3.5. Иммунная система у людей зрелого возраста

Анатомо-физиологические особенности, резервные возможности

Функции иммунной системы достигают своего пика активности у юношей после завершения пубертатного периода, позднее начинается снижение их активности. Возрастное снижение иммунологических функций затрагивает раньше всего Т-клеточный иммунитет, что проявляется повышением чувствительности к вирусным инфекциям, опухолям и дебютами аутоиммунной патологии. Возрастные дефекты Т-лимфоцитов объясняются прогрессирующей атрофией тимуса. Поступление зрелых Т-лимфоцитов из тимуса на периферию драматически падает сразу после окончания пубертатного периода. В соответствии с этим в периферической крови снижается с возрастом не только количество Т-лимфоцитов, но и их степень зрелости, и функциональная активность, изменяется их субпопуляционный состав. Правда, значительную часть популяции Т-лимфоцитов составляют долгоживущие клетки иммунологической памяти, которые не нуждаются в постоянном обновлении. Более того, зрелые Т-лимфоциты подвергаются так называемой “клональной экспансии”, т.е. избирательной пролиферации в ответ на встречу со своим антигеном, за счет чего их численность возрастает. Этим объясняется поддержание численности Т-клеток во взрослом организме и в отсутствие тимуса. После создания пула циркулирующих Т-лимфоцитов утрата тимуса уже не приводит к катастрофическому снижению иммунитета.

Возрастная инволюция тимуса представляет исключение из всех органов иммунной системы. Костный мозг не претерпевает подобных возрастных изменений, если не считать накопления жировых отложений. Не наблюдается возрастной инволюции ни селезенки, ни лимфоузлов. Дифференцировка гранулоцитов и моноцитов с возрастом даже усиливается. Увеличивается в зрелом возрасте количество естественных киллеров - больших гранулярных лимфоцитов, дифференцировка которых не связана с тимусом. Можно заключить, что в организме сохраняется воспроизводство всех иммунокомпетентных клеток, которые не являются долгоживущими, выполняют функции эффекторов, тратятся и нуждаются в пополнении постоянно в борьбе с болезнетворными микробами. В отличие от этого, нужда в генерации новых Т-лимфоцитов снижается с возрастом, чем оправдана возрастная инволюция тимуса.

Возрастные изменения популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов в значительной степени зависят от пола. У мужчин доля Т клеток памяти среди CD4⁺ лимфоцитов на протяжении взрослой жизни остается более низким, чем у женщин. Доля Т-клеток памяти повышается у женщин после беременностей и родов. Многие иммунологические показатели, характеризующие поверхностные молекулы и функциональную активность иммунокомпетентных клеток, различаются у взрослых мужчин и женщин. У женщин колебания иммунного статуса сопряжены с фазами менструального цикла, их иммунная система претерпевает серьезную перестройку в периоды беременности, родов и кормления новорожденных, а позднее снижение активности иммунокомпетентных клеток сопутствует периоду климакса. В течение детородного периода в организме женщины постоянно протекают циклические процессы в яичниках и матке, которые контролируются эстрогенами. Многие из этих процессов протекают с участием иммунокомпетентных клеток: лимфоцитов и макрофагов, в частности, регрессия желтого тела. В период климакса снижение активности иммунокомпетентных клеток проявляется, в частности, отсутствием инфильтрирующих желтое тело лимфоцитов и макрофагов, что приводит к неполноценной регрессии желтого тела, персистирующей продукции его гормонов, которые вызывают патологические проявления со стороны эндометрия. Следует отметить, что высокий уровень эстрогенов в сочетании с низким уровнем андрогенов у женщин способствует формированию иммунологического фона, предрасполагающего к развитию аутоиммунных заболеваний: системной красной волчанки (СКВ), ревматоидного артрита (РА). Эти заболевания чаще развиваются именно в зрелом, цветущем возрасте, причем СКВ у женщин в 10 раз чаще, чем у мужчин, а РА у женщин в 4 раза чаще, чем у мужчин. Это связано со способностью метаболитов эстрогенов усиливать дифференцировку В лимфоцитов и активировать Т лимфоциты. В частности, прием противозачаточных препаратов эстрогенной природы иногда провоцирует развитие таких аутоиммунных заболеваний, как СКВ.

