Лангерганса, с чем связана пониженная способность к аллергизации. Параллельное снижение функций Т- и В лимфоцитов и продукции цитокинов проявляется выраженным снижением адаптивных возможностей иммунной системы кожи. У людей старше 60 лет снижена плотность клеток Лангерганса и в коньюнктивальном эпителии глаза, что может свидетельствовать об ослабленной защите коньюнктивы глаза. В старческом возрасте снижается секреция слизи, что облегчает бактериям колонизацию слизистых. Дисфункции ресничного эпителия, потеря эластичности легочных тканей, ослабленный кашлевой рефлекс предрасполагают к бактериальной инвазии в дыхательных путях. Пониженная сократимость мочевого пузыря ведет к застою мочи и повышению частоты инфекций мочеполового тракта. У стариков нарушен процесс заживления ран, однако ответ фибробластов на активацию цитокином - трансформирующим ростовым фактором-бета полностью сохранен.

В старческом возрасте нарушены функции фагоцитирующих клеток. При инфекциях у стариков слабее выражен лейкоцитоз, ослаблена мобилизация клеток в очаги воспаления и инфекции, снижен ответ на действие медиаторов воспаления, снижена способность убивать захваченных при фагоцитозе бактерий. У гранулоцитов при старении резко повышается чувствительность к апоптозу в присутствии интерлейкина-2 или ЛПС. У людей старше 65 лет частично утрачена цитотоксическая активность моноцитов крови в отношении опухолевых клеток. Их моноциты слабее секретируют интерлейкин-1, слабее продуцируют кислородные радикалы (Рис.3-13).

О дефектности продукции провоспалительных цитокинов макрофагами косвенно свидетельствует менее выраженный подъем температуры у стариков в ответ на развитие инфекции. С возрастом снижается способность макрофагов отвечать активацией на соответствующие индукторы, включая активирующие цитокины, например, гамма-интерферон. Эти возрастные дефекты макрофагов поддаются коррекции под влиянием гормонов гипофиза (пролактина и гормона роста), что может свидетельствовать о значении нейро-эндокрино-иммунных взаимодействий в процессах старения.

Снижение противовирусной и противоопухолевой защиты у стариков связано с количественной и функциональной дефектностью естественных киллеров. У стариков снижено количество циркулирующих естественных киллеров. Эти клетки у стариков отличаются пониженной литической активностью и труднее поддаются активации.

Инволюция тимуса заканчивается в зрелом возрасте и к старости отается лишь небольшой фиброзированный остаток, составляющий 10% от исходного объема. Постепенная утрата тимуса легко переносится. Очевидно к моменту окончания инволюции тимуса в организме уже успевает накопиться достаточная популяция долгоживущих Т-лимфоцитов памяти. Выход зрелых Т-лимфоцитов с возрастом снижается драматически, хотя количество костномозговых предшественников не снижается. Лимитирующими при старении оказываются дефектные лимфокин-контролируемые процессы пролиферации тимоцитов и дефекты тимусного микроокружения. На фоне инволюции тимуса его микроокружение недостаточно инициирует ранние этапы Т-клеточной дифференцировки. Критическим для дифференцировки лимфоцитов считается интерлейкин-7 - продукт стромальных клеток. Возможно, дефект продукции или рецепции интерлейкина-7 сопутствует старению и лимитирует процессы пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов.

В связи с возрастной инволюцией тимуса особое значение приобретает возможность экстратимической генерации Т-клеток. Лимфоидная ткань, ассоциированная с кишечником, является важнейшим местом экстратимической дифференцировки Т-лимфоцитов, которая в процессах возрастной перестройки компенсаторно усиливается.

Отсутствие тимуса после 50 - 60 лет проявляется повышением доли незрелых Т-лимфоцитов и снижением уровней тимических гормонов в периферической крови. Функциональная неполноценность Т-лимфоцитов стариков частично связана с отсутствием тимических гормонов и может корректироваться при введении экзогенных тимических гормонов. Инволюция тимуса отражается, видимо, и на процессах селекции Т-клеточных предшественников, что приводит к созреванию аутореактивных клонов Т-лимфоцитов и к повышенной продукции аутоантител в старческом возрасте.

Общее количество клеточных элементов иммунной системы с возрастом не меняется. Иногда отмечается слабо выраженная лимфопения. Однако соотношения отдельных популяций и субпопуляций лимфоцитов и их функциональная активность у стариков претерпевают существенные изменения. Было высказано предположение о накоплении с возрастом лимфоцитов, имеющих различные дефекты. Другое предположение исходит из того, что функционирующие клетки сохраняют свою нормальную активность, а после их гибели они замещаются ослабленными клетками. С наибольшим постоянством у стариков нарушается баланс регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов. Данные об изменениях соотношения CD4⁺/CD8⁺ весьма противоречивы: по одним данным оно снижается, по другим - повышается. С возрастом повышается доля Т-клеток памяти. Однако у очень старых людей количество клеток памяти становится ниже, чем у пожилых. Это касается и CD4⁺ и CD8⁺ клеток.

Т-лимфоциты стариков отличаются сниженным ответом на действие антигенов. Доля мононуклеаров крови, отвечающих пролиферацией на стандартные антигены, снижается по сравнению с клетками молодых людей на 50 - 80%. Пролиферативный ответ более резко снижается с возрастом у мужчин по сравнению с женщинами. У Т-лимфоцитов людей старше 65 лет снижен пролиферативный ответ на столбнячный анатоксин как до, так и после иммунизации соответствующим вакцинным препаратом. После иммунизации гриппозной вакциной у стариков клеточный ответ бывает краткосрочным, не накапливается большого количества специфических цитотоксических Т-лимфоцитов, не удается выявить повышенной продукции интерлейкина-2, не происходит нарастания титров антител.

Связанные с возрастом повреждения ДНК и мутации в ДНК лимфоцитов у стариков сочетаются со снижением способности к репарации ДНК, что является следствием снижения активности ДНК-протеинкиназного комплекса. Все это приводит к нарушению лимфопролиферации и клональной экспансии Т-лимфоцитов в старости. Еще одним из ограничений клональной экспансии Т-лимфоцитов у стариков может служить усиливающаяся с возрастом утрата теломер и способности повышать активность теломеразы.

У людей старше 65 лет в ответ на антигенную стимуляцию Т-лимфоцитов вместо активации наступает их апоптоз, что и ведет к развитию Т-дефицита. Нарастание апоптоза Т лимфоцитов и других иммунокомпетентных клеток у стариков связано с нарушениями регуляции программированной гибели.

В старческом возрасте нередко выявляется ослабление или отсутствие кожно-аллергических реакций на введение широко распространенных инфекционных аллергенов: вирусных и бактериальных. Вероятность полной анергии повышается с возрастом: так анергия на туберкулин выявляется лишь у 1 из10 людей до 55 лет, а у людей в возрасте свыше 55 лет - у 1 из 3. Развития клеточно-опосредованной кожно-аллергической реакции на стандартный индуктор (ДНХБ) не происходит у 5% людей до 70 лет и у 35% людей старше 70 лет. Недостаточность кожно-аллергических реакций связана не только с дефектами лимфоцитов, но и с дефектами антиген-презентирующих клеток (макрофагов, дендритных клеток). Так, в коже стариков количество антиген-презентирующих клеток Лангерганса снижено вдвое, а оставшиеся клетки отличаются менее разветвленными отростками и сниженной продукцией цитокинов. Моноциты дендритные клетки стариков отличаются пониженной способностью презентировать антигены.

Т-лимфоциты стариков отличаются сниженной продукцией интерлейкина-2 и сниженным количеством высокоаффинных рецепторов интерлейкина-2 , в то же время продукция интерлейкина-4 повышена. Низкая пролиферативная активность Т-лимфоцитов стариков корректируется в культурах при добавлении интерлейкина-2. Т-лимфоциты стариков отличаются также пониженной продукцией интерлейкина-3,гамма-интерферона, гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора. Нормальный процесс старения сопровождается усилением продукции мультифункциональных цитокинов интерлейкинов-4, -5, -6 и -10, которые начинают продуцироваться конститутивно и бесконтрольно и обладают способностью преимущественно ингибировать функции Т-лимфоцитов и макрофагов. Продукция интерлейкина-6 с возрастом повышается в отличие от других провоспалительных цитокинов. Нарастание уровня этого цитокина вне связи с развитием воспаления свидетельствует о нарушении регуляции его продукции. С возрастом снижается уровень эстрогенов - ингибиторов гена интерлейкина-6. Регуляция продукции этого и других цитокинов является функцией стероидного гормона - андростерона, уровень которого падает с возрастом. Нарушение регуляции синтеза интерлейкина-10 связано с падением уровня внутриклеточного глютатиона - регулятора окислительных процессов, концентрация которого снижается с возрастом в связи со снижением уровня андростерона ( Рис.3-13).