Клеточно-опосредованный иммунный ответ на инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) у людей в возрасте 35 лет существенно слабее клеточного иммунного ответа ВИЧ-инфицированных 25 лет. О возрастном снижении активности клеточных механизмов защиты косвенно свидетельствует экспоненциальный рост частоты спонтанных опухолей у людей после 40 лет на фоне снижения показателей функциональной активности Т-лимфоцитов.

По сравнению с людьми до 30 лет у людей старше 45 лет снижена продукция и секреция мононуклеарами периферической крови опиоидных пептидов(-эндорфина), которые участвуют в иммунорегуляции, особенно, при стрессе. С возрастом на мононуклеарах крови снижается количество рецепторов для глюкокортикоидов, аналогичное снижение количества глюкокортикоидных рецепторов характерно для атлетов и коррелирует с изменением у них баланса процессов анаболизма/катаболизма. Это косвенно свидетельствует о сопряженности гормональных, метаболических и иммунологических возрастных сдвигов.

Факторы риска.

Люди вступают в зрелый возраст, имея функционально полноценную иммунную систему, способную адаптироваться к изменению условий внешней среды. Именно в зрелом возрасте они подвергаются действию множества факторов риска, к которым относятся: профессиональные вредности многих производств, экологические неблагоприятные факторы, уже упоминавшиеся вредные привычки: курение, алкоголизм, наркомания.

Примером профессиональной вредности, оказывающей существенное влияние на иммунную систему, может служить асбестоз. Показано, что подвергавшиеся контакту с соответствующими производственными материалами рабочие отличаются от рабочих контрольной группы усиленной продукцией иммуноглобулинов G, A, и M, компонентов комплемента C3 и C4, а также трансферрина на фоне угнетения неспецифических механизмов защиты. Эти изменения иммунологических показателей намного опережают клинические проявления асбестоза, в патогенезе которых велика доля иммунопатологических механизмов.

Люди, по роду своей работы контактирующие с полициклическими ароматическими углеводородами в металлургии, отличаются от рабочих контрольной группы существенным снижением уровней иммуноглобулинов G , A , M и повышением уровня иммуноглобулина E в сыворогтке крови. Эти иммунологические сдвиги предшествуют клиническим проявлениям профпатологии.

Хроническое профессиональное отравление свинцом задолго до клинических проявлений поражения почек вызывает существенное нарастание количества циркулирующих В-лимфоцитов.

Одной из весьма распространенных профессиональных вредностей является гипоксия, которая угнетает метаболизм и функции всех иммунокомпетентных клеток и клеток сосудистого эндотелия.

Наиболее выраженное повреждающее действие на иммунную систему оказывает сочетание двух или трех факторов риска: профессиональных в сочетании с курением или с алкоголизмом. Так, сочетание профессиональных контактов с органическими растворителями и курения оказывает синергидное угнетающее действие на иммунную систему: в крови людей снижается концентрация иммуноглобулинов A и G, лизоцима, нарушается баланс субпопуляций Т-лимфоцитов.

В зрелом возрасте увеличивается влияние на иммунную систему таких факторов риска как стрессорные ситуации, путешествия со сменой климатических условий, увеличивается вероятность попадания в зоны стихийных бедствий и экологических катостроф. Иммунная система здорового человека в зрелом возрасте характеризуется достаточной пластичностью и способностью адаптироваться к новым условиям существования. Так, при переезде в другой климатический пояс иммунная система через 1 - 3 месяца адаптируется к изменившимся условиям. В процессе адаптации к новым климатическим и экологическим условиям мобилизуются многочисленные резервные механизмы иммунной системы, изменяются иммунорегуляторные связи. В период адаптации иммунной системы повышен риск ее поломок и нарушений иммунорегуляции, которые проявляются повышением частоты инфекций, опухолей и аутоиммунных заболеваний.

Особенно велико значение процессов адаптации в тех случаях, когда человек на протяжении длительного времени подвергается воздействию экстремальных условий. Под экстремальными принято понимать условия, находящиеся на грани переносимости. К числу таковых относятся климатические условия циркумполярных областей, высокогорья, аридной зоны. Степень экстремальности может усугубляться неблагоприятной экологической обстановкой, например, радиоактивным загрязнением территорий Крайнего Севера или химическими ксенобиотиками региона Аральского моря. В конкретных условиях на организм действует не один какой-то фактор, а их комплекс: высокие или низкие температуры, недостаточная или избыточная инсоляция, недостаток воды, радионуклиды или инсектициды и гербициды.

В начальный период пребывания в Заполярье (первые 6 месяцев) отмечается нарушение многих иммунологических функций, на стабилизацию которых в процессе адаптации уходит 2-3 года. В этот период приспособительных реакций у людей снижена фагоцитарная активность лейкоцитов крови, их бактерицидность, снижены активность комплемента сыворотки крови и содержание в ней лизоцима, с чем связано падение бактерицидной активности сыворотки крови. В начальный период адаптации снижено количество функционально активных Т-лимфоцитов в крови, снижена продукция антител против антигенов постоянной микрофлоры организма, снижен антительный ответ на вакцинацию. Через 5-10 лет проживания на Крайнем Севере перечисленные иммунологические показатели стабилизируются на новом уровне, сопоставимом с уровнем региональной нормы аборигенов Заполярья. После пребывания в Заполярьи более 2х лет у приезжих достаточно часто формируется психологическая зависимость от алкоголя, что связано с синдромом психо-эмоционального напряжения. Наряду с алкоголизмом угнетающее влияние на иммунную систему оказывают неблагоприятные условия жизни на Крайнем Севере: интенсивные физические нагрузки, монотонное питание с недостатком витаминов и микроэлементов.

Прямую противоположность Заполярью представляет аридная зона экологического бедствия Приаралья. Ведущими факторами неблагоприятного воздействия на организм человека в Приаралье являются: острый дефицит пресной воды, высокая температура и повышенная сухость воздуха, повышенная инсоляция, высокая запыленность воздуха, высокая концентрация химических ксенобиотиков (гербициды и пестициды). В первые 6 месяцев после приезда в этот регион повышается частота заболеваний острыми респираторными инфекциями. У 20-25% приезжих в процессе адаптации к экстремальным условиям Приаралья развивается иммунодефицитное состояние, которое характеризуется: снижением содержания всех субпопуляций Т-лимфоцитов, снижением их функциональной активности, снижением способности продуцировать цитокины на фоне повышения уровня содержания в сыворотке крови иммуноглобулина G. В течение двух лет проживания в этом регионе у большей части приезжих наступает нормализация иммунологических показателей.

Сезонные колебания характеристик иммунной системы происходят в разных климатических поясах. Зимний период, как правило, несет с собой целый комплекс факторов риска: низкие температуры воздуха, пониженную инсоляцию и др. В связи с этим при переходе в зимний сезон, с сокращением светового дня у жителей Крайнего Севера повышается уровень иммуноглобулина G в сыворотке крови, повышаются и другие иммунологические показатели, что можно рассматривать как адаптацию иммунной системы, позволяющую ей противостоять сезонным факторам риска.

В зрелом возрасте среди факторов риска фигурируют не только недостаточное питание и курение, но и алкоголизм, и наркомания, и инфекции, передающиеся половым путем, многочисленные стрессы, связанные с личными или финансовыми проблемами, проблемами образования и трудоустройства.

При длительном стаже курения снижаются уровни иммуноглобулинов A и G и лизоцима в сыворотке крови. У курильщиков, выкуривающих пачку сигарет в день, снижены уровни иммуноглобулинов G и M при повышенном уровне иммуноглобулина E и циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови.

Активное и длительное курение оказывает угнетающее действие и на клеточно-опосредованный иммунитет, судя по снижению количества Т-лимфоцитов в крови и ослабленному ответу на стандартные антигены при постановке кожно-аллергических проб (с туберкулином). У курильщиков снижено количество Т-лимфоцитов CD4⁺, и повышено количество Т-лимфоцитов CD8⁺, по сравнению с некурящими лицами того же возраста. Курение оказывает угнетающее действие на фагоцитарную и бактерицидную функции альвеолярных макрофагов, на продукцию этими клетками провоспалительного цитокина - интерлейкина-1. Снижение местной защиты слизистых, угнетение клеточных механизмов неспецифической и специфической защиты служит причиной резкого снижения антибактериальной и противовирусной резистентности организма курильщиков. Повышенная восприимчивость курильщиков к острым респираторным инфекциям различной этиологии подтверждается обилием различных по специфичности антибактериальных и антивирусных антител у них в сыворотках (Рис.3-11).