Функциональные дефекты Т-лимфоцитов в старости могут быть связаны с нарушениями динамических свойств и текучести клеточных мембран. У лимфоцитов стариков были выявлены нарушения обмена кальция (Са). Приток ионов Са необходим для вступления в клеточный цикл после активации. Нарушение пролиферативного ответа лимфоцитов стариков связано с нарушением притока Са. Искусственное усиление притока Са под действием ионофора Са восстанавливало нарушенный пролиферативный ответ Т-лимфоцитов стариков. Нарушения транспорта кальция были найдены и в гранулоцитах стариков. Вероятно, этот клеточный дефект, ассоциированный с возрастом, поражает многие системы организма. Среди лимфоцитов в наибольшей степени страдают от нарушения транспорта Са CD8 клетки (Рис.3-13).

Количество циркулирующих В-лимфоцитов с возрастом не изменяется, но в лимфоузлах постепенно повышается количество зародышевых центров, а в костном мозге возрастает количество плазматических клеток в результате дифференцировки В-лимфоцитов. Не было выявлено каких-либо возрастных изменений в соотношениях классов иммуноглобулинов. Общая тенденция возрастных изменений заключается в том, что снижается с возрастом продукция антител против экзогенных антигенов, а продукция аутоантител нарастает. Снижение антительного ответа стариков на экзогенные антигены связано с дефектностью Т-хелперов, а не сослаблением функций В-лимфоцитов.

При иммунизации разными вакцинами (против столбняка, гриппа, пневмококков) у стариков был выявлен ослабленный антительный ответ по сравнению с молодыми людьми, к тому же образующиеся у стариков антитела отличались пониженным сродством к антигену. Параллельно со снижением специфического антимикробного гуморального иммунного ответа с возрастом нарастает количество аутоантител. Среди них преобладают полиспецифические антитела, относящиеся к иммуноглобулинам класса M. Повышается с возрастом и количество органоспецифических аутоантител: к тиреоглобулину, к ДНК. Более 2/3 людей в возрасте старше 60 лет имеют в сыворотке аутоантитела разной специфичности. Аутоантитела в старческом возрасте могут быть результатом, а не причиной развития патологии. Ассоциированная с возрастом дегенерация тканей, происходящая независимо от иммунных механизмов, приводит к высвобождению больших количеств собственных компонентов, которые ранее были изолированы от контактов с иммунной системой. На эти аутоантигены развивается законный синтез аутоантител.

Выше охарактеризованный старческий физиологический иммунодефицит относительно мягок: он редко проявляется тяжелыми оппортунистическими инфекциями. Чаще всего старческий иммунодефицит приводит к реактивации туберкулеза или хронических вирусных инфекций типа герпес-зостер. Клеточно-опосредованный иммунитет с возрастом нарушается раньше и в большей степени по сравнению с гуморальным. Наиболее тяжелыми следствиями старческого иммунодефицита являются аутоиммунные заболевания и злокачественные образования. Возможность заболеть моноклональной гаммапатией возрастает в 20 раз с повышением возраста от 50 до 70 лет. Частота рака возрастает в 240 раз от 15 до 90 лет. Люди старше 65 лет составляют половину всех больных злокачественными новообразованиями. Вместе с тем, у стариков опухоли, как правило, медленнее прогрессируют из-за сниженной продукции цитокинов, способствующих росту опухолей.

Отдельные наблюдения свидетельствуют о сопряженности снижения длительности жизни стариков со степенью ослабления функций Т-лимфоцитов ( снижение количества Т-лимфоцитов, количества CD4⁺ клеток, пролиферативной активности Т-лимфоцитов, продукции интерлейкина-2). Старики с Т- клеточным дефицитом считаются группой высокого риска со сниженной выживаемостью по сравнению со стариками без признаков иммунодефицита. У лиц старше 85 лет пониженное количество CD4⁺Т-лимфоцитов и естественных киллеров кррелировало с повышенной смертностью в последующие два года. У лиц 97-100 лет активность жизни, параметры питания коррелировали с количеством естественных киллеров. Таким образом, качество и длительность жизни стариков во многом зависят от выраженности иммунологических сдвигов, характерных для физиологического возрастного иммунодефицита.

Факторы риска.

Любые неблагоприягные воздействия внешней среды являются для стариков факторами риска, т.к. их иммунная система утрачивает способность к адаптации, достаточно выраженную в молодом и зрелом возрасте.

Инфекции являются серьезными факторами риска для стариков в связи с дефектностью многих защитных механизмов. Среди них особенно опасны вирусные инфекции в связи с дефектностью клеточных механизмов защиты.