Алкоголизм ведет к повышению восприимчивости организма к инфекциям, вызванным не только патогенными, но и условнопатогенными микроорганизмами. Потребление больших количеств алкоголя приводит к нарушениям работы иммунной системы, в первую очередь страдают клеточные механизмы иммунитета. Алкоголь оказывает угнетающее действие на индукцию специфического иммунного ответа и на эффекторные механизмы клеточного иммунного ответа: взаимодействие Т-лимфоцитов с макрофагами. Даже однократный прием высокой дозы этанола (25 - 150 mM) приводит к угнетению антиген-зависимой пролиферации Т-лимфоцитов, что связано с подавляющим влиянием этанола на продукцию макрофагами цитокинов и их антиген-представляющую функцию. Этанол угнетает продукцию интерлейкина 1 и одновременно усиливает продукцию трансформирующего ростового фактора бета и простагландина Е2, снижающих активность пролиферации Т-лимфоцитов. К числу алкоголь-индуцированных дисфункций иммунной системы относятся: нарушение функций Т-лимфоцитов, макрофагов, клеток Купфера, эндотелиальных клеток сосудистой стенки. Многие из этих эффектов опосредованы через действие на регуляторные цитокины или нейроэндокринные факторы. Алкоголь повышает во взрослом организме продукцию АКТГ и кортикостероидов, что сказывается угнетением клеточно-опосредованной иммунной защиты. Этанол вмешивается в процессы активации, созревания и миграции Т-лимфоцитов. Длительный прием больших доз алкоголя приводит к снижению абсолютного количества В лимфоцитов и CD4⁺ Т лимфоцитов, к снижению соотношения CD4⁺/CD8⁺ в периферической крови взрослых. Угнетающее влияние хронического алкоголизма на иммунную систему наблюдаются даже на фоне полноценного питания.

Этанол оказывает угнетающее действие на: продукцию интерлейкина 2, гамма-интерферона, на пролиферативный ответ Т-лимфоцитов на контакт с антигеном. У хронических алкаголиков существенно снижен клеточный иммунный ответ на антигены вируса гепатита В, что способствует персистенции вируса и развитию хронического гепатита, столь распространенного среди алкоголиков. Высоко чувствительны к действию алкоголя естественные киллеры. При хроническом приеме алкоголя снижается спонтанная и стимулированная интерлейкином 2 цитолитическая активность естественных киллеров (Рис.3-12).

Особенно неблагоприятным для иммунной системы является сочетание нескольких факторов риска: алкоголизма, курения и недостаточного питания. Под влиянием такого сочетания факторов резко снижается местная защита слизистых, существенно снижается количество Т-лимфоцитов с функциями хелперов, угнетается активность естественных киллеров. Это приводит к снижению противоопухолевого, антивирусного и антибактериального иммунитета.

Алкоголь - индуцированное угнетение иммунной системы является обратимым: после отказа от приема алкоголя у алкоголиков происходит постепенное восстановление выраженности кожно-аллергических проб с туберкулином, которые до этого были у них резко снижены.

Инфекции занимают существенное место среди факторов риска взрослых, однако спектр инфекций меняется. Инфекции, передающиеся половым путем, как и в пубертатном периоде, представляют в этой возрастной группе высокую степень риска. Наряду с этим увеличение с возрастом дефектов иммунной системы ведет к нарастанию частоты хронических, вяло текущих инфекций. У значительной части взрослых повышенная чувствительность к пневмонии, хроническим местным инфекциям типа хронического синусита или хронического периодонтита объясняется неспособностью их иммунной системы ответить синтезом антител на полисахаридные бактериальные антигены. Факторами риска развития подобных инфекций являются распространенные среди взрослого населения аллергические реакции атопического типа, а также психосоциальные факторы, курение, неполноценное питание.

Таблица 3-6.

Факторы риска, влияющие на иммунную систему людей зрелого возраста, и рекомендации для предупреждения нарушений иммунной системы

ФАКТОРЫ РИСКА	МЕРЫ ПРОФИЛАКТИКИ
Профессиональные вредности	Строгое соблюдение гигиенических нормативов на производстве. Использование индивидуальных мер защиты от профессиональных вредностей.
Приобретение повышенной чувствительности к аллергенам окружающей среды (аллергизация)	Строгое соблюдение гигиенических нормативов на производстве. Использование индивидуальных мер защиты от контакта с потенциальными аллергенами на производстве.
Недостаточность питания	Организация рационального питания на производстве и в семье. Использование пищевых добавок богатых витаминами и микроэлементами.
Экологическое неблагополучие, стрессы	Рациональное питание, обогащенное витаминами и микроэлементами.
Чрезмерные физические (спортивные) нагрузки	Нормализация тренировочных нагрузок. Предпочтительность регулярных физических упражнений средней интенсивности.
Курение, алкоголизм, наркомания	Проведение разъяснительной работы о вреде курения, алкоголя и наркотиков с использованием примеров угнетения иммунной системы.
Инфекции, передающиеся половым путем	Профилактическая разъяснительная работа, пропаганда использования презервативов.

Сдвиги иммунологических показателей нарастают по мере увеличения стажа спортивной деятельности ( более 10 лет ). Тренировка с использованием предельных физических нагрузок приводит у спортсменов к выраженным изменениям состава клеток периферической крови за счет усиления выхода в кровь функционально неполноценных фагоцитирующих клеток (гранулоцитов и моноцитов), что связано с нарушениями грануломоноцитопоэза в костном мозге.

Влияние психического стресса на иммунную систему проявляется снижением клеточно-опосредованного иммунитета у людей, переживающих тяжелые жизненные события, находящихся в состоянии депрессии. Количество естественных киллеров в крови и их функциональная активность при этом снижаются на 50%. Короткий психологический стресс у взрослых женщин вызывает изменения преимущественно клеточного иммунного ответа. Хронический стресс вызывает более выраженные иммунологические сдвиги по сравнению с острым стрессом.

Рекомендации для предупреждения нарушений.

Многие нарушения иммунной системы у взрослых являются следствием перенесенных в детстве инфекций или неблагоприятных воздействий на иммунную систему в пубертатном периоде. Существенными мерами профилактики нарушений со стороны иммунной системы является борьба с курением, алкоголизмом и наркоманией, улучшение условий труда на производствах. Среди мер профилактики, более доступных самому взрослому населению следует подчеркнуть роль рационального питания, обязательного использования витаминов и микроэлементов в качестве пищевых добавок. Комплекс антиоксидантных витаминов А, Е, С используется для предупреждения аллергических реакций. Эти витамины и другие антиоксиданты способствуют стабилизации мембран клеток, защищают клетки от воздействия агрессивных стресс-индуцированных молекул. Из числа микроэлементов цинк повышает устойчивость иммунокомпетентных клеток к неблагоприятному действию хронического стресса. Сбаллансированные варианты диет с добавлением аргинина, омега-3 жирных кислот и микроэлементов успешно используются для реабилитации людей, попавших в зоны бедствий и экологических катастроф (Табл.3-6).

За последние годы среди различных компонентов пищи особое внимание привлекают полиненасыщенные жирные кислоты, поступающие с растительными маслами и с рыбьим жиром. Компонентом растительных масел (подсолнечного, соевого и др.) является линолевая кислота, которая в тканях животных и человека превращается в арахидоновую кислоту - предшественник простагландинов и лейкотриенов. С этим связана присущая линолевой кислоте провоспалительная активность. В зеленых растениях, в оливковом масле и в рыбьем жире сдержится линоленовая кислота, которая способна конкурировать с линолевой. Народности, традиционно потребляющие много продуктов, содержащих линоленовую кислоту, отличаются пониженной частотой воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Потребление таких продуктов приводит к снижению уровня содержания арахидоновой кислоты в клеточных мембранах и к угнетению продукции провоспалительных эйкозаноидов: простагландинов и лейкотриенов. Введение в диету рыбьего жира с высоким содержанием линоленовой кислоты и витамина Е угнетает: пролиферативную активность Т-лимфоцитов, активность естественных киллеров, продукцию интерлейкинов-1, -6, -2, туморнекротизирующего фактора-альфа, гамма-интерферона мононуклеарами периферической крови. В типовых Западноевропейских диетах содержание линолевой кислоты в 10 раз выше, чем линоленовой. С этой точки зрения предпочтительной представляется традиционная Средиземноморская диета, богатая зеленью, оливковым маслом, жирными сортами рыбы, которая известна своим антиатеросклеротическим, антиоксидантным действием, а благодаря содержанию линоленовой кислоты обладает и противовоспалительным действием. Баланс полиненасыщенных жирных кислот в диете контролирует соотношения субпопуляций Т-лимфоцитов:Th1 и Th2. Из приведенных примеров видны возможности предупреждения нарушений иммунной системы в зрелом возрасте у людей, испытывающих неблагоприятные воздействия факторов риска, с использованием сбалансированного питания и определенных пищевых добавок.