Вредные привычки (курение, алкоголизм) с возрастом становятся все более существенными факторами риска, поскольку компенсаторные возможности иммунной системы в старости исчерпаны.

Недостаточность питания является актуальным фактором риска для стариков. Анорексия и потеря веса довольно часто сопутствуют старению. Вначале люди с возрастом уменьшают потребление пищи, чтобы уравновесить снижение физической активности. Позднее развитию патологической анарексии могут способствовать: психическая депрессия, другие психологические и социальные условия. При этом резкая потеря веса является цитокин-зависимой. У стариков нередко наблюдается недостаточность питания, причинами которой могут быть: социально-экономическая незащищенность, физическая немощь, изоляция, стоматологические проблемы. Дефекты питания у стариков становятся причиной дефектов фагоцитоза, клеточного иммунитета, сниженного иммунного ответа. У стариков с белковой недостаточностью питания отмечается сниженный ответ лихорадкой и продукцией острофазовых реактантов при инфекциях, однако продукция провоспалительных цитокинов мононуклеарами крови этих стариков не была снижена (Табл.3-7)

Рекомендации для предупреждения и исправления нарушений.

Среди подходов к исправлению иммунологических нарушений у стариков особого внимания заслуживают: коррекция с помощью сбаллансированного питания (диеты), использование физических упражнений и заместительная терапия гормональными препаратами.

Накоплению с возрастом свободных радикалов может воспрепятствовать ограничение калорийности диеты (снижение калорийности примерно на 25%). Такая диета способствует снижению продукции интерлейкина-6 и продлению жизни.

Таблица 3-7.

Факторы риска, влияющие на иммунную систему людей пожилого и старческого возраста, и рекомендации для предупреждения нарушений иммунной системы

ФАКТОРЫ РИСКА	МЕРЫ ПРОФИЛАКТИКИ
Инфекции	Заместительная гормональная терапия препаратом DHEA. Вакцинопрофилактика и серопрофилактика инфекций в периоды эпидемий. Тщательная личная гигиена. Физические упражнения с низкой нагрузкой.
Недостаточность питания	Организация рационального питания. Использование пищевых добавок богатых витаминами и микроэлементами.
Экологическое неблагополучие, стрессы	Рациональное питание, обогащенное витаминами и микроэлементами.
Курение, алкоголизм	Проведение разъяснительной работы о вреде курения и алкоголя с использованием примеров угнетения иммунной системы.

Рекомендуется возможно более раннее выявление признаков анорексии, искусственное повышение калорийности питания, при необходимости - парентеральное питание. При исправлении дефектов питания в группах стариков, находящихся под постоянным наблюдением, было отмечено повышение эффективности вакцинации и снижение риска развития опухолей.

Для людей старшего поколения рекомендуются диеты, обогащенные витаминами D, Е, В6 и микроэлементами: цинком, кальцием, магнием. Использование рыбьего жира в качестве пищевой добавки оказывает весьма благотворное влияние на секреторные функции фагоцитирующих клеток стариков, в то время как общее содержание жиров в диете стариков должно быть минимальным. Исправления и повышения неспецифической противоинфекционной защиты удается добиться путем длительного систематического добавления к диете стариков кисломолочных бактерий в составе кисломолочных продуктов. Пища для стариков должна быть вкусной и привлекательной с учетом их пониженного аппетита.

Для исправления иммунологических дефектов у пожилых людей и стариков рекомендуется использовать физические упражнения с низкой или умеренной нагрузкой при небольшой их продолжительности. В группах стариков, систематически занимающихся такими упражнениями, было отмечено повышение количества естественных киллеров и активности Т лимфоцитов. Весьма умеренные по нагрузке программы упражнений вызывали у стариков даже более выраженную стимуляцию иммунологических функций, чем у людей более молодого возраста.

В связи с тем, что снижение иммунологических функций у стариков коррелирует со снижением продукции стероидного гормона коры надпочесников DHEA, было предложено использовать этот препарат для иммунокоррекции у стариков. Предварительное исследование в эксперименте показало возможность восстановления некоторых утраченных с возрастом иммунологических функций. Применение DHEA позволяло значительно повысить эффективность вакцинации. При введении DHEA людям было показано отсутствие токсичности использованных доз, дающих возможность восстановить нормальный уровень гормона в сыворотке крови стариков. Использование препарата при вакцинации стариков гриппозной вакциной позволило повысить продукцию специфических антител. Однако результаты гормональной иммунокоррекции оцениваются неоднозначно.